溶出度測(cè)定法

文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)B頁(yè)碼1/7.目的建立溶出度測(cè)定法操作規(guī)程。.適用范圍本規(guī)程適用于溶出度測(cè)定法。.編制依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（1999）.責(zé)任QC主管、QC質(zhì)檢員對(duì)本規(guī)程的實(shí)施負(fù)責(zé)。.正文簡(jiǎn)述溶出度（中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC）是指藥物從片劑'膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件中溶出速率和程度。它是評(píng)價(jià)藥物口服固體制劑質(zhì)量的一個(gè)指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡(jiǎn)易試驗(yàn)方法。溶出度測(cè)定法是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃（或燒杯）中，在37.0±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的轉(zhuǎn)速、溶劑中依法操作，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)測(cè)定其溶出量。中國(guó)藥典2010年版收載三種測(cè)定方法，第一法轉(zhuǎn)籃法，第二法槳法及第三法小杯法。除另有規(guī)定外，凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。儀器與用具溶出度儀儀器原組成溶出度儀主要由電動(dòng)機(jī)、恒溫水浴、籃體、籃軸、攪拌槳、圓底燒杯及杯蓋組成，詳見(jiàn)中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC。儀器的裝置與使用按儀器使用說(shuō)明書(shū)及中國(guó)藥典的規(guī)定進(jìn)行安裝與使用。儀器的校正為使藥物的溶出度測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，應(yīng)對(duì)新安裝的溶出度儀采用溶出度校正片進(jìn)行校正，對(duì)已使用過(guò)的儀器也應(yīng)定期（或在出現(xiàn)異常情況時(shí)）進(jìn)行校正。儀器的調(diào)試檢查儀器水平及轉(zhuǎn)動(dòng)軸的垂直度與偏心度（使用水平以檢查儀器是否處于水平狀態(tài)；轉(zhuǎn)軸的垂直程度應(yīng)與容器中心線相吻合，用直角三角板檢查轉(zhuǎn)動(dòng)軸與溶出杯平

文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)B頁(yè)碼2/7面的垂直度；檢查轉(zhuǎn)藍(lán)旋轉(zhuǎn)時(shí)與溶出杯的垂直軸在任一點(diǎn)的偏離均不得大于2mm,檢查轉(zhuǎn)藍(lán)旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度不得偏離軸心的±1.0mm；或檢查槳桿旋轉(zhuǎn)時(shí)與溶出杯的垂直軸在任一點(diǎn)的偏差均不得大于2mm；或檢查攪拌槳旋轉(zhuǎn)時(shí)A、B兩點(diǎn)的擺動(dòng)幅度不得大于0.5mm。）藍(lán)軸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)整套裝置應(yīng)保持平穩(wěn)，均不能產(chǎn)生明顯的晃動(dòng)或振動(dòng)（包括儀器裝置所放置的環(huán)境）。轉(zhuǎn)速與允差范圍檢測(cè)儀器的實(shí)際轉(zhuǎn)速與其儀器的電子顯示的數(shù)據(jù)是否一致，穩(wěn)速誤差不得超過(guò)±4%。取樣器注射器（5、10、15、20ml等合適的注射器）及取樣針頭。過(guò)濾器一般常用濾頭及濾膜（不同規(guī)格，孔徑不得大于0.8〃m）。溶出的測(cè)定前的準(zhǔn)備測(cè)定前，應(yīng)對(duì)儀器裝置進(jìn)行必要的調(diào)試，第一法使轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯的內(nèi)底部25±2mm；第二法的槳葉底部距溶出杯的內(nèi)底部25±2mm；第三法的槳葉底部距溶出杯的內(nèi)底部15±2mm。溶出介質(zhì)的制備溶出介質(zhì)要求經(jīng)脫氣處理。脫氣方法：水可以直接煮沸（5000ml煮沸時(shí)間為沸騰后15分鐘即可）;或取水在約41℃加熱并在真空條件下不斷攪拌5分鐘以上；或其他有效的脫氣方法。水脫氣放冷后，再按各品種項(xiàng)下溶出度的要求制備溶出介質(zhì)。如果溶出介質(zhì)為緩沖液，調(diào)節(jié)pH值至規(guī)定pH值±0.05之內(nèi)。將該品種項(xiàng)下所規(guī)定的溶出介質(zhì)經(jīng)脫氣，并按規(guī)定量置于溶出杯中，開(kāi)啟儀器的預(yù)置溫度，一般應(yīng)根據(jù)室溫情況，可稍高于37℃，以使溶出杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在37℃±0.5℃，并應(yīng)使用0.1分度的溫度計(jì)，逐一在溶出杯中測(cè)量，六個(gè)溶出杯之間的差異應(yīng)在0.5℃之內(nèi)。對(duì)濾過(guò)和濾材的要求對(duì)過(guò)濾的要求從每個(gè)溶出杯內(nèi)取出規(guī)定體積的溶液，應(yīng)立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜濾過(guò)，自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成，濾液應(yīng)澄清。對(duì)濾材的要求所用濾器和濾膜均應(yīng)是惰性的，不能明顯吸附溶液中的有效成分，亦不能含有能被溶出介質(zhì)提取的物質(zhì)而使規(guī)定的分析方法受到干擾。濾膜吸附的檢查實(shí)驗(yàn)前，必須進(jìn)行干擾試驗(yàn)，方法如下：用對(duì)照品溶液按規(guī)定的方法測(cè)定吸光度或響應(yīng)值，然后用濾膜濾過(guò)后再測(cè)定吸光度或響應(yīng)值，濾膜吸附應(yīng)在2%以下，如果濾膜的吸附較大，可以將濾膜在水中煮沸1小時(shí)以上，如果吸附仍很大

