新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(南京)

0413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(南京)當前第1頁\共有80頁\編于星期四\6點一、必要性應用統(tǒng)計學原理對試驗相關的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量以及對試驗結果進行科學合理的分析在保證試驗結果科學、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經濟當前第2頁\共有80頁\編于星期四\6點一、必要性生物統(tǒng)計學作為一種方法學，應當貫穿在新藥臨床試驗方案的設計、數據的收集與整理以及統(tǒng)計分析整個過程中。正確運用統(tǒng)計分析方法必須基于良好的設計和科學的研究過程，企圖在試驗后應用統(tǒng)計分析方法去彌補設計中的缺陷是不可能的當前第3頁\共有80頁\編于星期四\6點二、生物統(tǒng)計的三個基本要求1生物統(tǒng)計學專業(yè)人員

必須為有資格的生物統(tǒng)計學專業(yè)人員參加臨床試驗，所謂有資格系指經過培訓、具有經驗，足以貫徹生物統(tǒng)計指導原則，且負責試驗的統(tǒng)計工作，生物統(tǒng)計學專業(yè)人員必須自始至終地參與整個臨床試驗工作。2統(tǒng)計方法

要求使用國內外公認的統(tǒng)計分析方法。3統(tǒng)計軟件包

國內外公認的統(tǒng)計軟件包。當前第4頁\共有80頁\編于星期四\6點二、生物統(tǒng)計的三個基本要求參與試驗方案的制定和修訂;參與病例報告表(CRF)的設計;指導多中心雙盲臨床試驗的標準化操作;負責數據管理與質量控制;負責制定統(tǒng)計分析計劃;完成臨床試驗資料的統(tǒng)計分析;提供試驗結果的統(tǒng)計分析報告和解釋;協助主要研究者完成臨床試驗總結報告。生物統(tǒng)計學專業(yè)人員的主要工作任務當前第5頁\共有80頁\編于星期四\6點《中華人民共和國藥品管理法》《藥品臨床試驗管理規(guī)范》《新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》其它相關規(guī)定當前第6頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——整個臨床試驗

探索性試驗和確證性試驗臨床試驗的早期(II期)，探索性試驗臨床試驗的后期，確證性試驗

當前第7頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——整個臨床試驗觀察指標主要指標和次要指標復合指標全局評價指標替代指標測量指標轉換為分類指標當前第8頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——整個臨床試驗偏倚的控制隨機化隨機分組隨機試驗順序盲法安慰劑雙模擬技術膠囊技術當前第9頁\共有80頁\編于星期四\6點安慰劑技術試驗藥品安慰劑placebotechnique當前第10頁\共有80頁\編于星期四\6點雙盲雙模擬技術試驗藥品陽性對照藥品double-dummytechnique當前第11頁\共有80頁\編于星期四\6點double-dummytechnique試驗藥品陽性對照藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑當前第12頁\共有80頁\編于星期四\6點double-dummytechnique試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑當前第13頁\共有80頁\編于星期四\6點設盲的水平(levelofblinding)雙盲：double-blindtrial(optimalapproach)單盲：single-blindtrial非盲：open-labeltrial當前第14頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——試驗設計中

試驗設計的類型平行組設計交叉設計析因設計成組序貫設計當前第15頁\共有80頁\編于星期四\6點臨床試驗的統(tǒng)計學基本原則對照(control)隨機(randomization)重復(replication)盲法對照的作用對照的形式對照組設置的要求隨機化的作用隨機的含義分層隨機、分段隨機重復的作用重復的次數雙盲單盲當前第16頁\共有80頁\編于星期四\6點對照組的作用處理組處理因素+非處理因素處理效應+非處理效應對照組

