細(xì)胞基因治療產(chǎn)業(yè)報告-培訓(xùn)課件

細(xì)胞基因治療（CGT)產(chǎn)業(yè)摸索前進(jìn)、動蕩前行Insight/Sep,2022核心觀點(diǎn)u

CGT全球在研管線豐富，上市產(chǎn)品稀缺CGT全球在研管線3600+項(xiàng)，但獲批上市的藥品約占3%，側(cè)面反應(yīng)CGT技術(shù)含量高，研發(fā)門檻高，前期成本高昂u

CGT創(chuàng)新技術(shù)趨勢及五大新藥開發(fā)策略CGT是繼小分子、大分子之后的又一重磅藥物類型，技術(shù)上持續(xù)迭代升級，五大創(chuàng)新開發(fā)策略：通用CAR-T、多靶點(diǎn)CAR-T、TIL/TCR-T、抗體+免疫細(xì)胞聯(lián)合療法、干細(xì)胞+免疫細(xì)胞聯(lián)合療法值得期待u

應(yīng)對國內(nèi)外監(jiān)管政策，CGT在摸索中前進(jìn)CGT從問世到叫停再到重回視野，行業(yè)發(fā)展跌宕起伏。面對該新興療法，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)與研發(fā)企業(yè)共同摸索，在曲折中前行u

有效降低CGT成本，制勝未來降低CGT藥物成本，減輕患者負(fù)擔(dān)，提高藥物可及性可從技術(shù)、生產(chǎn)、支付三方面入手1.

CGT概況2.在研管線&全球市場3.創(chuàng)新趨勢&開發(fā)策略4.應(yīng)對監(jiān)管&成本挑戰(zhàn)5.國內(nèi)重要公司介紹CONTENT01CGT概況CGT定義及分類CGT治療原理及優(yōu)勢CGT發(fā)展歷程1.1

CGT治療原理及優(yōu)勢CGT治療原理：將治療性基因?qū)肴梭w目標(biāo)細(xì)胞，以糾正基因缺陷精準(zhǔn)發(fā)揮治療作用。當(dāng)目的基因被導(dǎo)入到靶細(xì)胞內(nèi)，它們或與宿主細(xì)胞染色體整合成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，或不與染色體整合而位于染色體外，但都能在細(xì)胞中表達(dá)，起到治療疾病的作用治療方法治療腫瘤針對性強(qiáng)，具有很高的靶向性，效果顯著，在殺傷癌細(xì)胞時基本上不損傷正常組織DNA矯正：指將致病DNA鏈的異常堿基進(jìn)行糾正，而正常部分予以保留作用機(jī)制獨(dú)特，具有非細(xì)胞毒性，效果顯著、無毒和好的耐受性DNA置換：是用正常DNA通過體內(nèi)DNA同源重組，原位替換病變細(xì)胞內(nèi)的致病DNA，使細(xì)胞內(nèi)的DNA完全恢復(fù)正常狀態(tài)可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞帶來的破壞性作用，對癌細(xì)胞起穩(wěn)定性作用DNA增補(bǔ)：指將目的DNA導(dǎo)入病變細(xì)胞或其他細(xì)胞，不去除異常DNA，而是通過目的DNA的非定點(diǎn)整合，使其表達(dá)產(chǎn)物補(bǔ)償缺陷DNA的功能或使原有的功能得到加強(qiáng)。DNA治療多采用此種方式。這種方法增補(bǔ)的是顯性DNA多用于治療隱性病治療優(yōu)勢與傳統(tǒng)手術(shù)及放、化療方法相比，基本無副作用和不良反應(yīng)，治療過程中病人不會產(chǎn)生痛苦DNA失活：早期一般是指反義核酸技術(shù)。它是將特定的反義核酸，包括反義RNA，反義DNA和核酶導(dǎo)入細(xì)胞，在翻譯和轉(zhuǎn)錄水平阻斷某些基因的異常表達(dá)。近年來又有反基因策略、肽核酸、DNA去除和RNA干擾技術(shù)特別對中晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤患者尤為有效:geneticliteracy1.2

CGT定義及分類CGT技術(shù)分類FDA

定義基因治療：基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)。細(xì)胞可以體外修飾，隨后再注入患者體內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生遺傳學(xué)改變。這種遺傳學(xué)操縱的目的可能會預(yù)防、治療、治愈、診斷或緩解人類疾病基因體外基因治療細(xì)胞治療基因治療分為體內(nèi)、體外兩種治療類型l

體內(nèi)基因治療，是借助遞送系統(tǒng)直接將功能基因片段或基因編輯工具導(dǎo)入患者靶細(xì)胞l

體外基因治療，指將患者體內(nèi)細(xì)胞取出，經(jīng)體外基因編輯或?qū)牍δ苄曰蚱魏?，再會輸入患者體內(nèi)。由于多種細(xì)胞治療技術(shù)，包括干細(xì)胞、免疫細(xì)胞治療也是將修飾編輯后的細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)達(dá)到治療目的，因此屬于體外基因治療范疇。目前業(yè)界通常將基因和細(xì)胞療法歸為一類，統(tǒng)稱Gene&CellTherapy,簡稱GCT/CGT?

特異免疫細(xì)胞治療?

非特異免疫細(xì)胞治療－7－1.3

CGT發(fā)展歷程行業(yè)跌宕起伏，在摸索中曲折前行自上世紀(jì)50年代DNA雙螺旋被發(fā)現(xiàn)以來，基因概念深入人心。1990年，美國批準(zhǔn)開展全球首例以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體的基因治療臨床試驗(yàn)。此后10年整個行業(yè)呈現(xiàn)欣欣向榮的發(fā)展態(tài)勢。但1999年，在一例腺病毒基因治療中發(fā)生患者

事件，2002年兩名SCIF患者治療后獲繼發(fā)白血病，導(dǎo)致2003年FDA叫停所有逆轉(zhuǎn)錄病毒的臨床試驗(yàn)。2009年，賓夕法尼亞大學(xué)利用腺相關(guān)病毒載體成功治愈LCA患者，自此CGT重回大眾視野。2012年,

腺相關(guān)病毒衍生的基因治療藥物

Glybera

首獲EMA批準(zhǔn)上市,開啟基因治療新時代。2016年,EMA批準(zhǔn)第二款治療ADA-SCID的干細(xì)胞基因治療藥物Strimvelis，2017年,FDA批準(zhǔn)了基因治療藥物L(fēng)uxturna上市基因治療發(fā)展重要里程ADA（腺苷脫氨酶）缺陷病人1990年首次治愈2002年啟動針對嚴(yán)重免疫缺陷病兒童的基因治療2009年轉(zhuǎn)基因療法治療帕金森病人提高多巴胺合成功能2010年基因治療治愈

2014年基因治療HIV地中海貧血病人

病人首次取得成果2019年基因治療藥物Zolgensma獲批治療SMA1990s2000s1999年腺病毒注射導(dǎo)致首例病人2003年RNAi療法治療亨廷頓病人2009年8名嚴(yán)重免疫缺陷