文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)B頁(yè)碼3/7，應(yīng)該用其他濾膜或?yàn)V材。必要時(shí)可將微孔濾膜濾過(guò)改為離心操作，取上清液測(cè)定?？漳z囊的干擾試驗(yàn)進(jìn)行膠囊劑溶出度檢查時(shí)，應(yīng)取6粒未使用的同批號(hào)的膠囊殼，置同一容器中用該品種項(xiàng)下規(guī)定體積的溶出介質(zhì)溶解空膠囊殼，并按規(guī)定的分析方法測(cè)定，作必要的校正。如校正值不大于標(biāo)示量的2%，可忽略不計(jì)；如校正值低于標(biāo)示量的25%，可進(jìn)行校正；如校正值大于標(biāo)示量的25%，試驗(yàn)無(wú)效。取樣位置第一法應(yīng)在轉(zhuǎn)藍(lán)的頂端至液面的中點(diǎn)，并距離杯內(nèi)壁10mm處。第二法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁10mm除。第三法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點(diǎn)，并距溶出杯內(nèi)壁6mm處。樣品的測(cè)定第一法量取各品種項(xiàng)下規(guī)定體積（除另有規(guī)定外，一般為900ml）的溶出介質(zhì)，分別置各溶出杯內(nèi)，加溫，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37.0℃±0.5℃后，取供試品6片（粒、袋），分別投入6個(gè)干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，按照各品種項(xiàng)下規(guī)定調(diào)節(jié)電動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)速，待其平穩(wěn)后，將轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中，自供試品接觸溶出介質(zhì)時(shí)，開(kāi)始計(jì)時(shí)，至規(guī)定的取樣時(shí)間，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜濾過(guò)（每個(gè)容器自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成）。取澄清濾液，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，算出每片（粒、袋）的溶出量。第二法與第三法取各品種項(xiàng)下規(guī)定體積（除另有規(guī)定外，一般為900ml）的溶出介質(zhì)，分別置各溶出杯內(nèi)，加溫，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37.0℃±0.5℃后，取供試品6片（粒、袋），分別投入（或先裝入沉降籃內(nèi)，再分別投入）6個(gè)溶出杯內(nèi)，自供試品接觸溶出介質(zhì)時(shí)，開(kāi)始計(jì)時(shí)，至規(guī)定的取樣時(shí)間，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即用適當(dāng)?shù)奈⒖诪V膜濾過(guò)（每個(gè)容器自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成）。取澄清濾液，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，算出每片（粒、袋）的溶出量。注意事項(xiàng)在達(dá)到該品種規(guī)定的溶出時(shí)間時(shí)，應(yīng)在儀器開(kāi)動(dòng)的情況下取樣。自6杯中完成取樣，時(shí)間應(yīng)在1分鐘以?xún)?nèi)。試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)用水沖洗籃軸、籃體或攪拌槳。轉(zhuǎn)籃必要時(shí)可用水或其他溶劑超聲處理、洗凈。溶劑須脫氣處理，氣體的存在可產(chǎn)生干擾，尤其對(duì)第一法（轉(zhuǎn)籃法）的測(cè)定結(jié)果。尚應(yīng)注意測(cè)定時(shí)如轉(zhuǎn)籃放置不當(dāng)，也會(huì)產(chǎn)生氣體附在轉(zhuǎn)籃的下面，形成氣泡致使片劑

