系統(tǒng)性淀粉樣變性讀書報告

淀粉樣變性概述原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性

流行病學發(fā)病機理臨床表現診斷治療預后講課內容當前第1頁\共有37頁\編于星期四\21點淀粉樣變性是指一組均勻無結構呈特殊染色反應的淀粉樣蛋白質(amyloid)沉積于組織或器官，導致相應組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患

。在組成和生化性質上完全不同的一組蛋白質

蛋白質生化代謝障礙性疾病。概述當前第2頁\共有37頁\編于星期四\21點淀粉樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡一致。簡單地可以根據其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分為限局性和系統(tǒng)性。淀粉樣變性分類當前第3頁\共有37頁\編于星期四\21點根據淀粉樣纖維蛋白質的不同，可分為以下幾種淀粉樣變性分類蛋白前體成分簡寫臨床疾病或綜合癥免疫球蛋白輕鏈AL原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血癥血清淀粉樣A蛋白AA繼發(fā)于慢性炎癥、腎細胞癌、家族性地中海熱轉甲狀腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR與老年系統(tǒng)性淀粉樣變相關；突變型TTR與家族性淀粉樣變相關β2－微球蛋白Aβ2-MG透析相關性淀粉樣變纖維蛋白原AAFib遺傳性腎淀粉樣變載脂蛋白AAApo心肌病、神經病變當前第4頁\共有37頁\編于星期四\21點原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性primarysystemicamyloidosis，PSA當前第5頁\共有37頁\編于星期四\21點美國PSA年發(fā)病率為5.1～12.8/100萬；英國PSA每年新發(fā)病例數約600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見：-Mayo中心報道474例患者，60％的患者確診時年齡50～70歲，10％的患者小于50歲。

-英國國立淀粉樣變研究中心報道800例PSA患者，66％的患者年齡50～70歲，17％的患者年齡小于50歲，僅4％小于40歲。國內尚無有關PSA發(fā)病情況的統(tǒng)計學資料。PSA的流行病學當前第6頁\共有37頁\編于星期四\21點PSA是蛋白質生化代謝障礙性疾病。體內產生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經過吞噬細胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結合，以不溶性淀粉樣蛋白沉積于細胞外而引發(fā)本病。免疫球蛋白輕鏈的分子量在8～30KD之間，來源于輕鏈的N末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。PSA的病因和發(fā)病機理當前第7頁\共有37頁\編于星期四\21點PSA可能與MM或其它B淋巴細胞腫瘤有關。

—在PSA患者也有常見于MM和MGUS的細傳異常，如14q異位和13q缺失?！?0～15％的MM患者在疾病進程中發(fā)生淀粉樣輕鏈蛋白（AL）沉積。但原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性進展為MM者罕見。病因和發(fā)病機理當前第8頁\共有37頁\編于星期四\21點臨床表現1.腎淀粉樣變2.心臟淀粉樣變4.胃腸道和肝脾受累3.周圍神經病變和自主神經系統(tǒng)病變5.凝血功能障礙6.其他如巨舌等當前第9頁\共有37頁\編于星期四\21點早期有乏力、體重下降等非特異性表現。多數患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭為突出表現。確診時最常見的臨床表現有腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全;充血性心肌病;周圍神經病變和肝腫大。臨床表現當前第10頁\共有37頁\編于星期四\21點約1/3的患者在確診時有腎臟淀粉樣變：

-多累及腎小球而出現大量蛋白尿，常表現為腎病綜合癥，

-可有輕度腎功能損害，但很少出現嚴重腎功能衰竭。踝關節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液、乏力、精神疲憊。1.腎淀粉樣變當前第11頁\共有37頁\編于星期四\21點12冀醫(yī)二院血液科當前第12頁\共有37頁\編于星期四\21點約20％PSA患者在確診時有心臟淀粉樣變：部分患者出現心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。PSA患者對洋地黃敏感可致驟死。心電圖顯示肢體導聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現。由于多為限制性心肌病，所以在X線上心影多不增大。2.心臟淀粉樣變當前第13頁\共有37頁\編于星期四\21點14當前第14頁\共有37頁\編于星期四\21點心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強回聲15當前第15頁\共有37頁\編于星期四\21點心電圖:肢體導聯(lián)低電壓16當前第16頁\共有37頁\編于星期四\21點約20％PSA患者有周圍神經病變：-感覺神經受累常見，較少累及運動神經。-最常見的有疼痛、麻木感和肌無力等。-下肢周圍神經受累為主，-病變多為對稱性。-腕管綜合征常見，可早于其他癥狀發(fā)生。3.周圍神經病變和自主神經系統(tǒng)病變當前第17頁\共有37頁\編于星期四\21點自主神經受累時可出現體位性低血壓、無汗、胃腸道功能紊亂、膀胱排空能力減弱、陽痿等。任何原因損傷自主神經時都可出現上述臨床表現，應仔細尋找病因，避免漏診或誤診。3.周圍神經病變和自主神經系統(tǒng)病變當前第18頁\共有37頁\編于星期四\21點消化系統(tǒng)受累時可出現飽脹感、吸收不良、腹瀉、惡心、嘔吐和體重減輕；偶有消化道穿孔和直腸出血；由于淀粉樣變性或充血，肝脾常腫大。4.消化系統(tǒng)病變當前第19頁\共有37頁\編于星期四\21點約1/3的PSA患者有出血傾向：