(無)非處理因素(無)非處理效應比較結果處理因素處理效應

排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。當前第17頁\共有80頁\編于星期四\6點對照的形式平行對照(parallelsetups)交叉對照(crossoversetups)當前第18頁\共有80頁\編于星期四\6點平行對照的形式(1)簡單平行對照試驗組對照組多組平行對照安慰劑組試驗組陽性對照組當前第19頁\共有80頁\編于星期四\6點平行對照的形式(2)多劑量平行對照試驗組高劑量(20mgtid)試驗組中劑量(10mgtid)試驗組低劑量(5mgtid)安慰劑對照組(0mgtid)聯合用藥平行對照(兩種藥物)安慰劑組(O)A藥組(A)B藥組(B)A+B組(A+B)當前第20頁\共有80頁\編于星期四\6點交叉對照的形式2×2交叉對照先用A藥，再用B藥先用B藥，再用A藥3×3交叉對照ABCBCACAB當前第21頁\共有80頁\編于星期四\6點對照組設置的要求對等除研究因素外，對照組具備與研究組對等的一切因素。同步對照組與研究組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。專設任何一個對照組都是為相應的研究組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。當前第22頁\共有80頁\編于星期四\6點

隨機的含義(random)

研究對象參加試驗的機會是相同的

確保樣本有代表性研究對象分配到各組的機會相等

確保各比較組均衡一致研究對象先后接受試驗的機會是相同的

平衡試驗順序的影響

客觀性當前第23頁\共有80頁\編于星期四\6點隨機與隨意隨機：random機會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素?？刹捎梅謱?stratified)、分段(block)隨機化方法中心競爭入組隨機系統(tǒng)當前第24頁\共有80頁\編于星期四\6點進入隨機分組系統(tǒng)首頁:8088/當前第25頁\共有80頁\編于星期四\6點登錄系統(tǒng)測試賬號：監(jiān)察員（CRA）：apntCRA01密碼：4070z7研究者（Investigator）：apntInv01密碼：13gm5f當前第26頁\共有80頁\編于星期四\6點重復的作用避免偶然性，提高試驗的可靠性！整個試驗的重復試驗本身的可靠性用多個研究對象重復(樣本含量)避免將個別現象誤認為普遍現象同一研究對象的重復(重復觀察)提高測量精度當前第27頁\共有80頁\編于星期四\6點平行組設計(parallelgroupdesign)交叉設計(crossoverdesign)析因設計(factorialdesign)成組序貫設計(

GroupSequentialDesigns)TrialDesignConsiderations

當前第28頁\共有80頁\編于星期四\6點平行組對照設計分析思路(1)試驗組：療前療后=>差值

同質性比較組間比較

對照組：療前療后=>差值當前第29頁\共有80頁\編于星期四\6點平行組對照設計分析思路(2)(多時間點觀察)試驗組：療前療后1月療后2月療后3月

0差值1差值2差值3

同質性組間比較比較對照組：療前療后1月療后2月療后3月

0差值1差值2差值3當前第30頁\共有80頁\編于星期四\6點2×2交叉設計示意(crossoverdesign)準備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理A (washout) 處理B準備階段 時期1 清洗期 時期2(runin) 處理B (washout) 處理A

當前第31頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——試驗設計中多中心試驗多中心試驗系指由一個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。多中心試驗必須在統(tǒng)一的組織領導下，遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產生的，中心數較少按中心分層隨機；當中心數較多且每個中心的病例數較少時，可統(tǒng)一進行隨機，不按中心分層。當前第32頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——試驗設計中比較的類型（Typeofcomparison）優(yōu)效性檢驗：Trialstoshowsuperiority等效性檢驗：Trialstoshowequivalence非劣效性檢驗：Trialstoshowornoninferiority劑量反應關系檢驗：Trialstoshowdose-responserelationship當前第33頁\共有80頁\編于星期四\6點優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗目的：顯示試驗藥優(yōu)于對照藥優(yōu)于安慰劑demonstratingsuperioritytoplacebo優(yōu)于某陽性對照藥showingsuperioritytoanactivecontroltreatment顯示劑量反應關系demonstratingadose-responserelationship當前第34頁\共有80頁\編于星期四\6點優(yōu)效性檢驗優(yōu)效性檢驗的假設：H0：T=S

或H0：T－S=0H1：T

≠

S

=

0.05(雙側)當前第35頁\共有80頁\編于星期四\6點等效性檢驗臨床等效Clinicalequivalence生物等效Bioequivalence當前第36頁\共有80頁\編于星期四\6點等效性檢驗