文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)B頁(yè)碼4/7浮在上面，使溶出度大幅度的下降。測(cè)定溶出曲線時(shí)，如每次取樣量超過(guò)溶出介質(zhì)總體積的1%時(shí)，應(yīng)補(bǔ)足體積或計(jì)算時(shí)加以校正。由于0.1mol/L鹽酸溶液對(duì)轉(zhuǎn)籃與攪拌槳可能有一定的腐蝕作用，當(dāng)采用0尤其當(dāng)采用低波長(zhǎng)外的紫外分光光度法易產(chǎn)生干擾，應(yīng)加以注意。沉降籃的使用要求加沉降籃的目的是為了防止被測(cè)樣品上浮或貼壁，致使溶出液的濃度不均勻，或因貼壁致使部分樣品的活性成分難以溶出，但只有在各品種項(xiàng)下規(guī)定要求使用沉降籃時(shí)，方可使用。通常轉(zhuǎn)速設(shè)定為轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分，槳法50轉(zhuǎn)/分。除另有規(guī)定外，取樣時(shí)間為45分鐘，限度（Q）為標(biāo)示量的70%。測(cè)定時(shí)，除另有規(guī)定外，每個(gè)溶出杯中只允許投入供試品1片（粒、袋），不得多投。并應(yīng)注意投入杯底中心位置。對(duì)無(wú)化學(xué)對(duì)照品的多組分藥物的溶出度檢查某些藥品如乙酰螺旋霉素、紅霉素、吉他霉素、慶大霉素等多組分抗生素僅有微生物效價(jià)標(biāo)準(zhǔn)品，而無(wú)化學(xué)對(duì)照品，采用自身對(duì)照法可以有效地對(duì)這類(lèi)多組分藥物進(jìn)行溶出度檢查。具體操作為：取供試品10片（粒、袋），精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于平均片重或平均裝量），按各品種項(xiàng)下規(guī)定的濃度直接溶解稀釋?zhuān)^(guò)濾，作為溶出度測(cè)定的自身對(duì)照溶液，自身對(duì)照溶液主藥的含量從所稱(chēng)取供試品的量及稀釋倍數(shù)計(jì)算得到，其中平均片重或平均裝量的供試品的主藥含量以100%標(biāo)示量計(jì)。記錄與計(jì)算記錄應(yīng)記錄以下試驗(yàn)內(nèi)容：所用方法，溶出介質(zhì)及加入量，轉(zhuǎn)速，溫度，取樣時(shí)間。取樣體積、濾材。測(cè)定方法紫外-可見(jiàn)分光光度法或熒光分光光度法應(yīng)記錄測(cè)定波長(zhǎng)與吸收度或熒光強(qiáng)度，用對(duì)照品時(shí)，應(yīng)記錄稱(chēng)取量及稀釋倍數(shù)。高效液相色譜法應(yīng)記錄色譜條件與峰面積，對(duì)照品的稱(chēng)取量與稀釋倍數(shù)。溶出量計(jì)算值6個(gè)、平均值1個(gè)。計(jì)算溶出量以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示（％）。采用吸收系數(shù)（E1%）時(shí)的計(jì)算：1cm

文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)B頁(yè)碼5/7溶出量為標(biāo)示量%二A義10義S*100%E1%義W1cm式中A為供試品吸光度；S為供試品溶出介質(zhì)的體積（ml）及稀釋倍數(shù)；W為供試品的標(biāo)示規(guī)格（mg）。用對(duì)照品時(shí)的計(jì)算溶出量為標(biāo)示量%=A義Wr*S義100%A義W義Sr r式中符號(hào)：A為供試品溶液的吸光度或峰面積；Wr為對(duì)照品的取用量（mg）；Sr為對(duì)照品的溶解體積及稀釋倍數(shù)；Ar為對(duì)照品溶液吸光度或峰面積；W為供試品的標(biāo)示規(guī)格（mg）；S為供試品溶出介質(zhì)的體積及稀釋倍數(shù)；自身對(duì)照法的計(jì)算溶出量％=A義Wr義S義100%A義W義S式中符號(hào)：A為供試品溶液的吸光度或峰面積；Wr為自身對(duì)照的取用量（即約相當(dāng)于平均片重或平均裝量的供試品的量，g）；S為供試品溶液的稀釋倍數(shù)；Ar為自身對(duì)照溶液的吸光度或峰面積；W為供試品的平均片重或平均裝量（g）；Sr為自身對(duì)照的稀釋倍數(shù)；5.8結(jié)果與判定第一法、第二法及第三法結(jié)果判斷方法一致，除另有規(guī)定外，應(yīng)符合中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法項(xiàng)下的規(guī)定。具體判斷方法如下：符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定：6片（粒、袋）中每片（粒、袋）的溶出量，均按標(biāo)示含量計(jì)算。均不低于規(guī)定限度（Q）；6片（粒、袋）中有1?2片（粒、袋）低于規(guī)定限度（Q）,但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于規(guī)定限度Q；6片（個(gè)）中有1?2片（粒、袋）低于規(guī)定限度，其中有1片（粒、袋）低于Q—10%,且不低于Q-20%,且其平均溶出量不低于規(guī)定限度Q時(shí)，應(yīng)另取6片（粒、袋）復(fù)試；初試、復(fù)試的12片（粒、袋）中有1?3片（粒、袋）低于規(guī)定限度Q,其中僅有1片（粒、袋）低于Q-10%,且不低于Q-20%,且其平均溶出量不低于規(guī)定限度Q文件編號(hào)SOP-QC-000版號(hào)B頁(yè)碼6/7除另有規(guī)定外，判為不符合規(guī)定者，舉例如下：6片（粒、袋）中有1片（粒、袋）低于Q-20%；6片（粒、袋）中有2片（粒、袋）低于Q-10%；6片（粒、袋）中有3片（粒、袋）低于規(guī)定限度（Q）；6片（粒、袋）中平均溶出量低于規(guī)定限度Q；初、復(fù)試的12片（粒、袋）中有4片（粒、袋）低于規(guī)定限度