2009年AAV治愈先天性病人經(jīng)多年追蹤確定治愈

黑蒙癥病人并恢復(fù)視力2012年Glybera成為第一個在歐洲獲批上市的基因藥物2016年干細(xì)胞基

2019年Zynteglo獲因療法Strimvelis

批治療地中海貧血獲批治療ADA病人:中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報（2020）02在研管線&市場上市產(chǎn)品

在研管線

市場規(guī)模

大額交易2.2

全球CGT在研藥物管線-上市品種藥物名稱最先上市時間獲批地區(qū)研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)CARVYKTI(ciltacabtagene

autoleucel

)ROCTAVIAN2022US,EU楊森多發(fā)性骨髓瘤BCMAFVIIICAR-T基因治療基因治療siRNA20222022202220212021EUEU拜瑪林制藥PTC

TherapeuticsSanofi、AlnylambluebirdbioA型血友病(valoctocogene

Roxaparvovec）UPSTAZA芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥AADCTTR(eladocagene

exuparvovec）AMVUTTRA轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病US(vutrisiran)SKYSONA(elivaldogene

autotemcel)ABECMA(idecabtagene

vicleucel)STRATAGRAFTEU(已撤市),USUS,EU,Japan腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤ABCD1BCMA基因治療CAR-TBluebird,BMS,

新基醫(yī)藥,2SeventyBio(allogeneicculturedkeratinocytesanddermalfibroblastsinmurinecollagen-dsat)20212021USUSStratatechCorporation燒傷??再生性皮膚組織RETHYMIC(allogeneicprocessedthymustissue–agdc)EnzyvantTherapeuticsGmbH藥明巨諾先天性無胸腺癥異體胸腺移植再生倍諾達(dá)(relmacabtagene

autoleucel)DELY

TACT(teserpaturev)BREYANZI（lisocabtagene

maraleucel

)AMONDYS

45(casimersen)202120212021202120202020ChinaJapan漫射大B細(xì)胞淋巴瘤惡性膠質(zhì)瘤CD19?CAR-T溶瘤病毒CAR-TASODaiichiSankyoBMS,

JunoTherapeuticsUS,Japan,

EUUS漫射大B細(xì)胞淋巴瘤；濾泡淋巴瘤杜氏肌營養(yǎng)不良癥CD19DMDDMDHAO1SareptaTherapeuticsVILTEPSO(viltolarsen）OXLUMO(lumasiran)Japan,USEU,US日本新藥株式會社，NSPharma，Alnylam、DicernaPharmaceuticals杜氏肌營養(yǎng)不良癥ASO1型原發(fā)性高草酸尿癥siRNA國內(nèi)5款上市藥品備注：僅包含F(xiàn)DA、EMA、PMDA、NMPA批準(zhǔn)的品種:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

全球CGT在研藥物管線-上市品種藥物名稱最先上市時間獲批地區(qū)研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)LEQVIO(inclisiran）動脈粥樣硬化性心血管疾病

、雜合子家族性高膽固醇血癥2020EU,US諾華、AlnylamPCSK9CD19siRNACAR-TTECARTUS(brexucabtagene

autoleucel)套細(xì)胞淋巴瘤；急性淋巴細(xì)胞白血病2020202020202020201920192019201920192019201820182018US,EU,US,EU,JapanUS,EU,JapanEU,KitePharma，復(fù)星凱特AlnylamGIVLAARI(givosiran)5氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS1）卟啉癥COVID-19siRNACOMIRNAT

Y(tozinameran)SARS-CoV-2SproteinBioNTech，復(fù)星醫(yī)藥，輝瑞Orchard

TherapeuticsmRNALIBMELDY(atidarsageneautotemcel)異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良家族性高乳糜微粒血癥β地中海貧血ARSAAPOC3HBBSMN1DMD?基因治療ASOWaylivra(volanesorsen)AkceaTherapeutics，Ionis,PTCTherapeutics，EUZYNTEGLO(betibeglogene

autotemcel)EU（已撤市）,USUS,EUbluebirdbio諾華基因治療基因治療ASOZOLGENSMA(onasemnogene

abeparvovec)脊髓性肌萎縮VYONDYS

53(golodirsen

)USSareptaTherapeuticsNiproCorpAnGes杜氏肌營養(yǎng)不良癥脊髓損傷;中風(fēng)STR01(stemirac)Japan自體干細(xì)胞基因治療ASOCOLLATEGENE(beperminogene

perplasmid

)Japan嚴(yán)重肢體缺血HGFTTRTEGSEDI(inotersen

)IonisPharmaceuticals,

AkceaTherapeuticsEU,US遺傳性甲狀旁腺素淀粉樣變性O(shè)NPAT

TRO(patisiran)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病US,EU,

JapanEU,JapanAlnylamTTRsiRNAALOFISEL(darvadstrocel）Takeda

Pharmaceutical,

TiGenix克羅恩病合并肛周瘺管?干細(xì)胞治療國內(nèi)5款上市藥品備注：僅包含F(xiàn)DA、EMA、PMDA、NMPA批準(zhǔn)的品種:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

全球CGT在研藥物管線-上市品種藥物名稱最先上市時間獲批地區(qū)研發(fā)機(jī)構(gòu)適應(yīng)YESCARTA(axicabtagene

ciloleucel)SPHEROXUS,EU,Japan,China濾泡性淋巴瘤，大B細(xì)胞淋巴瘤，縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤2017KitePharma，復(fù)星凱特CD19?CAR-T干細(xì)胞治療基因治療(spheroidsof

humanautologousmatrix-associatedchondrocytes)LUXTURNA20172017EUCO.DON膝關(guān)節(jié)軟骨損傷雙等位基因RPE65突變的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良US,EU諾華，SparkTherapeuticsRPE65(voretigene

neparvovec-rzyl)急性淋巴細(xì)胞白血??；

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤，前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病KYMRIAH(tisagenlecleucel)2017US,EU,Japan諾華CD19CAR-TEPICELVericel

Corporation，賽諾菲制藥，上海斯丹賽201620162016201620162016201520152015USEU燒傷?ADASMN2?細(xì)胞治療基因治療ASO(culturedepidermalautografts）STRIMVELIS(autologousCD34+enrichedcells

)Orchard

TherapeuticsIonis，渤健腺苷脫氨酶缺乏癥脊髓性肌萎縮移植物抗宿主病杜氏肌營養(yǎng)不良癥造血干細(xì)胞移植角膜緣干細(xì)胞缺損勃起功能障礙黑色素瘤SPINRAZA(nusinersen

)US,

EU,Japan,ChinaRYONCIL(remestemcel-L)Exondys

51JapanUSJCRPharmaceuticals、MesoblastSareptaTherapeutics干細(xì)胞治療ASODMD?(eteplirsen

)CLEVECORD(HPC,Cord

Blood)HOLOCLARUSClevelandCord

BloodCenterHolostemTerapie

Avanzate干細(xì)胞治療干細(xì)胞EU?(GPLSCD01)CreativeMedicalTechnologyHoldingsCaverStemUS?干細(xì)胞治療溶瘤病毒IMLYGIC(talimogene

laherparepvec)US,EUAmgen，BioVex

Group,Inc?國內(nèi)5款上市藥品備注：僅包含F(xiàn)DA、EMA、PMDA、NMPA批準(zhǔn)的品種:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