等效性檢驗的目的：確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。

等效性檢驗的假設：H0(1)：T－S≥5%

H1(1)：T－S＜5%H0(2)：T－S≤－5%

H1(2)：T－S＞－5%＝0.05雙單側檢驗當前第37頁\共有80頁\編于星期四\6點臨床等效（ClinicalEquivalence）

-δL≤T－S≤δUδL≤T

/S

≤δU-δL≤T－R≤δUδL≤T/R≤δU

參數(均數或率)的差值或比值是否接近。當前第38頁\共有80頁\編于星期四\6點臨床等效（ClinicalEquivalence）不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-δ0δT–S確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。當前第39頁\共有80頁\編于星期四\6點非劣效性檢驗非劣效性檢驗的目的：顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。非劣效性檢驗的假設：H0：T－S≤－5%H1：T－S＞－5%＝0.05(單側)當前第40頁\共有80頁\編于星期四\6點劣效(inferior)非劣效(noninferior)

-δ0T–S臨床非劣效(ClinicalNoninferiority)目的顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。當前第41頁\共有80頁\編于星期四\6點

等效性和非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。

等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。當前第42頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——試驗設計中樣本量

每個臨床試驗的樣本量應符合統(tǒng)計學要求?！端幤纷怨芾磙k法》第四章第二十七條藥物臨床試驗的受試例數應當根據臨床研究的目的，符合統(tǒng)計學的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數或者免做臨床試驗的，必須經國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。當前第43頁\共有80頁\編于星期四\6點樣本含量的確定與以下因素有關：設計的類型主要變量的性質(數值變量或分類變量)臨床上認為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。樣本含量（samplesize)

當前第44頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(I)臨床試驗的最低病例數(試驗組)要求：

Ⅰ期:20～30例，Ⅱ期:100例，Ⅲ期:300例，Ⅳ期:2000例。當前第45頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(II)生物利用度:18～24例；已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數不少于60對。當前第46頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(III)中藥材代用品的功能替代研究，應當從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研究，每個功效或適應癥需經過兩種以上中藥制劑進行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數不得少于100對。

當前第47頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(IV)改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質的改變的制劑，臨床試驗的病例數不少于100對

(只作生物等效性試驗的可不作臨床試驗)生物等效性：18～24例當前第48頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(V)申請已有國家標準的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊，應當進行臨床試驗，病例數不少于100對。當前第49頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(VI)速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究，和至少100對的臨床試驗。當前第50頁\共有80頁\編于星期四\6點注冊辦法中樣本含量的要求(VII)避孕藥Ⅰ期臨床試驗20～30例；Ⅱ期：100對6個月經周期；Ⅲ期：1000例12個月經周期；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。當前第51頁\共有80頁\編于星期四\6點優(yōu)效性檢驗例

試驗組有效率：P1=0.60,安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側檢驗。樣本大小估計如下：當前第52頁\共有80頁\編于星期四\6點等效性檢驗例參照藥有效率為0.7，試驗藥有效率為0.7，δ=0.07（大約為p的10％）雙側檢驗α=0.05β=0.20N1=N2=734β=0.10N1=N2=927當前第53頁\共有80頁\編于星期四\6點三、基本考慮——試驗進行中期中分析試驗方案的修改當前第54頁\共有80頁\編于星期四\6點期中分析次數與檢驗水準統(tǒng)計分析次數實際檢驗水準1

