藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的學(xué)習(xí)

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的學(xué)習(xí)第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一

第1節(jié)

內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能特點及藥物毒性作用機制

第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一一、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能特點

激素是內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細胞分泌的高效能生物活性物質(zhì)，通過遠距分泌和短距分泌等方式傳遞信息。遠距分泌主要通過血液循環(huán)向遠隔組織輸送信息。短距分泌主要以神經(jīng)分泌、旁分泌、自分泌和腔分泌等通訊方式傳遞信息。激素是內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)。具有維持機體穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)組織細胞新陳代謝、調(diào)節(jié)生長發(fā)育與生殖過程等生理功能。第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一二、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)（一）激素節(jié)律性分泌

某些激素分泌受機體生物鐘的控制，短節(jié)律性表現(xiàn)脈沖式釋放，長節(jié)律性表現(xiàn)為月或季等周期性波動。（二）體液調(diào)節(jié)（三）神經(jīng)調(diào)節(jié)

內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)通過下丘腦實現(xiàn)功能銜接。各種刺激因素可影響下丘腦上行或下行神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的活動。第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（二）體液調(diào)節(jié)下丘腦垂體靶器官（甲狀腺、腎上腺、性腺等）釋放激素和釋放抑制激素促激素分泌靶細胞負反饋負反饋

下丘腦-垂體-靶器官軸

第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一三、藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷的

作用機制（一）影響激素水平1．藥物通過影響下丘腦調(diào)節(jié)肽的釋放，影響垂體及靶器官的活動。2．藥物影響垂體功能。影響促進激素或抑制激素分泌過程。3．藥物直接影響靶器官功能。影響激素的合成、釋放、代謝或轉(zhuǎn)運過程。4．藥物誘導(dǎo)自身抗體的形成。（二）直接破壞組織細胞第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一第2節(jié)

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的類型及常見藥物第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一

腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)

“+”表示促進

“-”

反饋性抑制一、藥物對腎上腺的影響第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一

常見影響腎上腺功能的藥物

作用部位

作用機制

藥物腎上腺皮質(zhì)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等損傷性萎縮米托坦、螺內(nèi)酯等降低激素水平氨魯米特、酮康唑等腎上腺髓質(zhì)激動受體、耗竭遞質(zhì)等尼古丁、利血平、維生素D、阿替洛爾、特拉唑嗪、利巴韋林等第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一

藥物對腎上腺的毒性作用

1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物，減量過快或突然停藥，如患者處于手術(shù)、感染等嚴(yán)重應(yīng)激狀況時，可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象。患者出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、低血壓等表現(xiàn)，嚴(yán)重者休克。第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一機制：主要由于長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素減少，腎上腺皮質(zhì)萎縮，糖皮質(zhì)激素合成釋放減少。如突然停藥，萎縮的腎上腺不能及時釋放糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全或危象。第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，患者表現(xiàn)向心性肥胖，皮膚薄，低血鉀，高血壓，糖尿病等。機制：糖皮質(zhì)激素影響糖代謝，促進糖異生、減慢葡萄糖分解過程以及減少組織對葡萄糖的利用，可增加糖原含量和升高血糖。過量激素影響脂質(zhì)代謝，干擾水鹽代謝過程。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素增加血漿膽固醇水平，激活四肢皮下脂酶，促進皮下脂肪分解，脂肪重新分布，表現(xiàn)向心性肥胖體征。糖皮質(zhì)激素影響水鹽代謝可增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素以及保鈉排鉀的作用，患者出現(xiàn)低血鉀體征。

藥物對腎上腺的毒性作用

2.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（1）束狀帶和網(wǎng)狀帶萎縮米托坦（雙氯苯二氯乙烷），皮質(zhì)激素抑制藥?？诜晌眨植加谌怼Ｖ饕糜跓o法切除的皮質(zhì)癌，切除復(fù)發(fā)癌或皮質(zhì)癌術(shù)后的輔助治療。機制：米托坦對腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶的正常細胞或瘤細胞都有損傷作用，導(dǎo)致細胞萎縮或壞死。一般不損傷球狀帶，不影響醛固酮的分泌。