全球CGT在研藥物管線-上市品種藥物名稱最先上市時間2013獲批地區(qū)US,EU(撤市）US(撤市）研發(fā)機(jī)構(gòu)Vericel

CorporationIonis適應(yīng)MACI(autologousculturedchondrocytes)KYNAMRO(mipomersen

sodium)CORDCYTE(humancord

bloodhematopoieticprogenitorcellinjection)ALLOCORD軟骨疾病;受傷其它細(xì)胞治療ASO2013純合子家族性高膽固醇ApoB?LifeSouth

CommunityBloodCenters,Inc.201320132012USUSUS血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血干細(xì)胞移植???造血祖臍帶細(xì)胞干細(xì)胞治療SSMCardinalGlennonChildren'sMedicalCenter(HPC,Cord

Blood）GINTUIT(AllogeneicCulturedKeratinocytesandFibroblastsinBovineCollagen)HPC,Cord

BloodDUCORDOrganogenesis牙齦萎縮其它細(xì)胞治療20122012USUSClinimmune

LabsDuke

UniversitySchoolofMedicine造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植??干細(xì)胞治療干細(xì)胞治療(HPC,Cord

Blood)L

AVIV(Azficel-T)HEMACORD(HPC,Cord

Blood)PROVENGECastleCreekPharmaceuticals，F(xiàn)ibrocellScience2011201120102005200620042004200119971975US面部皺紋??其它細(xì)胞治療干細(xì)胞治療USUS,EU（已撤市）USNewYork

BloodCenter,

Inc造血干細(xì)胞移植丹瑞集團(tuán)，BauschHealth，Immune

激素難治性前列腺癌

去勢抵抗性前列腺PAP治療性疫苗(sipuleucel-T)Response癌OSTEOCEL(MSCtherapies)安柯瑞NuVasive

Inc骨骼受傷?間充質(zhì)干細(xì)胞治療溶瘤病毒鼻咽癌，肝癌，胰腺癌，宮頸癌，胸腔積液China上海三維生物E1B/E3蛋白VEGFAP53(E1B/E3deficientadenovirus

)MACUGENUS（撤市）,EU（撤市）,JapanBauschHealth,Pfizer，吉利德,深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司年齡相關(guān)性黃斑變性鼻咽癌其它核酸(Pegaptanib)今又生(Gendicine)ChinaUS溶瘤病毒Smith&Nephew,Organogenesis，ShireRegenerativeMedicineVericel

Corporation，健贊生物制藥，上海斯丹賽Dermagraft糖尿病足潰瘍?其它細(xì)胞治療其它細(xì)胞治療其它細(xì)胞治療CARTICELautologousculturedchondrocytes-Carticel）PICIBANILUS軟骨損傷?中外制藥株式會社,ProtaraTherapeuticsJapan胃癌,甲狀腺癌,肺癌,頭頸癌,淋巴管瘤TLR4(TARA-002)國內(nèi)5款上市藥品備注：僅包含F(xiàn)DA、EMA、PMDA、NMPA批準(zhǔn)的品種:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

全球CGT在研藥物管線據(jù)ASCGT數(shù)據(jù)，全球3633項(xiàng)CGT臨床試驗(yàn)中，2024項(xiàng)為基因治療管線，包括CAR-T療法在內(nèi)的基因編輯，占比為55%；803項(xiàng)為不涉及基因編輯的細(xì)胞治療管線，占比為22%Cell

therapies

(non-genetically-modified)22%從全球CGT在研藥物適應(yīng)癥分布來看，腫瘤和罕見病藥物位居前列l(wèi)

基因療法：腫瘤和罕見疾病是首要領(lǐng)域，自2022年Q1以來，抗癌療法超過罕見疾病療法，成為臨床最常見治療類型l

RNA療法：罕見病是首要治療領(lǐng)域，抗感染療法排名第二，高于抗癌療法RNA

therapies23%基因療法適應(yīng)癥分布RNA療法適應(yīng)癥分布:ASCGT

20222.2

中國CGT在研藥物管線中國CGT藥物臨床在研管線700余項(xiàng)，除上市5款外，申請上市的2項(xiàng)，I期臨床259項(xiàng)，II期臨床233項(xiàng)，III期臨床20項(xiàng)，批準(zhǔn)臨床26項(xiàng)，申請臨床52項(xiàng)研發(fā)機(jī)構(gòu)分布深圳市免疫基因治療研究院24l

有較多在研項(xiàng)目的企業(yè)機(jī)構(gòu)：深圳免疫基因治療研究院、中國人民總醫(yī)院、河北森郎生物、上海雅科生中國人民總醫(yī)院21河北森朗生物科技有限公司上海雅科生物科技有限公司博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有…武漢波睿達(dá)生物科技有限公司南京傳奇生物科技有限公司上海邦耀生物科技有限公司ionispharmaceuticals1716物、博生吉醫(yī)藥科技l

聚焦最多的適應(yīng)癥依次為實(shí)體瘤、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、急性髓系白血病141313l

研究最集中的靶點(diǎn)依次為CD19、BCMA、CD22、CD20、MSLNl

應(yīng)用技術(shù)最普遍的為CAR-T、干細(xì)胞治療、基因治療1111西南醫(yī)院10中國內(nèi)地最高進(jìn)度主要成分類別分布蘇州茂行生物科技有限公司北京高博博仁醫(yī)院有限公司上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有…icellgenetherapeutics西比曼生物科技（上海）有…北京藝妙神州醫(yī)藥科技有限…亙喜生物科技（上海）有限…重慶精準(zhǔn)生物技術(shù)有限公司科濟(jì)藥業(yè)控股有限公司10101010CAR-T403批準(zhǔn)上市

5申請上市

2干細(xì)胞治療基因治療5753999臨床III期臨床II/III期

4臨床II期16其它細(xì)胞治療溶瘤病毒36352568臨床I/II期臨床I期165TCR-T888888259CAR-NK22181716臨床0期92浙江大學(xué)T細(xì)胞療法DC細(xì)胞療法TIL細(xì)胞療法臨床中（分期未知）3626廣州復(fù)大醫(yī)療有限公司復(fù)大…華夏英泰（北京）生物技術(shù)…上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司批準(zhǔn)臨床申請臨床52項(xiàng)目數(shù)前25家機(jī)構(gòu):Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

中國CGT在研藥物管線適應(yīng)癥分布適應(yīng)癥臨床進(jìn)度:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

