利尿藥和脫水藥

第1節(jié)利尿藥（Diuretics）利尿藥：能作用于腎臟，增加電解質(zhì)及水分的排出，使尿量增多的藥物.作用機制:離子轉(zhuǎn)運抑制劑作用環(huán)節(jié):腎小管與集合管的重吸收和分泌功能應(yīng)用:消除水腫;高血壓;尿崩癥;高鈣血癥等的治療.當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期五\3點按藥效強度和作用部位分類：強效：主要作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部：呋塞米，布美他尼；中效：主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端：噻嗪類，氯噻酮；弱效：主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管：螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶；主要作用于近曲小管：乙酰唑胺一、利尿藥的分類

當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期五\3點按對尿鉀的影響分類:排鉀利尿藥呋塞米Furosemide噻嗪類Thiazides保鉀利尿藥螺內(nèi)酯Spironolactone氨苯蝶啶Triamterene阿米洛利Amiloride利尿藥的分類

當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期五\3點尿的生成和排出二、利尿藥的作用機制當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期五\3點當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期五\3點腎小球原尿量的多少取決于腎血流量和有效濾過壓血液中除血細(xì)胞和蛋白質(zhì)外的成分均可經(jīng)腎小管濾過形成原尿當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期五\3點原尿量180升終尿量1～2升99%被腎小管重吸收當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期五\3點腎小管利尿藥的作用部位干擾腎小管對水和電解質(zhì)的重吸收可發(fā)揮的利尿作用當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期五\3點近曲小管重吸收原尿中:60～65%的Na+和H2O85%的HCO3-

乙酰唑胺：抑制近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收，Na+和H2O的重吸收也會減少，但集合管的的Na+和H2O重吸收會大增加，K+的分泌相應(yīng)增多，因而只能產(chǎn)生弱效的排Na+、H2O和K+的利尿作用。當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期五\3點近曲小管毛細(xì)血管上皮細(xì)胞NaHCONaCOCOCAATPCAHCONaHCOCO乙酰唑胺當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期五\3點髓袢升支粗段重吸收原尿中：約35%的Na＋對H2O的通透性低當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期五\3點髓袢升支粗段呋塞米、依他尼酸、布美他尼抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)、髓質(zhì)部Na+-K+-2CI-共轉(zhuǎn)運子，抑制其對NaCl的重吸收，既降低了腎的稀釋功能又降低了腎的濃縮功能，可產(chǎn)生強大的利尿作用。當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期五\3點Na上皮細(xì)胞ATP間液髓袢升支粗段2ClClNa當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期五\3點遠(yuǎn)曲小管和集合管噻嗪類利尿藥

抑制Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運系統(tǒng)產(chǎn)生中度利尿效果降低腎的稀釋功能，但不影響濃縮功能遠(yuǎn)曲小管近端重吸收原尿中10%的Na+當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期五\3點上皮細(xì)胞Na+K+2Cl-ATP小管液

Na+Cl-毛細(xì)血管噻嗪類中效利尿藥抑制遠(yuǎn)曲小管近端（初段）Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運體主動重吸收小管液中的Na+和CI-而產(chǎn)生中等程度利尿作用遠(yuǎn)曲小管初段重吸收NaCl的過程當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期五\3點遠(yuǎn)曲小管和集合管遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管重吸收原尿中5%的Na+螺內(nèi)酯，阿米洛利，氨苯喋啶螺內(nèi)酯及其代謝物（坎利酮）的結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，在遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管的醛固酮受體上競爭性結(jié)合，阻止醛固酮-受體復(fù)物的形成，抑制Na+-K+交換，減少Na+和H2O的重吸收，表現(xiàn)出排Na+保K+的弱等程度的利尿作用。氨苯喋啶、阿米洛利均阻滯遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管Na+通道，管腔內(nèi)負(fù)電位降低，導(dǎo)致驅(qū)動K+分泌的動力減少，抑制K+的分泌，產(chǎn)生排Na+保K+的弱等程度的利尿作用。當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期五\3點AIPNaNaATPATPATP醛固酮螺內(nèi)酯ATP遠(yuǎn)曲小管集合管上皮細(xì)胞毛細(xì)血管氨苯蝶啶阿米洛利NaNaNaNa當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期五\3點HOHONaClHONaCA近曲小管皮質(zhì)髓質(zhì)HOHO降支高滲髓質(zhì)髓袢升支粗段NaNaClClCANaADHHOADHHOHO遠(yuǎn)曲小管集合管乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪類螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期五\3點（一）高效能利尿藥呋塞米furosemide(速尿,呋喃苯胺酸)

