世界在研種新藥詳解

世界在研100種新藥介紹1.AGI-10678AGI-1067是選擇性阻斷動脈粥樣硬化炎癥過程的新型口服藥物。AGI-1067阻斷了血管內膜內皮細胞的信號傳導，繼而抑制了VCAM-1和其他炎癥因子的生成。VCAM-1能使炎癥細胞募集到內皮細胞表面，觸發(fā)慢性炎癥反應過程，最終導致動脈粥樣硬化形成。AGI-1067是具有抗氧化作用的降血脂藥物普羅布考的單丁二酸酯。普羅布考Probucol能降低冠狀血管成形術后的再狹窄，后因能引起心電圖Q-T間期延長等一系列不良反應，以及口服生物利用度的有限性和多變性而撤出美國市場。研究人員對普羅布考的結構進行修飾，開發(fā)出具有抗氧化作用和降低LDL膽固醇水平雙重作用機制的化合物AGI-1067。該化合物與普羅布考Probucol相比，水溶性和細胞穿透性更好，降脂作用和抗氧活性顯著。此外，它還能抑制單細胞化學引誘劑蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）和血管細胞粘附分子-1（vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1）的表達，美國AntheroGenics公司目前正在進行Ⅲ期臨床研究，考察其對患有冠狀動脈疾?。–AD）的病人動脈粥樣硬化的治療情況。AGI-1067是新血管保護劑家族中旨在降低血管壁炎癥的首個藥物。本品CAS：216167-82-7分子式：C35H52O5S2結構式：[開發(fā)背景]：動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，而氧自由基的產生對動脈粥樣硬化的發(fā)展有重要作用。普羅布考Probucol是一種已經上市的抗氧化劑，并具有降脂作用，當降脂作用的機制并不明了。Probucol可以降低血管成形術后血管再狹窄的發(fā)生率，但該產品已經被撤出美國市場，原因是該藥物可以誘導QT間期延長、明顯地降低HDL水平，以及有限的及不穩(wěn)定的口服生物利用度，此外，該藥物對內皮細胞VCAM-1的表達也缺乏影響。研究人員在對Probucol進行改進并尋找類似的化合物中發(fā)現了一種新的被稱為復合血管保護劑的化合物（v-protectants）。這類化合物有雙重作用，一方面可以保護血管內皮（通過抗氧化作用實現），另一方面可以降低血LDL-膽固醇的水平。AGI-1067是其中的一個化合物，該化合物是Probucol的單琥珀酸酯形式，比母體化合物具有更好的水溶性和細胞穿透性，具有明顯的抗氧化活性和降脂活性。而且AGI-1067還可以抑制VCAM-1和MCP-1的表達（兩者在粥樣硬化損傷部位表達均上調）；抑制平滑肌細胞的增殖（該病理改變常見于動脈粥樣硬化的后期）；在動脈粥樣硬化和高脂血癥動物模型中顯示了療效。AGI-1067被開發(fā)為冠心病患者的二級預防藥物，所謂二級預防是指提高生存率、降低心血管事件再發(fā)率、降低干預治療的需要以及提高生活質量。AGI-1067還可降低冠脈成形術后血管再狹窄的發(fā)生率。阿斯利康公司已經與AtheroGenics公司（那斯達克上市公司名稱代號是AGIX）達成許可協(xié)議，在全球開發(fā)和銷售其抗炎心血管藥物AGI-1067。[AtheroGenics公司簡介]：AtheroGenics公司致力于發(fā)現、開發(fā)和銷售慢性炎癥疾病治療藥物，包括心臟疾?。▌用}粥樣硬化）、類風濕性關節(jié)炎和哮喘。公司現在有4個藥物處于臨床階段。公司現在正在組織進行代號為ARISE考察其主打藥物AGI-1067作為口服藥物治療動脈粥樣硬化的效果。第二個藥物AGIX-4207是從公司專利protectant?