中國CGT在研藥物管線（臨床三期以上）藥品成分研發(fā)機(jī)構(gòu)上海藥明巨諾生物科技有限公司復(fù)星凱特生物科技有限公司，深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司渤健制藥，IonisPharmaceuticals上海三維生物技術(shù)有限公司研發(fā)狀態(tài)批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市申請上市申請上市臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期靶點(diǎn)CD19瑞基奧侖賽(Relmacabtagene

autoleucel)濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-TCAR-T溶瘤病毒ASO阿基侖賽(Axicabtageneciloleucel)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤CD19重組人p53腺病毒(RecombinantHumanAd-p53)p53鼻咽癌脊髓性肌萎縮癥諾西那生(Nusinersen)SMN2/?重組人5型腺病毒溶瘤病毒CAR-TASO鼻咽癌，肝癌，胰腺癌，宮頸癌，胸腔積液多發(fā)性骨髓瘤伊基侖賽(EquecabtageneAutoleucel)南京馴鹿醫(yī)療技術(shù)有限公司BCMA/維托拉生(Viltolarsen)日本新藥株式會社杜氏肌營養(yǎng)不良癥B型血友病，A型血友病心血管風(fēng)險FitusiranCuria，健贊生物制藥，阿爾尼拉姆制藥，賽諾菲制藥諾華制藥，IonisPharmaceuticals上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司AntithrombinAPO(a)BCMACD19siRNAASOPelacarsenBCMA靶向CAR-T-優(yōu)卡迪(BCMAtargetedCAR-T-Unicar)CAR-TCAR-TCAR-T溶瘤病毒基因治療多發(fā)性骨髓瘤諾華制藥，西比曼生物科技（上海）有限公司，UniversityofPennsylvaniaTisagenlecleucelB細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞腫瘤CD19靶向CAR-T-思安(CD19Targeted

CAR-T-SA)武漢思安醫(yī)療技術(shù)有限公司CD19SillaJen，Transgene

SA，JennerexBiotherapeutics，李氏大藥廠（香港）有限公司，兆科藥業(yè)pexastimogene

devacirepvecCSF2REndostatin肝細(xì)胞癌重組人內(nèi)皮抑素腺病毒(Endostatingenetherapy)廣州達(dá)博生物制品有限公司頭頸部鱗狀細(xì)胞癌:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.2

中國CGT在研藥物管線（臨床三期以上）藥品成分研發(fā)機(jī)構(gòu)研發(fā)狀態(tài)靶點(diǎn)重組肝細(xì)胞生長因子質(zhì)粒-NL003(RecombinanthepatocytegrowthfactorPlasmid-NL003)北京諾思蘭德生物技術(shù)股份有限公司臨床III期HGF基因治療基因治療缺血,?嚴(yán)重肢體缺血重組肝細(xì)胞生長因子質(zhì)粒(RecombinanthepatocytegrowthfactorPlasmid)人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司，中國人民軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與臨床III期HGF嚴(yán)重肢體缺血輻射醫(yī)學(xué)研究所人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司，武漢光谷人福生物醫(yī)藥有限公司，中國pUDK

HGFTominersen臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期HGFHTT基因治療ASO嚴(yán)重肢體缺血性疾病亨廷頓舞蹈病人民軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所CHDIFoundation，IonisPharmaceuticals，羅氏制藥，基因泰克，中外制藥株式會社冠狀動脈粥樣硬化，原發(fā)性高膽固醇血癥，心血管疾病Inclisiran諾華制藥，阿爾尼拉姆制藥，TheMedicinesCompany諾華制藥，Regenxbio，Novartis

GeneTherapiesPCSK9SMN1siRNAOnasemnogene

abeparvovec基因治療脊髓性肌萎縮癥肝細(xì)胞癌重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑(RecombinantAdenovirus-HerpesSimplexVirusThymidineKinase)深圳市天達(dá)康基因工程有限公司廣州達(dá)博生物制品有限公司臨床III期臨床III期/?/?基因治療基因治療重組人血管內(nèi)皮抑素腺病毒(Recombinant

Vascularendothelial

growthinhibitor(VEGI))頭頸部鱗狀細(xì)胞癌結(jié)直腸癌抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞(Antigen-pulsedhumandendriticcell)上海海欣生物技術(shù)有限公司，中國人民福建醫(yī)科大學(xué)第二軍醫(yī)大學(xué)臨床III期臨床II/III期臨床II/III期臨床II/III期臨床II/III期/?CD19其它細(xì)胞治療CAR-TCD19靶向CAR-T-FujianU(CAR-TcellstargetingCD19-FujianU)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病,?B細(xì)胞淋巴瘤,?急性淋巴細(xì)胞白血病CD123/CLL1靶向CAR-T(CD123/CLL1targetedCAR-T)福建醫(yī)科大學(xué)IL3RA|CLEC12AMT-ND4/CAR-T急性髓系白血病NR082武漢紐福斯生物科技有限公司基因治療干細(xì)胞治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Umbilicalcord

mesenchymalstemcell)中國人民總醫(yī)院移植物抗宿主病,?ST段抬高型心肌梗死:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.3

全球CGT市場規(guī)模-全球重磅產(chǎn)品銷售額（年銷售>1億美元）?全球及國內(nèi)CGT市場規(guī)模預(yù)測（2016-2025E)l

全球7000多種罕見病

4/5都是基因遺傳病l

據(jù)Vision

research

Reports，2030年CGT臨床試驗(yàn)市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到484億美元，2021-2030年復(fù)合年增長率24.3%l

2016-2020年，全球基因與細(xì)胞治療市場規(guī)模年復(fù)合增長率153.3%，2020年為20.75億美元。CGT2022年全球市場體量將到200億美元，保持50%的高速增長率。預(yù)計(jì)到2025年，市場規(guī)有望達(dá)到305.39億美元l

國內(nèi)市場在2016-2020年期間，年復(fù)合增長率為12.2%，2020年場規(guī)模為2380萬元，雖然中國市場起步較晚，但預(yù)計(jì)在政策推動醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步、患者人數(shù)增加等多重刺激下，2025年有望激增178.85億元，產(chǎn)業(yè)爆發(fā)指日可待l

據(jù)Frost

&

Sullivan

的數(shù)據(jù)，全球GCT

CDMO

處于加速增長的段，2020到2025年行業(yè)年均增長率35.5%，而中國年均增長43.3%更高。到2022

年中國GCT

CDMO

市場規(guī)模有望達(dá)到20元:弗若斯特沙利文咨詢（中國）2.3

全球CGT市場規(guī)模-全球重磅產(chǎn)品銷售額全球重磅產(chǎn)品銷售情況(百萬美元）2024年全球預(yù)測銷售額TOP10藥物（百萬美元）產(chǎn)品公司LentiglobinBluebirdBioβ-珠蛋白基因治療微肌養(yǎng)蛋白基因治療微肌養(yǎng)蛋白基因治療1,7581,6591,5891,56520972052.1AAVrh74.MHCK7.MicroDystrophinSareptaTherapeuticsSolidBiosciencesNovartis1905.1n

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nonasemnogeneabeparvoveca

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nSGT-0011724.2生存運(yùn)動神經(jīng)元（SMN）基因治療Zolgensma1351ValoctocogeneroxaparvovecBiomarinPharmaceutical

VIII因子AAV基因治療1,210AMT-061SPK-8011UniqureIX因子基因治療VII因子I基因治療IL-12基因治療肝臟基因治療741458378362920883.7SparkTherapeuticsZiopharmOncologyHomologyMedicines695Ad-RTS-hIL-12HMI-102474.74454.36384.19編碼REP1基因治療的腺相關(guān)病毒載體NSR-REP1NightstarTherapeutics358176164其他合計(jì)5,289127.824.615,368201620172018201920202021:Insight數(shù)據(jù)庫:EvaluatePharma2.4

