阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊作用機(jī)理概述

阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)又稱老年癡呆，是一種神經(jīng)退行性腦部疾病。一直以來AD的治療都是一個(gè)世界性難題，去年，我國原創(chuàng)阿爾茨海默病新藥甘露特鈉膠囊(商品名：九期一?，英文名：SodiumOligomannate,代號(hào)GV-971)經(jīng)國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，研究團(tuán)隊(duì)也在雜志上披露了相關(guān)作用機(jī)理。2019年9月6日，中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司等研究團(tuán)隊(duì)在CellResearch上在線發(fā)表了題為Sodiumoligomannatetherapeuticallyremodelsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer’sdiseaseprogression的研究論文，并榮登CellResearch10月刊封面文章。研究發(fā)現(xiàn)，在AD的進(jìn)程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤。侵潤入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，導(dǎo)致AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。同步，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型AD治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療AD的效果。CellResearchAiikii*|up財(cái)Ari"&<|Pu虹KtiectObSvpvt@mtN!!i?0J/Sodium<）1iguiTiannatetherapeuticallyremodelsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer'sdiseaseprogressionXiiiyi （liF^in網(wǎng)1由唱&m8Ti<ipFoflg,Jinn了幼上。隊(duì)KunHuAffeg.Lw訝』AwK）u』nKiff.Xln^kuri^liuvJun lluiiiiWdm%&hu宥！i%humi ^nMbi￡*Gumi>^.Lin^k4iiIhjacq.^uarnquinVrin/A'tfTiLiiln,Lliril1J亂LMhi Qin^li Feifeilm,Ji：ALLupIrLiivjn/Imiijr.Lh占ngroriRL」i\$hiluXmao,Jlih Ger?-Si心wk熾fwtlwnCellResearch全文鏈接：/articles/s41422-019-0216-xm^ljiLalilEF-sAiD-ii^soGriilcdGul-BnairiAkisGV-971-recanditicincdGul-BrainAkism^ljiLalilEF-sAiD-ii^soGriilcdGul-BnairiAkisGV-971-recanditicincdGul-BrainAkisAD進(jìn)程中〃腸腦軸”調(diào)節(jié)示意圖及GV-971干預(yù)策略在研究中，耿美玉團(tuán)隊(duì)首先確認(rèn)了在入。進(jìn)程中，腸道菌群的改變與腦內(nèi)侵潤的免疫細(xì)胞具有相關(guān)性。研究使用了常用的5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠（Tg）模型，他們發(fā)現(xiàn)，隨著AD病程進(jìn)展，Tg小鼠腸道菌群組成發(fā)生了顯著改變。有研究提示腸道菌群參與觸發(fā)大腦神經(jīng)炎癥，因此，團(tuán)隊(duì)假設(shè)在AD進(jìn)程中，以上菌群變化和神經(jīng)炎癥有密切關(guān)系，并加以確證。研究中利用了IBA1染色和流式細(xì)胞術(shù)，結(jié)果表明隨著腸道菌群的失衡，腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥模式轉(zhuǎn)為以Th1細(xì)胞和M1型小膠質(zhì)細(xì)胞活化為主導(dǎo)。通過分析在AD進(jìn)程中，腸道菌群的豐度和大腦免疫細(xì)胞的變化，研究發(fā)現(xiàn)在7-9月齡富集的腸道菌群與腦內(nèi)Th1和M1細(xì)胞比例呈正相關(guān)，這些結(jié)果表明，在AD的進(jìn)程中，腸道菌群變化和腦內(nèi)免疫細(xì)胞以及神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)從正反兩個(gè)方面證實(shí)了腸道菌群是大腦免疫細(xì)胞侵潤以及小膠質(zhì)細(xì)胞激活所必需的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明，在AD進(jìn)程中，腸道菌群改變可以驅(qū)動(dòng)腦內(nèi)夕卜周免疫細(xì)胞侵潤以及神經(jīng)炎癥反應(yīng)。那么GV-971的作用機(jī)制是什么呢？團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了GV-971是否通過影響腸道菌群進(jìn)而影響AD進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)中，GV-971治療Tg小鼠后，之前腦內(nèi)免疫細(xì)胞與腸道菌群間的相關(guān)性被打破，腦內(nèi)促炎性Th1細(xì)胞比例下降，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平也顯著降低，同時(shí)，腦內(nèi)多種細(xì)胞因子水平廣泛下降。并且，GV-971的治療顯著降低了Tg小鼠腦內(nèi)A&斑塊沉積和Tau蛋白的磷酸化，對(duì)Tg小鼠辨別學(xué)習(xí)能力也有明顯的改善作用。這些結(jié)果表明，GV-971可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善AD小鼠神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能障礙。許多研究表明腸道菌群可以通過代謝產(chǎn)物影響宿主的免疫系統(tǒng)，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)Tg小鼠糞菌培養(yǎng)上清可以刺激naiveCD4+T細(xì)胞更多地分化成促炎性Th1細(xì)胞，說明菌群產(chǎn)生的相關(guān)代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化。通過非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)WT、Tg和GV-971治療的Tg小鼠糞便中存在31種差異的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物在Tg小鼠中與WT小鼠相比顯著升高或降低，同時(shí)這種改變?cè)贕V-971處理后可以明顯逆轉(zhuǎn)。通過通路富集，作者發(fā)現(xiàn)這些代謝物主要集中在一些氨基酸相關(guān)代謝通路，特別是苯丙氨酸(Phenylalanine)等相關(guān)通路。而GV-971處理一個(gè)月可明顯降低Tg小鼠糞便和血液樣本中苯丙氨酸和異亮氨酸的含量，并且減少苯丙氨酸或異亮氨酸所誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞的分化，同步降低苯丙氨酸誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞增殖。綜上，在AD進(jìn)程中，伴隨郵的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發(fā)生，腸道菌群的組成發(fā)生變化，繼而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物異常，異常的代謝產(chǎn)物刺激外周免疫炎癥，促使炎性免疫細(xì)胞Th1向大腦侵潤，引起腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，導(dǎo)致AD相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙?？诜礼V-971能夠重塑腸道菌群，降低異常代謝產(chǎn)物，阻止外周炎性免疫細(xì)胞向大腦的侵潤，抑制神經(jīng)炎癥，同時(shí)減少AR的沉積和Tau蛋白的磷酸化，從而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療AD的目的。國際著名專家美國神經(jīng)學(xué)協(xié)會(huì)主席、華盛頓大學(xué)DavidM.Holtzman教授等特別撰文在CellResearch同期發(fā)表題為“Themicrobiome:AtargetforAlzheimerdisease?”的亮點(diǎn)評(píng)述，認(rèn)為GV-97