藥物對腎上腺的毒性作用

3.損傷性萎縮第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（2）球狀帶萎縮螺內(nèi)酯（安體舒通），低效能利尿藥。主要用于與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫或充血性心力衰竭。機制：競爭性拮抗醛固酮作用，干擾細胞內(nèi)醛固酮活性代謝物的形成，發(fā)揮排鈉保鉀的作用。卡托普利，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥。主要用于高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死以及糖尿病腎病等疾病治療。機制：本類藥物抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅱ，減少血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，減少醛固酮釋放，引起球狀帶萎縮。

藥物對腎上腺的毒性作用

3.損傷性萎縮第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一氨魯米特（氨基苯哌啶酮），皮質(zhì)激素抑制藥。主要用于降低糖皮質(zhì)激素水平。機制：抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為20-α-羥膽固醇，影響膽固醇的合成，抑制氫化可的松和醛固酮的合成。降低由于腎上腺腫瘤和ACTH過度分泌引起的氫化可的松增多。

藥物對腎上腺的毒性作用

4.降低糖皮質(zhì)激素水平

第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一煙堿（尼古丁），激動交感神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)的NN型膽堿受體，影響腎上腺髓質(zhì)的功能。利血平，去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥。主要用于重癥高血壓治療。機制：影響兒茶酚胺儲存及釋放，耗竭去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，代償性增強腎上腺髓質(zhì)的功能。

藥物對腎上腺的毒性作用

5.影響腎上腺髓質(zhì)功能

第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一二、藥物對甲狀腺的影響甲狀腺激素合成包括三個基本環(huán)節(jié)，濾泡上皮細胞攝取和聚集碘、酪氨酸碘化生成一碘酪氨酸（MIT）殘基和二碘酪氨酸（DIT）殘基、碘化酪氨酸縮合或耦聯(lián)。在促甲狀腺激素的作用下，濾泡上皮細胞釋放T3，T4，MIT和DIT等。甲狀腺激素可維持機體正常生長發(fā)育，調(diào)節(jié)能量和物質(zhì)代謝，影響其他器官系統(tǒng)功能。一些藥物可干擾激素合成和分泌環(huán)節(jié)，影響甲狀腺功能。第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一TG:甲狀腺球蛋白；T：酪氨酸；MIT：一碘酪氨酸；DIT：二碘酪氨酸；T４：甲狀腺素；T3：三碘甲腺原氨酸甲狀腺激素合成、分泌、調(diào)節(jié)和抗甲狀腺藥作用環(huán)節(jié)二藥物對甲狀腺的影響第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一

作用機制

藥物影響甲狀腺攝取碘高氯酸根、硫代氰酸根等影響甲狀腺激素的合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3丙硫氧嘧啶、β受體阻斷藥、碘及碘化物、碳酸鋰、胺碘酮、保泰松等損傷甲狀腺細胞放射性碘等免疫機制α干擾素等促進甲狀腺激素代謝苯巴比妥、苯二氮類藥物等機制未明氯丙嗪、乙酰唑胺、氯苯那敏常見影響甲狀腺功能的藥物