-常表現為皮膚紫癜；

-眶周紫癜是特征性表現。

-個別患者可發(fā)生致命性大出血，特別是肝腎穿刺活檢后。5.凝血功能障礙當前第20頁\共有37頁\編于星期四\21點10％的患者有特征性的巨舌，影響進食和吞咽，甚至出現睡眠呼吸暫停綜合癥。累及聲帶可出現聲嘶；累及腎上腺和甲狀腺可出現功能減退；尚未見大腦受累的報道。

6.PSA的其他臨床表現當前第21頁\共有37頁\編于星期四\21點累及皮膚可出現皮膚增厚、苔蘚樣變；

累及關節(jié)可出現血清陰性關節(jié)病6.其他臨床表現當前第22頁\共有37頁\編于星期四\21點血常規(guī)

：

-血紅蛋白多正常，

-繼發(fā)于MM或伴出血和/或慢性腎功能不者可出現貧血。尿常規(guī)

-約90％的病人可出現蛋白尿，-24小時尿蛋白定量多超過0.5g/l。實驗室檢查當前第23頁\共有37頁\編于星期四\21點生化檢查

-血清尿素氮、肌酐水平升高；

-肝臟淀粉樣變嚴重時ALP升高，多超過正常值的1.5倍；凝血功能異常常見，主要為凝血酶時間延長。實驗室檢查當前第24頁\共有37頁\編于星期四\21點血、尿蛋白電泳

約50%的患者可發(fā)現M蛋白：

如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出M蛋白峰，對疑有PSA的患者需行免疫固定電泳檢測，以免漏診，約80％病人免疫固定電泳陽性。實驗室檢查當前第25頁\共有37頁\編于星期四\21點骨髓象正常或漿細胞輕度增多。血清淀粉樣P成份（SerumamyloidPcomponent，SAP）閃爍顯像：

-用放射性核素標記的SAP可檢測淀粉樣物質的分布情況，有助于評估病情和預后；

-心肌淀粉樣變難以被SAP閃爍顯像發(fā)現。

-SAP閃爍顯像可作為組織活檢的互補檢測手段，對難以進行組織活檢的部位，若SAP閃爍顯像陽性，也有助于診斷。實驗室檢查當前第26頁\共有37頁\編于星期四\21點PSA診斷步驟1.首先確診是否存在淀粉樣變

2.確定淀粉樣變?yōu)锳L型3.確定器官受累的范圍

123當前第27頁\共有37頁\編于星期四\21點主要依賴組織病理學檢查：淀粉樣蛋白質剛果紅染色陽性；-普通光學顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜伊紅著色-偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射；1.確定是否存在淀粉樣變性當前第28頁\共有37頁\編于星期四\21點組織活檢腹部皮下脂肪:陽性率90%直腸粘膜:應包括粘膜固有層:陽性率84%牙齦,舌,口腔粘膜,皮膚活檢:90%腎臟因病變廣泛陽性率高:85.7%肝活檢陽性率低,僅為50%,易出血。當前第29頁\共有37頁\編于星期四\21點電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約8～12nm，雜亂無序排列。

當前第30頁\共有37頁\編于星期四\21點應用抗κ、抗λ輕鏈抗體檢測輕鏈的沉積。

血或尿中發(fā)現單克隆輕鏈有助于診斷PSA，但不能作為充分的證據。2.確定淀粉樣變是否為AL型當前第31頁\共有37頁\編于星期四\21點3.確定器官受累的范圍當前第32頁\共有37頁\編于星期四\21點（一）繼發(fā)性淀粉樣變性

MM，慢性感染、結核、RA或惡性腫瘤。鑒別診斷當前第33頁\共有37頁\編于星期四\21點（二）臟器受累

1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病心電圖：肢體導聯(lián)電壓均較低后二者隨著室壁厚度增加，心電圖肢體導聯(lián)電壓亦相應增加¨2蛋白尿、腎損害、周圍神經病變

糖尿病腎病、自身免疫性疾病等34當前第34頁\共有37頁\編于星期四\21點適當的支持治療，盡可能保護器官功能；采用對MM有效的方案進行個體化化療，以抑制漿細胞增殖、減少淀粉樣物質沉積：-開始化療數月后起效；

-強化療可能帶來嚴重的治療相關副作用。1.PSA治療原則PSA的治療當前第35頁\共有37頁\編于星期四\21點2.不同化療方案對初治PSA的療效方案研究者例數（n）反應率（%）TRM（%）OS（中位）說明MPKyle(1997)7728-18個月存在繼發(fā)MDS風險Gertz(1999)5227-29個月VADLachmann(2002)9854750個月病人經過篩選IDMLachmann(2002)334618-高?；颊逪DD聯(lián)合數據3834--包括3個小的臨床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221～391年生存率60～70%病人經過篩選當前第36頁\共有37頁\編于