乙肝育齡婦女抗病毒策略以及HBV母嬰阻斷

乙肝育齡婦女抗病毒策略以及HBV母嬰阻斷乙肝育齡婦女抗病毒策略以及HBV母嬰阻斷乙型肝炎的傳播途徑乙型肝炎的母嬰傳播母嬰傳播是我國(guó)乙肝最主要的傳播途徑，估計(jì)有40%～50%的感染者是因母嬰傳播而感染如果不接受乙肝疫苗預(yù)防，乙肝媽媽所生的孩子60％在兩年內(nèi)可感染上乙肝病毒e抗原陽(yáng)性的媽媽所生的孩子有95%在一年內(nèi)表面抗原陽(yáng)性IntJGynaecolObstet.1998;63:195-202乙型肝炎感染的時(shí)間與預(yù)后ForeignMedicalSciences(SectionOfPediatrics,2004,31(5):225.乙型肝炎感染的時(shí)間與預(yù)后MMWRMay10,2002/51(RR06);1-80

減少HBV的母嬰傳播是預(yù)防肝硬化和肝癌的重要措施之一母嬰傳播途徑宮內(nèi)感染產(chǎn)時(shí)感染NEnglJMed1976;294:746-9產(chǎn)后感染乙型肝炎疫苗NSMedJ.1987;100:412-4.Hepatogastroenterology.1985;32:658.AmJDisChild1993;147:1316-20.我國(guó)HBV感染率下降HBV感染率下降的主要原因不是現(xiàn)癥感染的治愈，而是乙肝疫苗的接種和母嬰阻斷的實(shí)施因此，阻斷母嬰傳播是預(yù)防乙型肝炎感染最重要的環(huán)節(jié)乙肝后代疫苗免疫的失敗率疫苗預(yù)防失敗率各家報(bào)道不一HBVDNA陽(yáng)性母親所生的新生兒，單用乙肝疫苗時(shí)免疫失敗率＞20%（我國(guó)指南87.8%）聯(lián)合高效價(jià)乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的嬰兒阻斷失敗這些免疫失敗的嬰兒大部分是產(chǎn)前宮內(nèi)感染引起的，而宮內(nèi)感染與母親血清HBVDNA水平密切相關(guān)乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率母親HBVDNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.在沒(méi)有疫苗預(yù)防的情況下母親HBVDNA水平與母嬰傳播ChinexeJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.如果將血清HBV

DNA水平降低到≤6log10，母嬰傳播率將下降大約30%在沒(méi)有疫苗預(yù)防的情況下抗病毒治療可有效抑制HBV復(fù)制這些藥物在妊娠期使用安全嗎？妊娠期間藥物安全性分類美國(guó)FDA根據(jù)妊娠期間藥物的安全程度把藥物分為五類：A類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有損害B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎沒(méi)有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類缺乏研究資料證實(shí)D類：臨床有資料證實(shí)對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替藥物，權(quán)衡利弊后再用X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用Hepatology,2007,45:1056-1075

妊娠期間藥物安全性分類Hepatology,2007,45:1056-1075

拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入B類如果應(yīng)用這些藥物對(duì)于母親和胎兒所帶來(lái)的收益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，則可以應(yīng)用這些藥物恩替卡韋和阿德福韋在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有胚胎和胎兒毒性，被歸入C類普通干擾素和聚乙二醇干擾素由于具有抗增殖作用在妊娠期間禁忌應(yīng)用拉米夫定的安全性數(shù)據(jù)最多拉米夫定妊娠期安全性研究早期研究：妊娠38周的婦女對(duì)拉米夫定藥物動(dòng)力學(xué)與非妊娠的成年婦女相同可透過(guò)胎盤經(jīng)乳汁分泌新生嬰兒的拉米夫定清除率僅為其他兒童的一半ClinPharmacokinet,1999,36(1):41-66.JInfectDis,1998,178(5):1327-1333.AmJObstetGynecol,2001,184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定為妊娠期安全程度C類藥物拉米夫定妊娠期安全性研究Teratology,2001,63(1):26-37.

Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.

NeurotoxicolTeratol,1999,21(4):365-373.