0.0502

0.0293

0.0224

0.0185

0.01660.014280.0120當前第55頁\共有80頁\編于星期四\6點四、數據管理研究者應根據受試者的原始觀察記錄，保證將數據正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。監(jiān)查員須確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致再交由兩名操作人員獨立地輸入數據庫中，并用軟件對兩份輸入結果進行比較盲態(tài)審核數據庫鎖定當前第56頁\共有80頁\編于星期四\6點臨床試驗數據管理流程圖研究者填寫CRF監(jiān)查員數據核查監(jiān)查員收集CRFDM編寫錄入程序兩個錄入員雙份獨立錄入兩者有差異？錄入員獨立更新數據DM編制SAS核查程序產生數據疑問DM初步瀏覽疑問表需要發(fā)疑問？疑問表發(fā)監(jiān)查員研究者答疑修改數據YN數據比對再次比對返回疑問表數據更新數據質量評價報告數據鎖定數據傳遞統(tǒng)計分析YN數據管理項目啟動制定數據管理計劃當前第57頁\共有80頁\編于星期四\6點臨床試驗在線數據管理流程圖研究者在線錄入DM編寫邏輯核查條目實時核查產生數據疑問瀏覽疑問表需要發(fā)疑問？在線發(fā)送數據疑問研究者答疑修改數據數據質量評價報告數據鎖定數據導出統(tǒng)計分析YN項目啟動制定數據管理計劃EDC系統(tǒng)項目配置數據修改更新確認試驗結束？YN監(jiān)查員DM當前第58頁\共有80頁\編于星期四\6點五、統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析集缺失值及離群值數據變換統(tǒng)計分析方法安全性評價當前第59頁\共有80頁\編于星期四\6點五、統(tǒng)計分析（一）統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析計劃書由試驗統(tǒng)計學專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內容應比試驗方案中所規(guī)定的要求更為具體。統(tǒng)計分析計劃書應形成于試驗方案和病例報告表確定之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后不能再作變動。當前第60頁\共有80頁\編于星期四\6點五、統(tǒng)計分析（一）統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析計劃書的內容：試驗目的，設計方法統(tǒng)計分析集的定義與選擇主要指標的定義、次要指標的定義統(tǒng)計分析方法臨床試驗的一般描述基線的比較療效的評價安全性的評價當前第61頁\共有80頁\編于星期四\6點五、統(tǒng)計分析(二)統(tǒng)計分析集用于統(tǒng)計的分析集需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時確認每位受試者所屬的分析集。在定義分析數據集時，需遵循以下兩個原則：①使偏倚達到最?。虎诳刂艻類錯誤的增加。當前第62頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析集意向性分析（簡稱ITT）的基本原則主要分析應包括所有隨機化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機化對象的研究結果，但實際操作中往往難以達到。當前第63頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析集全分析集（簡稱FAS）是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進行結轉(lastobservationcarryforward,LOCF)。當前第64頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析集受試者的“符合方案集”（簡稱PPS），亦稱為“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。

當前第65頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析集在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進行統(tǒng)計分析。當以上兩種數據集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性。當不一致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。在很多的臨床試驗中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應用符合方案集可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。當前第66頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析集對安全性評價的數據集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。當前第67頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析計劃（三）缺失值及離群值缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是重要指標（如主要的療效和安全性指標）必須填寫清楚。對病例報告表中的基本數據，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗中觀察的陰性結果、測得的結果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。當前第68頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析計劃離群值問題的處理應當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判斷，尤其應當從醫(yī)學專業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查時進行，如果試驗方案未預先指定處理方法，則應在實際資料分析時，進行包括和不包括離群值的兩種結果比較，研究它們對結果是否不一致以及不一致的直接原因。

當前第69頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析計劃（四）數據變換分析之前對關鍵變量是否要進行變換，最好根據以前的研究中類似資料的性質，在試驗設計時即做出決定。擬采用的變換（如對數、平方根等）及其依據需在試驗方案中說明，數據變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析方法所基于的假設，變換方法的選擇原則應是公認常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領域得到成功地應用。

當前第70頁\共有80頁\編于星期四\6點統(tǒng)計分析計劃（五）統(tǒng)計分析方法描述性統(tǒng)計分析人口學資料、基線資料和安全性資料可信區(qū)間和假設檢驗可信區(qū)間和假設檢驗是對主要指標及次要指標進行評價和估計的必不可少的手段。單側、雙側，理由。協變量分析年齡、性別、基線、中心、病型當前第71頁\共有80頁\編于星期四\6點72療效分析時的注意事項立題優(yōu)效？等效？非劣效？安全性？有效性？資料定量？定性？等級？生存資料？設計平行、交叉、析因序貫、Adaptive……混雜基線、中心、年齡、性別亞型、病程……分析一般分析、控制一