口服：1小時血藥濃度達高峰【作用特點】迅速，強大，短暫【體內(nèi)過程】

三、常用利尿藥當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期五\3點2.擴血管作用

（1）擴張腎血管，腎血流量↑，對急性腎功能衰竭有利。（2）擴張外周血管，心臟負(fù)荷↓，左室充盈壓↓，有利于緩解左心衰。

機制：可能與影響前列腺素代謝有關(guān)（PGE2↑）【藥理作用】1.利尿作用迅速、強大而短暫，同時使Na+、K+、CI-、Ca2+、Mg2+的排出增加，大劑量也使HCO3-的排出增加K+的排泄增加的機制：1.髓袢升支粗段K+的重吸收減少。2.遠(yuǎn)曲小管和集合管Na+-K+交換增加。3.大量利尿降低有效循環(huán)血量，使醛固酮分泌增多，促進Na+-K+交換。當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期五\3點

髓袢升支粗段間液管腔腎小管細(xì)胞K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+Furosemide速尿腎的稀釋功能濃縮功能Ca2+Mg2+當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期五\3點主細(xì)胞Na+小管液Na+毛細(xì)血管K+K+ATP遠(yuǎn)曲小管和集合管中Na+中增加血容量減少使醛固酮分泌增多使得Na+-K+交換增強醛固酮當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期五\3點【臨床應(yīng)用】1.急性肺水腫和腦水腫2.嚴(yán)重水腫3.急慢性腎功能衰竭4.高鈣血癥5.加速毒物的排出6.高血壓危象的輔助治療7.高血鉀癥治療肺水腫快速有效的急救措施，為首選。原因：靜注可迅速擴張容量血管，減少回心血量，在利尿作用發(fā)生前就緩解急性肺水腫。

腦水腫首選甘露醇，本類藥也有很好療效，尤其合并心衰者更適用。原因：本類藥的利尿作用可使血液濃縮，血漿滲透壓升高，故可消除腦水腫?？捎糜谥委熜?、肝、腎性等各類水腫，一般不作首選藥，主要用于其他利尿藥（噻嗪類）無效的嚴(yán)重水腫病人。急性腎衰早期的少尿病人，靜注本類藥療效好。原因：本類藥強大的利尿作用對阻塞的腎小管有沖洗作用，減少腎小管的萎縮和壞死。慢性腎衰：大劑量可增加尿量，在其他藥物無效時，仍能有作用。可一定程度抑制鈣的重吸收而降低血鈣，高鈣危象時，可靜注。配合輸液，使24小時尿量達5L以上，可加速毒物的排出。主要用于某些經(jīng)腎臟排泄的藥物中毒的搶救，如巴比妥類、水楊酸類等。主要用于噻嗪類利尿藥無效或合并氮質(zhì)血癥或尿毒癥者時、高血壓伴水腫、高血壓危象、心力衰竭。降壓時間短，利尿作用強，不良反應(yīng)多?？梢种柒浀闹匚蘸痛龠M鉀的排出而降低血鉀，高鉀危象時，可靜注。當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期五\3點2.耳毒性