以后的研究表明：拉米夫定對(duì)動(dòng)物沒(méi)有致畸性，對(duì)雌性和雄性的生殖能力也沒(méi)有影響只有在高劑量(500mg/kg)的情況下，可能對(duì)幼鼠出生后的行為有一定影響我國(guó)的研究證明，拉米夫定對(duì)妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBVDNA水平拉米夫定妊娠期安全性研究藥品說(shuō)明書遺傳毒性研究：拉米夫定在微生物致突變?cè)囼?yàn)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細(xì)胞和小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中顯示出其微弱的致突變活性大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60-70倍)，未見(jiàn)明顯的遺傳毒性拉米夫定妊娠期安全性研究藥品說(shuō)明書生殖毒性研究：大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育未受明顯影響大鼠和家兔分別給予拉米夫定4000和1000mg/kg/d(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)口服，均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用

拉米夫定妊娠期安全性研究藥品說(shuō)明書生殖毒性研究：當(dāng)家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高大鼠血藥濃度達(dá)到相當(dāng)于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時(shí)，未見(jiàn)此類現(xiàn)象發(fā)生。

拉米夫定：妊娠期安全性B類在艾滋病的治療中，拉米夫定被歸為妊娠期間安全程度的B類藥物，用于艾滋病的母嬰阻斷2007年，在美國(guó)的一次肝病專家研討會(huì)上拉米夫定和替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入乙肝妊娠期的B類藥物WHO推薦的HIV母嬰阻斷方案2009年11月30日WHO發(fā)布HIV感染的妊娠期婦女抗病毒和HIV母嬰阻斷建議，其中拉米夫定是妊娠期推薦藥物之一WHO推薦的HIV母嬰阻斷方案A3TC：Lamivudine，拉米夫定WHO推薦的HIV母嬰阻斷方案B3TC：拉米夫定TDF：替諾福韋拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播目前已有多項(xiàng)研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地預(yù)防胎兒子宮內(nèi)HBV感染，減少乙肝疫苗免疫的失敗率，提高母嬰傳播阻斷率美國(guó)提出乙肝母嬰阻斷路線圖慢性乙肝女性妊娠期的治療大約1/3的乙肝女性在妊娠前即出現(xiàn)肝病活動(dòng)，需要治療但是：干擾素的療效是有限的，只有不到30%的患者治療成功核苷(酸)類似物療程長(zhǎng)，僅有12%的患者經(jīng)短期治療可以停藥慢性乙肝女性妊娠期的治療如果中斷治療，有可能發(fā)生肝病加重，威協(xié)母嬰的安全這就意味著大部分接受治療的乙肝女性有可能需要在治療過(guò)程中受孕拉米夫定在妊娠早期和全程使用是否安全？拉米夫定在妊娠早期的安全性在HIV感染女性中的研究：在希望生育前需要服用拉米夫定和齊多夫定預(yù)防HIV的性傳播妊娠后繼續(xù)抗病毒治療，預(yù)防HIV的母嬰傳播所以，HIV感染的女性妊娠均需要全程服用拉米夫定和齊多夫定治療JInfectDis,1998,178(5):1327-33Lancet,1999,354(9184):1084-9

拉米夫定在妊娠早期的安全性美國(guó)抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處在2003年7月已經(jīng)監(jiān)測(cè)到3583例使用了抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物(拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、司他夫定和齊多夫定)的母親所生嬰兒，其中1391例在妊娠早期即使用藥物治療結(jié)論：新生兒異常率沒(méi)有高于CDC提供的群體監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)3.1%

AmJObstetGynecol,2004,191(3):985-92

我們的“拉米寶寶”北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科已經(jīng)有很多的乙肝媽媽為了治療慢性乙型肝炎服用拉米夫定治療，并在治療過(guò)程中生出了健康可愛(ài)的“拉米寶寶”替比夫定在妊娠期的應(yīng)用替比夫定屬于妊娠期安全程度的B類藥物，其優(yōu)勢(shì)在于：抗病毒作用比拉米夫定強(qiáng)而快第1年的病毒耐藥率低在妊娠晚期有可能更快地達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，減少母嬰傳播阻斷的失敗率替比夫定在妊娠期的應(yīng)用替比夫定上市時(shí)間較短，在妊娠期應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)太少不良反應(yīng)：肌病發(fā)生率：0.3%～0.88%周圍神經(jīng)病發(fā)生率：0.3%因此，盡管該藥屬于妊娠期間安全程度的B級(jí)，但它對(duì)胎兒的影響還有待于更多的臨床資料證實(shí)展望未來(lái)的替諾福韋替諾福韋即將在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，國(guó)外的研究已經(jīng)證實(shí)：替諾福韋的病毒效果較強(qiáng)：治療12個(gè)月時(shí)85%的患者血清中HBVDNA消失替諾福韋的耐藥率較低，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋無(wú)相同耐藥位點(diǎn)，且對(duì)阿德福韋酯應(yīng)答不佳的患者有效替諾福韋屬于妊娠期安全程度B類藥物，且已經(jīng)用于HIV感染的妊娠婦女，并有少量安全性數(shù)據(jù)乙肝育齡婦女抗病毒治療策略免疫耐受期：肝功能正常者不治療，輕度異常者盡是保肝治療，盡量避免妊娠期使用抗病毒藥物或突然停藥18歲以上的育齡婦女在決定抗病毒治療前一定要考慮到她以后的生育問(wèn)題不同的情況采用不同的治療策略：免疫耐受期(高病毒載量：HBVDNA≥107