全球CGT投資市場-大額交易2016~2020中國GCT領(lǐng)域投融資金額盡管獲批的CGT產(chǎn)品僅占1%，但CGT公司卻吸引了大量資本投資，私募和風(fēng)投的總體投資額有所增長:2010-2021年，全球生命科學(xué)領(lǐng)域的復(fù)合平均增長率為18%，其中基因治療同期的平均增長率為59%；細(xì)胞治療增長了63%。全球CGT投資從2020年的3.62億美元增長到2021年的近680億美元（約占生命科學(xué)領(lǐng)域所有私人投資的三分之一）。國內(nèi)和全球資本市場的關(guān)注度同頻，都看好CGT的發(fā)展前景:2020年國內(nèi)細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域投資總額約126億美元，2016年~2020年復(fù)合年增長率達(dá)到59.3%。且2020年IPO和私募交易表現(xiàn)不俗，預(yù)計(jì)未來基因細(xì)胞治療領(lǐng)域的投融資會繼續(xù)活躍。:弗若斯特沙利文咨詢（中國）2.4

全球CGT投資市場-大額交易據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，全球CGT相關(guān)交易高達(dá)700余起，從2020年至今交易金額在5億美元以上的至少35起(如下表），巨大的交易金額不僅反映技術(shù)創(chuàng)新/顛覆性，具有里程碑意義，代表交易技術(shù)類型交易趨勢交易時研發(fā)狀態(tài)交易品種適應(yīng)癥:Insight數(shù)據(jù)庫:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.4

全球CGT投資市場-大額交易交易名稱轉(zhuǎn)讓方受讓方交易類型交易時間MerckandOrnaTherapeuticsCollaboratetoAdvanceOrna’s

NextGenerationof

RNATechnology首付款：150百萬美元里程碑付款：3500百萬美元OrnaTherapeutics默沙東制藥合作2022/8/16RNAGentiBioAnnouncesCollaborationwithBristolMyersSquibbto

PioneerEngineered

Treg

TherapiesforInflammatoryBowelDiseases首付款：未披露GentiBio百時美施貴寶制藥羅氏制藥合作期權(quán)2022/8/102022/8/3TCellTherapyCAR-T里程碑付款：1900百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露首付款：110百萬美元里程碑付款：6110百萬美元Roche

GraspsatAlzheimer

’s

andGoesBigonBloodCancerswith

PoseidaPoseida

TherapeuticsIpsenandMarengoTherapeuticsAnnounceStrategicPartnershipto

AdvanceTw

oPrecisionImmuno-OncologyCandidatesFrom

Marengo’s

STARPlatformIntotheClinic首付款：45百萬美元里程碑付款：1592百萬美元MarengoTherapeutics益普生制藥合作2022/8/1TCR-T交易總額：1000百萬美元首付款：7.5百萬美元里程碑付款：未披露Avista

TherapeuticsPartnerswithRoche

to

DevelopNext-Generation

A

AV

GeneTherapyVectors

forOcularDiseasesAvista

TherapeuticsKolon

LifeScience羅氏制藥合作2022/7/192022/4/122022/1/102021/12/222021/12/20GeneTherapyGeneTherapy特許權(quán)使用費(fèi)：未披露JUNIPERBIOLOGICS

ACQUIRES

CELL-MEDIATEDGENETHERAPYTG-C

LDFORTREATMENT

OFKNEEOSTEOARTHRITISAcadiaPharmaceuticalsandStoke

TherapeuticsAnnounceCollaborationto

PursueMultipleRNA-basedTreatments

forSevere

andRare

GeneticNeurodevelopmentalDiseasesJuniperBiologics授權(quán)/許可交易總額：600百萬美元首付款：60百萬美元里程碑付款：907百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：50%Stoke

Therapeutics

AcadiaPharmaceuticals授權(quán)/許可合作RNA交易總額：1500百萬美元首付款：800百萬美元里程碑付款：700百萬美元NovartisBolstersRetinal

GeneTherapyPosition

with$1.5BillionAcquisitionGyroscopeTherapeutics諾華制藥羅氏制藥轉(zhuǎn)讓/收購GeneTherapyCellTherapyLineageEstablishesExclusiveWorldwideCollaborationWithGenentechfortheDevelopmentandCommercializationof

OpRegen?

RPECellTherapyfortheTreatment

of

OcularDisordersLineageCellTherapeutics合作授權(quán)/許可首付款：50百萬美元里程碑付款：620百萬美元交易總額：2900百萬美元首付款：200百萬美元里程碑付款：485百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露首付款：120百萬美元里程碑付款：910百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露IonisandAstraZenecaCommitto

ATTR

CollaborationValued

at$2.9BillionIonisPharmaceuticals授權(quán)/許可2021/12/07GeneTherapy阿斯利康制藥葛蘭素史克制藥諾和諾德制藥ArrowheadPharmaceuticalsEntersExclusiveLicenseAgreementwithGSKforARO-HSDArrowheadPharmaceuticals授權(quán)/許可轉(zhuǎn)讓/收購2021/11/222021/11/18siRNARNANovoNordiskto

acquire

DicernaPharmaceuticalsincludingtheRNAiresearch

technologyplatformDicernaPharmaceuticals交易總額：3300百萬美元:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.4

全球CGT投資市場-大額交易交易名稱轉(zhuǎn)讓方受讓方交易類型交易時間ArrowheadPharmaceuticalsandHorizonTherapeuticsAnnounceCollaborationto

DevelopRNAiTherapeuticforUncontrolledGoutHeartseedandNovoNordiskenterintoglobalcollaborationand

licenceagreementforstemcell-basedtherapyforheart

failureDicernaAnnounces

BoehringerIngelheim’sAcceptanceof

CandidateforDevelopmentUnderRNAiResearch

CollaborationandLicenseAgreementLogicBio

Therapeutics

宣布與CANbridgePharmaceuticals

利用基因編輯和基因傳遞平臺達(dá)成戰(zhàn)略

LogicBio

Therapeutics合作和期權(quán)協(xié)議ArrowheadPharmaceuticals首付款：40百萬美元里程碑付款：6600百萬美元地平線制藥公司授權(quán)/許可2021/6/21siRNAStem

CellTherapysiRNA合作授權(quán)/許可交易總額：598百萬美元首付款：55百萬美元Heartseed2021/6/12021/5/242021/4/27諾和諾德制藥DicernaPharmaceuticals合作授權(quán)/許可勃林格殷格翰制藥里程碑付款：1700百萬美元里程碑付款：581百萬美元北?？党桑ū本┽t(yī)藥科技有限公司授權(quán)/許可期權(quán)GeneTherapy首付款：100百萬美元里程碑付款：1250百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露其他交易額：10百萬美元首付款：30百萬美元里程碑付款：612百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露其他交易額：15百萬美元EnsomaAnnouncesStrategic

CollaborationwithTakeda

to

AccelerateNext-Generation

InVivoGeneTherapies授權(quán)/許可投資Ensoma2021/2/11GeneTherapy武田藥品工業(yè)株式會社默沙東制藥ArtivaBiotherapeutics