4.其他

【不良反應(yīng)】1.水與電解質(zhì)的紊亂3.高尿酸血癥“五低一高”低鉀血癥低血鎂低血容量低鈉血癥低氯性堿中毒高尿酸血癥其中以低血鉀最常見，可增加強心苷的毒性，誘發(fā)肝昏迷，應(yīng)注意補鉀或與保鉀利尿藥合用。由于減少尿酸排泄，可導(dǎo)致高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。靜注大劑量可引起耳鳴、眩暈、聽力減退，甚至發(fā)生暫時或永久性耳聾。腎功能不全或同時使用其他耳毒性藥物如氨基苷類抗生素等更易發(fā)生耳毒性。機制：可能與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變和耳蝸毛細(xì)胞的損傷有關(guān)。惡心、嘔吐、腹瀉，胃腸出血。少數(shù)病人發(fā)生白細(xì)胞、血小板減少。也可發(fā)生過敏反應(yīng)，皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、偶見間質(zhì)性腎炎等，停藥后可恢復(fù)。當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期五\3點【藥物相互作用】氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)避免合用。糖皮質(zhì)激素合用易導(dǎo)致低血K+。華法林、氯貝特等可與它們競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的毒性。當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期五\3點布美他尼利尿作用強度為呋塞米的40～60倍，不良反應(yīng)較呋塞米輕，耳毒性亦低。大劑量可出現(xiàn)肌肉疼痛和痙攣。依他尼酸利尿作用和機制與呋塞米相似。但不良反應(yīng)較多，可致永久性耳聾。當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期五\3點噻嗪類(thiazides)氯噻嗪(chlorothiazide)氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)其他類

吲達帕胺（indapamide)希帕胺(xipamide)氯噻酮(chlortalidone)(二)中效利尿藥當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期五\3點氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)【藥理作用】1.利尿作用特點：抑制NaCI的重吸收，降低腎的稀釋功能，產(chǎn)生溫和而持久的利尿作用，促進K+和Mg2+，略增加HCO3-的排出;減少尿Ca2+排出。機制：抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-CI-共轉(zhuǎn)運子而產(chǎn)生中等程度的利尿作用。當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期五\3點遠(yuǎn)曲小管近端:間液管腔腎小管細(xì)胞2Cl-Na+中效利尿藥Ca2+Na+Ca2+K+K+Na+Cl-當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期五\3點2.抗高血壓作用對正常血壓無明顯影響，對輕、中度高血壓可使收縮壓和舒張壓降低約10%。3.抗利尿作用NaCl的排出血漿滲透壓減輕口渴感和減少飲水量胞外容量和尿量。抑制磷酸二酯酶遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP遠(yuǎn)曲小管對水的通透性重吸收增加當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期五\3點【臨床應(yīng)用】1.水腫2.高血壓病3.尿崩癥（1）輕,中度心源性水腫：療效較好，是治療CHF病人的基本藥物，注意強心苷中毒。（2）腎性水腫：療效與腎功能程度損害的相關(guān)，腎功能受損輕者療效好。3)肝硬化腹水：在使用時要慎防低血鉀誘發(fā)肝昏迷，應(yīng)注意補K+,與螺內(nèi)酯合用。治療高血壓的的基礎(chǔ)藥物之一，常與其他降壓藥合用，可減少后者的劑量，減少副作用。尿崩癥:明顯減少尿量，減輕口渴感。1.內(nèi)分泌代謝障礙下丘腦-垂體受損--抗利尿激素(ADH)分泌減少或缺乏（中樞性尿崩癥）。主要用抗利尿激素，無效者也可用本類藥2.腎小管上皮細(xì)胞對ADH的敏感性降低(即腎源性尿崩癥)。當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期五\3點1.電解質(zhì)紊亂2.代謝障礙（1）高血糖（2）高脂血癥（3）高尿酸血癥（4）血尿素氮增高（5）高血鈣3.偶有過敏反應(yīng)

【不良反應(yīng)】（1）低血鉀最常見，長期用藥或伴腹瀉、嘔吐者更易產(chǎn)生。主要因為排鉀增多所致。表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹脹、肌無力、心律失常等。故宜間歇停藥，用藥時應(yīng)注意補鉀或與保鉀藥合用，同時多食含鉀豐富的食物。肝硬化病人或與強心苷合用時更應(yīng)注意。抑制胰島素釋放和組織對葡萄糖的利用甘油三酯↑，LDL↑，膽固醇↑，HDL↓與尿酸競爭同一分泌機制，使尿酸排出減少。故痛風(fēng)病人慎用。降低腎小球濾過率使血尿素氮↑，而加重腎衰。故腎功能不全病人禁用。