第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（一）影響甲狀腺攝取碘甲狀腺腺泡細胞可主動攝取血液中的碘。高氯酸根或硫代氰酸根等，可阻斷甲狀腺攝取碘，降低血中T4和T3水平。第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3丙硫氧嘧啶，硫脲類抗甲狀腺藥。不良反應(yīng)中個別患者甲狀腺腫及甲狀腺功能減退。機制：抑制甲狀腺過氧化物酶，影響酪氨酸碘化及耦聯(lián)，減少合成；抑制外周組織T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3；甲亢發(fā)病與免疫機制異常有關(guān)，硫脲類藥物可降低甲狀腺刺激性免疫球蛋白水平。長期用藥后，降低甲狀腺激素水平，反饋性增加TSH分泌，甲狀腺代償性增生、肥大，表現(xiàn)甲狀腺腫。某些患者表現(xiàn)甲狀腺功能減退。第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一碘及碘化物，如復(fù)方碘溶液。小劑量碘用于預(yù)防單純性甲狀腺腫。大劑量碘有抗甲狀腺作用，主要用于甲亢手術(shù)前準(zhǔn)備以及甲狀腺危象的治療。長期應(yīng)用或劑量過大可誘發(fā)甲狀腺功能紊亂，表現(xiàn)甲狀腺腫或甲狀腺功能減退。機制：抑制甲狀腺激素的釋放；拮抗TSH促激素釋放作用；抑制谷胱甘肽還原酶，影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦聯(lián)，減少激素合成。（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3普萘洛爾，β受體阻斷藥。主要用于不宜用藥物、手術(shù)及放射性碘治療的甲亢患者。機制：阻斷β受體改善交感神經(jīng)興奮癥狀。減少甲狀腺激素分泌。碳酸鋰，抗躁狂癥藥。主要用于治療躁狂癥。安全范圍窄且不良反應(yīng)多?？捎绊懮窠?jīng)系統(tǒng)功能，降低甲狀腺功能。機制：碳酸鋰可抑制酪氨酸的碘化，碘化的酪氨酸耦聯(lián)，也可抑制甲狀腺激素釋放，導(dǎo)致甲狀腺功能減低。第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（二）影響甲狀腺合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3胺碘酮，廣譜抗心律失常藥，屬Ⅲ類延長動作電位時程藥物。可用于室上性心動過速、室性心動過速以及房顫等治療。不良反應(yīng)常見心血管反應(yīng)，少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進或功能減退。機制：胺碘酮化學(xué)結(jié)構(gòu)含有大量碘，是苯并呋喃的碘化衍生物?？捎绊懠谞钕偌に氐暮铣伞⑨尫?、代謝等過程，也可直接損傷甲狀腺濾泡上皮細胞。長期服用胺碘酮可引起甲狀腺炎、甲減等。第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一藥物作用機制臨床應(yīng)用毒性反應(yīng)丙硫氧嘧啶抑制甲狀腺激素合成、抑制外周組織T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3、免疫抑制作用輕癥、不宜手術(shù)及放射性碘治療的患者手術(shù)前準(zhǔn)備甲狀腺危象的治療甲狀腺腫甲狀腺功能減退過敏反應(yīng)消化道反應(yīng)復(fù)方碘溶液抑制甲狀腺激素的釋放、拮抗TSH促激素釋放作用等手術(shù)前準(zhǔn)備甲狀腺危象的治療甲狀腺功能紊亂一般反應(yīng)過敏反應(yīng)普萘洛爾減少甲狀腺激素分泌、阻斷β受體改善交感神經(jīng)興奮癥狀不宜藥物、手術(shù)及放射性碘治療的甲亢患者心血管反應(yīng)反跳現(xiàn)象碳酸鋰抑制酪氨酸的碘化、碘化的酪氨酸耦聯(lián)、抑制甲狀腺激素釋放躁狂癥甲狀腺功能減低神經(jīng)系統(tǒng)胺碘酮影響甲狀腺激素的合成、釋放、代謝等過程；直接損傷甲狀腺濾泡上皮細胞室上性心動過速、室性心動過速以及房顫甲狀腺功能亢進或功能減退心血管反應(yīng)

常用損傷甲狀腺功能藥物的比較

第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（三）損傷甲狀腺細胞的藥物

放射性碘，臨床常用131I，主要用于甲狀腺攝碘功能檢查以及甲亢治療。如不宜手術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)及藥物無效或過敏的甲亢患者。131I被甲狀腺攝取后產(chǎn)生大量β射線，射程約2mm，多損傷增生細胞，很少影響周圍組織。也可產(chǎn)生少量γ射線，在體外測得，可用于測定甲狀腺攝碘功能。第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（四）免疫機制影響甲狀腺功能的藥物α干擾素，免疫增強劑。本類藥物具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用?？赡苷T導(dǎo)機體產(chǎn)生抗甲狀腺的自身抗體，抑制甲狀腺激素的生物合成，個別患者出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎等。第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（五）促進甲狀腺激素代謝鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類、苯巴比妥等藥物，可誘導(dǎo)肝藥酶。長期用藥，提高大鼠肝微粒體二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，促進T4-葡萄糖醛酸生成，排出增加，降低甲狀腺激素水平。第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一三、藥物對胰腺的影響胰腺是人體重要的消化腺，胰島有多種細胞：B細胞占75%，分泌胰島素；A細胞占20%，分泌胰高血糖素；D細胞占5%，分泌生長抑素；少量D1細胞分泌血管活性腸肽以及少量F細胞分泌胰多肽。胰島素發(fā)揮調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和能量平衡的作用。胰島素影響糖代謝，促進糖原合成與儲存，抑制糖異生等作用降低血糖水平。本章主要介紹藥物對胰島素分泌的影響。第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一