AnnouncesExclusiveWorldwideCollaborationandLicenseAgreementwithMerckto

DevelopCandidateCAR-NKCellTherapiesKSQTherapeuticsandTakeda

EnterBroad

StrategicCollaborationto

Research,

DevelopandCommercializeNovelImmuno-OncologyTherapiesKaliVirImmunotherapeutics

andAstellas

EnterWorldwideExclusiveLicensingAgreementforDevelopmentandCommercializationof

VET2-L2NovelOncolyticVirus合作期權(quán)ArtivaBiotherapeuticsKSQTherapeutics2021/1/282021/1/132020/12/7CAR-NK授權(quán)/許可期權(quán)里程碑付款：500百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露武田Cellandnon-CelltherapyGeneTherapyKaliVirImmunotherapeutics首付款：56百萬美元里程碑付款：578百萬美元安斯泰來制藥授權(quán)/許可BayerandAtara

BiotherapeuticsEnterStrategicCollaborationforMesothelin-Targeted

CART-cellTherapiesforSolidTumors

（交易終止）MesoblastEntersGlobalCollaborationforDevelopment,ManufactureandCommercializationof

Remestemcel-LTakeda

andArrowheadCollaborateto

Co-DevelopandCo-CommercializeARO-AAT

forAlpha-1Antitrypsin-AssociatedLiverDisease首付款：60百萬美元CAR-TMSLNUCAR-TAtara

BiotherapeuticsMesoblastLtd拜耳諾華制藥授權(quán)/許可授權(quán)/許可2020/12/62020/11/192020/10/82020/7/30里程碑付款：610百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露交易總額：505百萬美元首付款：50百萬美元其他交易額：750百萬美元交易總額：1040百萬美元首付款：300百萬美元里程碑付款：740百萬美元首付款：75百萬美元Stem

CellTherapyGeneTherapyGeneTherapyArrowheadPharmaceuticals合作授權(quán)/許可武田藥品工業(yè)株式會社諾華制藥SangamoAnnouncesGlobalCollaborationWithNovartisto

DevelopGenomicMedicinesforAutism

SangamoTherapeuticsandOtherNeurodevelopmentalDisorders合作授權(quán)/許可里程碑付款：720百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初2.4

全球CGT投資市場-大額交易交易名稱轉(zhuǎn)讓方受讓方交易類型交易時間首付款：17.5百萬歐元(19.1百萬美元)里程碑付款：857.5百萬歐元(935.88百萬美元)Sanofi

to

developandcommercialize

KiadisK-NK-cellprogramsformultiplemyelomaandbloodcancerworldwideKiadisPharma授權(quán)/許可2020/7/8K-NK賽諾菲制藥特許權(quán)使用費(fèi)：未披露uniQureAnnouncesLicenseAgreementwithCSLBehringto

CommercializeHemophiliaBGeneTherapyCarmineTherapeuticsandTakeda

CollaboratetoDiscoverandDevelopRare

DiseaseGeneTherapiesUsingNovelRed

BloodCellExtracellularVesiclesPlatform首付款：450百萬美元里程碑付款：1600百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：20%uniQurebiopharmaCSLBehring授權(quán)/許可GeneTherapyGeneTherapy2020/6/242020/6/30首付款：未披露里程碑付款：900百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露合作期權(quán)CarmineTherapeutics

武田藥品工業(yè)株式會社InnoventandRoche

EnterintoAStrategicCollaborationto

DiscoverandDevelopMultipleProductsincludingCellularTherapiesandBispecificAntibodies首付款：140百萬美元里程碑付款：1960百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露合作期權(quán)T-cellbispecificantibodiesandUCAR-T信達(dá)生物羅氏2020/6/8Ver

texPharmaceuticalsand

AffiniaTherapeuticsEstablishMulti-Year

Collaborationto

DiscoverandDevelopNovelA

AV

CapsidsforGeneticTherapiesFate

TherapeuticsAnnouncesWorldwideCollaborationwithJanssenforNoveliPSC-derivedCell-basedCancerImmunotherapiesBiogenandSangamoAnnounceGlobalCollaborationto

DevelopGeneRegulationTherapiesforAlzheimer’s,Parkinson’s,

Neuromuscular,

andOtherNeurologicalDiseases授權(quán)/許可期權(quán)里程碑付款：1600百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露AffiniaTherapeutics

Ver

texPharmaceuticals2020/4/272020/4/2GeneTherapy合作期權(quán)投資首付款：50百萬美元里程碑付款：3000百萬美元其他交易額：50百萬美元Fate

TherapeuticsSangamoTherapeuticsImmaticsJanssenBiotech渤健制藥Stem

CellTherapy首付款：350百萬美元里程碑付款：2370百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露授權(quán)/許可2020/2/272020/2/202020/1/142020/1/132020/1/9GeneTherapyCellTherapy首付款：45百萬歐元(49.11百萬美元)里程碑付款：1100百萬美元特許權(quán)使用費(fèi)：未披露交易總額：897.5百萬美元首付款：50百萬美元ImmaticsandGSKPartnerto

DevelopNovelAdoptiveCellTherapies授權(quán)/許可期權(quán)葛蘭素史克制藥UniversalCells吉利德制藥Astellas

andAdaptimmuneEnterintoAgreementtoCo-DevelopandCo-CommercializeStem-CellDerivedAllogeneicCAR-TandTCR

T-CellTherapiesStem

CellTherapyAdaptimmuneTherapeutics合作期權(quán)CAR-TTCR里程碑付款：未披露特許權(quán)使用費(fèi)：未披露GileadandKyverna

to

developengineeredTcelltherapiestargetingautoimmunediseases期權(quán)合作首付款：17.5百萬美元里程碑付款：570百萬美元Kyverna

TherapeuticsEmpiricoTCellTherapyGeneTherapyEmpiricoAnnouncesStrategic

CollaborationtoHarnessHumanGeneticsfortheDiscoveryandDevelopmentof

NovelAntisenseOligonucleotideTherapeutics交易總額：620百萬美元里程碑付款：30百萬美元其他交易額：10百萬美元合作投資IonisPharmaceuticals:Insight數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)截止2022年9月初03創(chuàng)新趨勢&開發(fā)策略基因治療

免疫細(xì)胞治療

干細(xì)胞治療創(chuàng)新趨勢及開發(fā)策略3.1

基因治療基因治療主要涉及到目的基因、載體和靶細(xì)胞三方面的內(nèi)容。靶細(xì)胞分體細(xì)胞和生殖細(xì)胞兩大類,

用精子、卵子和合子等生殖細(xì)胞作為靶細(xì)胞受到倫理限制進(jìn)展緩慢;體細(xì)胞易獲得、

豐富，因此體細(xì)胞基因治療發(fā)展更迅速基因治療的常見四種機(jī)制體外途徑:

分離患者體細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),將目的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)1進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行修飾后，將細(xì)胞重新輸回患者體內(nèi)開展治療（1）用正?；蜓a(bǔ)償突變的基因，如

（2）修復(fù)體內(nèi)突變的基因，對于單堿治療血友病可用正常的凝血因子VIII或

基突變類型的遺傳病如I型酪氨酸血癥、凝血因子IX基因分別補(bǔ)償變異的FVIII或

鐮狀細(xì)胞病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥都可以體外培養(yǎng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率高,