鈣重吸收增加。故高鈣血癥病人禁用?？梢娖ふ睢⑵ぱ椎?，偶見溶血性貧血及血小板減少等。（2）低血鎂長期用，尿中鎂排泄增加所致，多與低血鉀共存。（3）低鈉血癥低鈉飲食、心功能不全、肝硬化及腎病綜合征伴嚴(yán)重水腫者易發(fā)生。（4）低氯堿血癥抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-CI-共轉(zhuǎn)運子而增加CI-的排出所致。當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期五\3點吲達帕胺

主要作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管初段，抑制Na+、C1-和水的重吸收，呈現(xiàn)利尿作用。對K+影響較小。臨床應(yīng)用與噻嗪類相似，不良反應(yīng)較噻嗪類少見，治療劑量很少發(fā)生低血鉀，對血糖、血脂無明顯影響。當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期五\3點抗醛固酮利尿藥螺內(nèi)酯(排鈉留鉀)醛固酮(三)低效利尿藥當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期五\3點螺內(nèi)酯(Spironolactone,antisterone)【藥理作用】作用弱，起效慢,維持久。排鈉保鉀，利作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)?！九R床應(yīng)用】1.治療與醛固酮升高有關(guān)的水腫2.充血性心力衰竭

【不良反應(yīng)】1.高鉀血癥2.性激素樣作用3.其他

【作用機制】競爭醛固酮受體，阻礙醛固酮誘導(dǎo)蛋白的合成，抑制Na+-

K+交換，發(fā)揮排Na+留K+作用。對肝硬化和腎病綜合征水腫病人較為有效。近年來認(rèn)識到醛固酮在心衰發(fā)生發(fā)展中起重要作用，因而螺內(nèi)酯用于心衰的治療已經(jīng)不僅限于通過排鈉利尿和消除水腫，而是通過多方面的作用改善病人的狀況。久用引起高血鉀，腎功能不全或糖尿病人尤易發(fā)生。常表現(xiàn)為嗜睡、極度疲勞、心律減慢、心率失常等。男性乳房發(fā)育、女性多毛癥、月經(jīng)不調(diào)等，停藥后可消失?？梢娢改c道反應(yīng)。少數(shù)病人可引起頭痛、困倦與精神紊亂等中樞神經(jīng)反應(yīng)。當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期五\3點阿米洛利氨苯蝶啶

氨苯蝶啶及阿米洛利（Triamtereneandamiloride）當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期五\3點【藥理作用】保鉀利尿作用【作用機制】【臨床應(yīng)用】治療心源性、肝、腎性水腫【不良反應(yīng)】1.長期服用可致高鉀血癥2.消化道反應(yīng)3.巨幼紅細(xì)胞性貧血

作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管上皮細(xì)胞管腔膜上的Na+通道，直接抑制的Na+再吸收.抑制Na+-K+交換在臨床上常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫和腹水。氨苯喋啶可促進尿酸排泄，適用于痛風(fēng)病人的利尿國。腎功能不全者、糖尿病人及老年人易發(fā)生常見惡心、嘔吐和腹瀉等產(chǎn)。抑制二氫葉酸還原酶，可引起葉酸缺乏，肝硬化者更易發(fā)生。當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期五\3點【藥理作用】1.抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)細(xì)胞碳酸酐酶,使房水、腦脊液生成減少；2.抑制腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)抑制碳酸酐酶的活性，抑制Na+-

H+交換,HCO3-的排出↑，K+的排出↑

乙酰唑胺(acetazolamide)【臨床應(yīng)用】1.青光眼2.急性高山病3.堿化尿液抑制青光眼病人睫狀體上皮細(xì)胞中碳酸酐酶，可減少房水生成和降低眼壓?？诜委煻喾N類型青光眼。24小時前服用，可減輕高山反應(yīng)中的腦水腫。因增加HCO3-的排出而堿化尿液，促進尿酸及弱酸性藥物的排泄。當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期五\3點H++HCO3-H2CO3CO2+H2ONa+

乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制劑HCO3-+H+H2CO3H2O+CO2Na+Na+BloodLumenHCO3-

近曲小管ProximalconvolutedtubuleCACACA:Carbonicanhydrase腎小管上皮細(xì)胞CO2當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期五\3點藥物尿電解質(zhì)的排泄Na+K+Cl－HCO3－高效利尿藥＋＋＋＋＋＋