作用機制

藥物

影響胰島素的合成或釋放

甲苯磺丁脲、二甲雙胍、依克那肽、羅格列酮、瑞格列奈、氫氯噻嗪等

損傷胰島細胞

鏈脲佐菌素、四氧嘧啶等

干擾糖代謝糖皮質(zhì)激素等

降低血糖磺胺類抗菌藥、阿司匹林等

其他機制煙酸、甲狀腺激素、噴他咪、二氮嗪、苯妥英鈉、干擾素α等常見影響胰腺功能的藥物

第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（一）影響激素合成或釋放甲苯磺丁脲，磺酰脲類降血糖藥。主要用于胰島功能尚存的2型糖尿病并且單用飲食控制無效的患者。藥物過量易出現(xiàn)持久性低血糖癥。機制：本類藥物可刺激胰島B細胞分泌胰島素，增加胰島素和靶組織結(jié)合能力等，降低血糖水平。二甲雙胍，雙胍類降血糖藥。用于輕癥糖尿病患者。機制：本類藥物促進脂肪組織攝取葡萄糖，抑制胰高血糖素釋放等。第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（二）損傷胰腺細胞的藥物鏈脲佐菌素，是一種DNA烷基化試劑，主要用于制造糖尿病動物模型。機制：鏈脲佐菌素對一定種屬動物的胰島B細胞有選擇性破壞作用；激活自身免疫系統(tǒng)，加重細胞損害；通過自由基和一氧化氮等途徑損傷胰島B細胞。四氧嘧啶，破壞胰島B細胞，降低胰島素的分泌，引起動物實驗性四氧嘧啶糖尿病。第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（三）影響葡萄糖代謝的藥物糖皮質(zhì)激素，本類藥物促進糖異生并降低組織對葡萄糖的利用，抑制腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，可引起糖耐量異?；蛘T發(fā)糖尿病。第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一（四）引起低血糖反應(yīng)磺胺類抗菌藥?？纱龠M胰島素的分泌，抑制降糖藥在肝臟代謝，減慢排泄。引起低血糖。阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。抑制環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素合成。前列腺素可抑制胰島素分泌。當(dāng)應(yīng)用阿司匹林等藥物時，某些患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一四、藥物對性腺的影響（一）影響睪丸功能的藥物甲睪酮、棉酚、秋水仙堿、順鉑、螺內(nèi)酯（二）影響卵巢功能的藥物雌二醇、他莫西芬、呋喃妥因第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一五、藥物對垂體的影響垂體分為神經(jīng)垂體和腺垂體。神經(jīng)垂體合成抗利尿激素（ADH）和催產(chǎn)素。在下丘腦調(diào)節(jié)肽影響下，腺垂體可分泌多種激素，如生長激素(GH）、催乳素（PRL）、促甲狀腺激素（TSH）、促性腺激素（黃體生成素和卵泡刺激素）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和黑素細胞刺激素（MSH）。通過下丘腦-垂體-靶器官軸，影響靶器官的釋放相應(yīng)激素，產(chǎn)生效應(yīng)。藥物影響垂體功能，最常見出現(xiàn)閉經(jīng)溢乳綜合征。常見藥物：氯丙嗪、西咪替丁、嗎啡、米帕明

第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一第3節(jié)

藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價及防治原則

第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價（一）腎上腺功能檢查1．形態(tài)學(xué)檢查（1）影像學(xué)檢查（2）腎上腺重量2．含量測定（1）ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素測定（2）血及尿皮質(zhì)醇測定（3）尿17-羥皮質(zhì)類固醇和17-酮皮質(zhì)類固醇測定（4）血漿和尿液醛固酮測定（5）膽固醇測定（6）維生素C測定3．細胞數(shù)量測定

第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價（二）甲狀腺功能檢查1．形態(tài)學(xué)檢查

2．含量測定（1）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮實驗（2）測定促甲狀腺激素（TSH）（3）測定血清甲狀腺激素（4）T3抑制試驗（5）甲狀腺攝碘率（6）甲狀腺素結(jié)合球蛋白測定

第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價（三）胰腺功能檢查1．形態(tài)學(xué)檢查

2．含量測定（1）血清胰島素檢測（2）測定空腹血糖（3）其他指標(biāo)

第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期一一、藥物內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的評價（四）性腺功能檢查1．形態(tài)學(xué)檢查（1）影像學(xué)檢查（2）重量2．含量測定（1