外源基因可直接作用于細(xì)胞中的染色體,能長期穩(wěn)定表達(dá),并隨著細(xì)胞分裂穩(wěn)定遺傳給子細(xì)胞FIX基因?qū)崿F(xiàn)基因治療通過修復(fù)突變堿基來恢復(fù)基因功能2體內(nèi)途徑:

直接將基因通過載體導(dǎo)入患者目的體細(xì)胞進(jìn)行（3）使功能異常的致病基因失活/激活，如對于家族性高膽固醇血癥、遺傳性耳聾等疾病可對致病基因進(jìn)行敲除以達(dá)到治療的目的（4）將新的基因或修飾了的基因?qū)塍w內(nèi)進(jìn)行疾病治療，如利用基因修飾后的CAR-T療法治療癌癥基因修飾不需要改變器官組織結(jié)構(gòu)，但由于機(jī)體體積大、細(xì)胞量多和體液環(huán)境復(fù)雜,所以轉(zhuǎn)染效率低,且不易控制:公開資料整理3.1

基因治療基因之類的遞送載體分病毒載體和非病毒載體病毒載體:

可以高效地感染人類細(xì)胞,

具有傳遞其基因組進(jìn)入細(xì)胞的分子機(jī)據(jù)Research

andMarkets數(shù)據(jù)，全球90+制造病毒企業(yè)，由于北美大量的臨床試驗(yàn)，全球50%以上的工廠在北美，其中80%產(chǎn)能僅供臨床試驗(yàn)，40%供應(yīng)

是學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和非營利組織，但缺乏工業(yè)規(guī)模擴(kuò)大方面的能力；僅有20%企業(yè)有商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)病毒載體的能力1制,

因此病毒作為遞送載體的利用率遠(yuǎn)高于非病毒載體,

約70%的基因治療方案采用病毒作為遞送載體。然而,

大多數(shù)病毒具有致病性,

必須經(jīng)過人為改造,只保留其本身DNA整合的功能元件,而剔除原有的致病功能元件常見的病毒載體有腺相關(guān)病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒，其他還有牛痘苗病毒、單純孢疹病毒、噬菌體載體等。其中,

單純皰疹病毒具有滴度高、宿主范圍廣、外源基因容量大、對神經(jīng)細(xì)胞具有特異性等特點(diǎn),

但毒性和免疫原性還需更多驗(yàn)證，因此未被廣泛利用基因治療載體分類占比腺病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒裸質(zhì)粒DNA慢病毒18.46%17.54%15.43%9.49%8.12%6.96%非病毒載體:

可攜帶DNA穿透細(xì)胞膜；保護(hù)DNA在進(jìn)入細(xì)胞前不被DNA酶降解,

進(jìn)入細(xì)胞后不被溶酶體和酶降解；可通過生物降解從細(xì)胞中清除；無細(xì)胞毒性等。腺相關(guān)病毒痘病毒2脂質(zhì)4.06%3.38%1.74%單純皰疹病毒RNA轉(zhuǎn)染其他載體非病毒載體有陽離子多聚物載體、脂質(zhì)體載體、納米顆粒載體14.81%：中國藥事（2021）3.1

基因治療基因治療病毒載體比較名稱定義優(yōu)點(diǎn)逆轉(zhuǎn)錄病毒是一種正鏈RNA病毒,在受染細(xì)胞

僅具備單次感染性,降低致病性，感染效率高、只能感染分裂細(xì)胞,

可能會激活致癌基因或插入突變,中可逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生DNA互補(bǔ)鏈,互補(bǔ)DNA隨機(jī)整

毒性小,被感染的細(xì)胞不產(chǎn)生病變,可建立長

具有一定致癌風(fēng)險,另外逆轉(zhuǎn)錄病毒可包裝的外源基逆轉(zhuǎn)錄病毒腺病毒合到宿主細(xì)胞基因組中并能長期穩(wěn)定表達(dá)期表達(dá)目的基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株;因小于8kb,因此目前只適用于體外的細(xì)胞感染腺病毒可以感染分裂和不分裂的多種人類細(xì)胞,適用于幾乎所有細(xì)胞系和原代細(xì)胞,也可以介導(dǎo)多種組織細(xì)胞的基因遞送,如肝、肺、腦、血管、神經(jīng)系統(tǒng)等,同時這一類病毒載體沒有包膜,不易被其補(bǔ)體所滅活,也相對安全腺病毒在分裂旺盛的細(xì)胞中不能長期表達(dá)目的基因,需要多次感染才能達(dá)到修復(fù)效果,但是重復(fù)處理會導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答增多,從而影響基因表達(dá)和基因治療的效果腺病毒是一種雙鏈無包膜的非整合型DNA病毒,人類細(xì)胞是腺病毒的自然宿主經(jīng)過改造的AAV載體已經(jīng)不需要腺病毒的輔助,生物安全級別高、宿主范圍廣、表達(dá)時間長和免疫原性低腺相關(guān)病毒(AAV)

不插入宿主基因組,而是呈衛(wèi)星狀態(tài)游離于宿外源基因容量(<4.7kb)受限主細(xì)胞基因之外長期穩(wěn)定表達(dá)感染宿主范圍廣,對于一些較難轉(zhuǎn)染的細(xì)胞如原代細(xì)胞、干細(xì)胞和不分化的細(xì)胞也有很高慢病毒載體也是逆慢病毒(lentivirus,但同時這種半隨機(jī)整合的特性也會導(dǎo)致引發(fā)突變的潛在安全隱患轉(zhuǎn)錄病毒的一種,為二倍體RNA病毒,因其潛

的轉(zhuǎn)染效率,這使得外源基因整合進(jìn)宿主基因LV)伏期長而被稱為慢病毒組的幾率大大提高。容量更大,能攜帶更大、更復(fù)雜的基因組：公開資料整理3.2

免疫細(xì)胞治療CAR-T技術(shù)迭代第一代CAR-T第三代CAR-T第二代CAR-T第四代CAR-T第五代CAR-T免疫細(xì)胞治療歷經(jīng)技術(shù)迭代，已從第一代LAK細(xì)胞治療發(fā)展到第五代CAR-T細(xì)胞治療：不包含共刺激分子,抗腫瘤效果較弱，體內(nèi)擴(kuò)增有限，無法大規(guī)模殺滅腫瘤增加第二個共刺激分子，但對比二代CAR-T沒有顯著的臨床優(yōu)異性增加一個共刺激分子,殺傷腫瘤能力提升，但療效仍不持久將在

CAR

與靶向抗原結(jié)合

能同時激活

TCR，共激域時能釋放改造基因的產(chǎn)品

CD28，和細(xì)胞因子三重信號，到腫瘤組織中增強(qiáng)

T

細(xì)胞的增值、存活以及抗腫瘤效果非特異性細(xì)胞治療DC、NK、CIK、LAKCAR

結(jié)構(gòu)模塊及常見設(shè)計(jì)特異性細(xì)胞治療CAR由四個模塊組成：抗原識別區(qū)、細(xì)胞外鉸鏈區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)T細(xì)胞信號結(jié)構(gòu)域。這些元素中的每一個都具有不同的功能，并且可以通過組成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的許多變化來實(shí)現(xiàn)CAR的最佳分子設(shè)計(jì)。CAR-Macrophages、CAR-NK、TIL、TCR-T、CAR-T第一代升級第五代抗原特異性、靶向性殺傷性、持久性：NaturereviewsClinicaloncology3.3