拷貝/ml)：在妊娠后期可在簽署知情同意書后使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治療目的是降低血清HBVDNA水平，提高HBV母嬰阻斷的成功率，產(chǎn)后1個(gè)月可根據(jù)患者的意愿停藥。乙肝育齡婦女抗病毒治療策略免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷貝/ml)：如果近期不計(jì)劃妊娠，建議選擇的抗病毒藥物：干擾素：有較高的e抗原血清轉(zhuǎn)換率，療程較短，停藥后病毒學(xué)反跳較少，與核苷類藥物無(wú)交叉耐藥性阿德福韋：屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類，有腎損害，不適合妊娠期使用，但有1/4的患者可能發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換而停藥，又與拉米夫定、替比夫定無(wú)交叉耐藥性乙肝育齡婦女抗病毒治療策略免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷貝/ml)：如果近期不計(jì)劃妊娠，不要選擇的藥物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的藥物，避免過(guò)早使用，導(dǎo)致耐藥恩替卡韋：屬于妊娠期間藥物的安全程度的C類，妊娠期使用有一定的風(fēng)險(xiǎn)，e抗原血清轉(zhuǎn)換率低，與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性乙肝育齡婦女抗病毒治療策略免疫清除期(ALT＞2×ULN，HBVDNA≥105

拷貝/ml)：如果近期準(zhǔn)備妊娠，可以討論使用的抗病毒藥物：拉米夫定：在妊娠婦女中應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)較多，但需要注意對(duì)耐藥的監(jiān)測(cè)替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定強(qiáng)，第1年的耐藥率低于拉米夫定，但在妊娠婦女中應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)少，需要慎重注意：用藥前要告知婦女及其家屬可能的風(fēng)險(xiǎn)乙肝育齡婦女抗病毒治療策略乙肝育齡女性抗病毒治療路線圖HepatitisMonthly2008;8(1):71-74將來(lái)：如果拉米夫定耐藥，妊娠女性可以選用替諾福韋拉米夫定哺乳期的安全性最近，美國(guó)Hale博士在《藥物與母乳喂養(yǎng)》一書中將藥物的哺乳危險(xiǎn)性等級(jí)為L(zhǎng)1～L5五個(gè)等級(jí)《MedicatiionsandMothers’Milk》

第12版，ThomasW.Hale

拉米夫定哺乳期的安全性L1(最安全)：許多哺乳母親服藥后沒(méi)有觀察到對(duì)嬰兒的副作用會(huì)增加，在哺乳婦女的對(duì)照研究中沒(méi)有證實(shí)對(duì)嬰兒有危險(xiǎn)。可能對(duì)哺乳嬰兒的危害甚微，或者該藥物在嬰兒中不能口服吸收利用。L2(比較安全)：在有限數(shù)量的對(duì)哺乳母親用藥研究中沒(méi)有證據(jù)顯示副作用增加，和/或哺乳母親使用該種藥物有危險(xiǎn)性的證據(jù)很少。拉米夫定哺乳期的安全性L3(中等安全)：沒(méi)有在哺乳婦女進(jìn)行對(duì)照研究，但喂哺嬰兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的危害性可能存在；或者對(duì)照研究?jī)H顯示有輕微的非致命性的副作用。本類藥物只有在權(quán)衡對(duì)嬰兒的利大于弊后方可使用。沒(méi)有發(fā)表相關(guān)數(shù)據(jù)的新藥自動(dòng)劃分至該級(jí)別，不管其安全與否。L4(可能危險(xiǎn))：有對(duì)喂哺嬰兒危害的明確證據(jù)，但哺乳母親用藥后的益處大于對(duì)嬰兒的危害。例如：母親處在危及生命或嚴(yán)重疾病的情況下，而其他的藥物不能使用或無(wú)效。拉米夫定哺乳期的安全性L5(禁忌)：對(duì)哺乳母親的研究已證實(shí)對(duì)嬰兒有明顯的危害或者該藥物對(duì)嬰兒產(chǎn)生明顯危害的危險(xiǎn)性高。在哺乳母親應(yīng)用這類藥物顯然是無(wú)益的。本類藥