干細(xì)胞治療干細(xì)胞分類2020年全球干細(xì)胞市場規(guī)模為94.2億美元，預(yù)計(jì)2022年全球市場規(guī)模將接近115.0億美元。中國干細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展起步時間較晚，2006年中國才將干細(xì)胞研究技術(shù)列入重大科技發(fā)展規(guī)劃中，但在國家政策的大力支持下，我國干細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展迅速，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，行業(yè)逐漸進(jìn)入了快速發(fā)展階段。中國干細(xì)胞醫(yī)療市場規(guī)模逐漸由2016年占據(jù)全球市場規(guī)模的18.6%上漲至2020年的22.1%，2020年中國干細(xì)胞醫(yī)療市場規(guī)模約為140.2億元，預(yù)計(jì)2022年市場規(guī)模將接近190.0億元據(jù)統(tǒng)計(jì)，干細(xì)胞治療占全球總細(xì)胞治療比例的62%，CAT-T療法占全球細(xì)胞治療比例為23%，其余細(xì)胞治療手段總占比僅為15%，由此可見，全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療和CAR-T治療仍將在細(xì)胞治療中擔(dān)當(dāng)重任，作為研究重心在短期內(nèi)不會發(fā)生根本性變化：日本JMT機(jī)構(gòu)全球&中國干細(xì)胞治療市場規(guī)模細(xì)胞治療技術(shù)占比1,000干細(xì)胞療法，是指把健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，從而修復(fù)病變細(xì)胞或再建正常的細(xì)胞或組織。在臨床上較常使用的干細(xì)胞種類主要有間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、胰島干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等。干細(xì)胞憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)以及分泌細(xì)胞因子等功能，成為細(xì)胞治療研究的核心領(lǐng)域778.68006004002000637.7190.0140.2全球中國2020

2022：2022-2026年干細(xì)胞治療現(xiàn)狀及投資前景預(yù)測報告3.4

創(chuàng)新趨勢及開發(fā)策略抗免疫細(xì)療通用CAR-T多靶點(diǎn)CAR-TTIL/TCR-T解決治療費(fèi)用高痛點(diǎn)

解決免疫逃逸痛點(diǎn)

解決治療實(shí)體瘤痛點(diǎn)

提升殺滅腫瘤細(xì)胞效率

減化免疫細(xì)胞制造步驟CGT是繼小分子、大分子之后的又一重磅藥物類型，技術(shù)上持續(xù)迭代升級，通過不同靶點(diǎn)的選擇與疊加，聯(lián)合抗體蛋白藥物，大幅提高腫瘤治療效果。比如從每個病人外周血內(nèi)抽取細(xì)胞再基因改造，到提前制備好通用型CAR-T細(xì)胞冷凍保存，大幅節(jié)省治療時間和成本；從單靶點(diǎn)細(xì)胞治療到雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)免疫細(xì)胞治療設(shè)計(jì)，不僅增強(qiáng)殺傷效率、擴(kuò)大治療范圍還能減少腫瘤免疫逃逸幾率；從CAR-T主要治療血液腫瘤到TCR-T/TIL還能對付難治的實(shí)體瘤，擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍和受益患者群體；從免疫細(xì)胞聯(lián)合抗體或聯(lián)合干細(xì)胞共同殺傷腫瘤，一次次的突破創(chuàng)新，都是對原有技術(shù)的升級迭代，旨在不斷提高診療效率、提高治療效果的同時減少成本3.4

創(chuàng)新趨勢及開發(fā)策略解決費(fèi)用高痛點(diǎn)：CAR-T療法定價高的原因之一是個性化生產(chǎn)，每種細(xì)胞只針對獨(dú)立個體，生存、儲存、運(yùn)輸成本都奇高。通用/定制化CAR-T（UCAR-T)解決脫靶毒性、細(xì)胞因子風(fēng)暴等安全性問題、制備工藝復(fù)雜、T細(xì)胞衰竭、適應(yīng)癥局限以及尤為突出的費(fèi)用昂貴的問題，有望率先納入醫(yī)保UCAR-T生產(chǎn)流程個性化CAR-T與通用型CAR-T區(qū)別UCAR-T基本生產(chǎn)流程是，從健康供體內(nèi)分離T淋巴細(xì)胞，通過病毒載體將CAR基因或重組基因（如自殺基因或共刺激受體基因）插入細(xì)胞中，并敲除會引起抗宿主反應(yīng)（GvHD）和免疫系統(tǒng)排斥的相關(guān)基因（TCRHLA），再使用抗CD3/抗CD28磁珠和細(xì)胞因子擴(kuò)增T細(xì)胞，最后冷凍儲存細(xì)胞產(chǎn)品，在需要時將細(xì)胞產(chǎn)品運(yùn)送到醫(yī)院，UCAR-T由此也被稱為現(xiàn)貨CAR-T療法，具有工業(yè)化批量生產(chǎn)、周期短、成本低等優(yōu)勢。通用型CAR-T還可以進(jìn)行針對不同靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞的混合治療，患者可同時施用多種不同現(xiàn)貨型CAR-T來提升療效，減少耐藥個性化CAR-T成本昂貴通用型CAR-T成本很低長達(dá)3周即用型質(zhì)控難，因人而異個體化，不能治療嬰兒、老人T細(xì)胞殺傷能力差質(zhì)控簡單、質(zhì)量穩(wěn)定適用所有人T細(xì)胞殺傷能力很強(qiáng)通用型CAR-T可通過規(guī)?；纳a(chǎn)，預(yù)計(jì)可將耗材總成本從6萬美元降為2000美元，將QC費(fèi)用從3萬美元降為1000美元，從而將生產(chǎn)成本從定制CAR-T的95780美元降低至4460美元：NatureReviews

|DrugDiscovery3.4

創(chuàng)新趨勢及開發(fā)策略解決免疫逃逸痛點(diǎn)：雙靶點(diǎn)/三靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞能有效避免因抗原逃逸引起的腫瘤復(fù)發(fā)，改善細(xì)胞治療效率，避免同質(zhì)化市場競爭。

研究較多的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞體外表現(xiàn)出比單一靶點(diǎn)CAR-T更高的細(xì)胞毒性和增殖能力，能克服單一靶點(diǎn)容易丟失、反應(yīng)下降、異質(zhì)細(xì)胞負(fù)面影響等問題BCMA/CD38雙靶點(diǎn)CAR-T結(jié)構(gòu)示意CD19/CD20/CD22三靶點(diǎn)CAR-T基因結(jié)構(gòu)BCMA-OR-CD38-Tan-CAR或CD38-OR-BCMA-Tan-CAR的抗原結(jié)合域由抗BCMA單鏈抗體（VL連接子VH）和抗CD38單鏈抗體（VH連接子VL）組成，通過連接肽（Gly4Ser）4串聯(lián)連接。亙喜生物研發(fā)的CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T

GC012F,早期臨三靶點(diǎn)與單CD19靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞相比，能與更多靶細(xì)胞結(jié)合，并觸發(fā)癌