技術平臺衍生而來，是一種新型口服藥物，處于治療類風濕性關節(jié)炎的II期臨床試驗階段。AGIX-4207是靜脈注射劑，已經完成了I期臨床試驗。AGI-1096是一個新型、口服藥物，已經完成了預防器官移植排異反應的I期臨床試驗。2.ALFIMEPRASE8Alfimeprase是Fibrolase的突變體,是一種蛇毒纖溶酶,有纖溶活性而無出血性.Alfimeprase是專治急性外周動脈堵塞的試驗性藥物，能直接降解形成血栓的血纖維蛋白。生產該藥物的原材料取自美國南方銅頭蝮蛇的毒液，它在溶解血栓后會迅速失活，從而降低內出血的風險。2006年12月11日，Nuvelo和拜耳公司宣布，alfimeprase治療急性外周動脈閉塞（PAO）的III期臨床試驗首要結果表明，代號為NAPA-2（Alfimeprase應用于新型血管冠狀試驗2）的臨床試驗沒用達到避免30內進行開放血管手術的臨床首要終點。兩公司還宣布，代號為SONOMA-2（用小劑量Alfimeprase快速打開非功能性堵塞血管試驗2）的臨床試驗沒有達到15分鐘內恢復功能的臨床首要終點。這些試驗也沒有達到主要的次級終點。另外，兩公司宣布，暫時中止正在進行中的NAPA-3和SONOMA-3患者招募工作，直至進一步的分析結果出來，并與專家和管理部門討論后再決定是否繼續(xù)試驗。拜耳還將對該藥治療中風、深靜脈血栓栓塞和心梗的療效進行臨床研究。3.ALAGEBRIUMCHLORIDE(ALT-711)9Alfimeprase是一種重組修飾的降纖酶，通過導管直接將藥物輸送到血栓部位，直接降解纖維蛋白，溶解血栓的速度是傳統(tǒng)的纖溶酶原激活物的6倍。初步的臨床試驗表明該藥物的活性僅限于血栓部位，從血栓進入循環(huán)中的幾秒內其活性就能被α2-巨球蛋白抑制，后者是血液中存在的一種天然蛋白質。Alfimeprase的作用機制特點使其引起出血不良反應的幾率降至最低。Alfimeprase已經獲得治療外周動脈阻塞性疾病（PAO）的罕見藥資格。Alfimeprase最初是由安進公司發(fā)現并開發(fā)的，Nuvelo公司在去年和安進公司簽定了合作協(xié)議，獲得了全球開發(fā)和商業(yè)化alfimeprase的授權。Nuvelo公司已經完成了一項國際、隨機化、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的設計并開始啟動。該試驗名為NAPA-2（NovelArterialPerfusionwithAlfimprase-2），包含兩個互相交叉的試驗?？偣灿?00多名患者將隨機分組接受alfimeprase0.3mg/kg或安慰劑治療。首要終點是30天時避免血管開放手術的比率；次級終點包括動脈血流的恢復以及踝臂指數(ankle-brachialindex)的升高。該項Ⅲ期臨床試驗已經于2005年第一季度啟動。之前進行的一項多國、開放標記、劑量漸升Ⅱ期臨床試驗有113名急性外周動脈阻塞疾病患者參加。Alfimeprase的溶栓率達到76%，動脈血流恢復率達到60%。52%到69%的病人可以避免血管開放手術。113名患者在30天時沒有出現顱內出血或死亡。有7個大出血事件發(fā)生，只有1例被認為可能與Alfimeprase有關。在2003年6月開始的一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗比較了3個劑量的alfimeprase（0.3、1.0和3.0mg）與阿替普酶的溶栓效果.試驗有100名患者參加，在美國的32個臨床中心進行。數據安全與監(jiān)測委員會（DSMB）的分析結果表明alfimeprase各個劑量組都不存在安全問題。和阿替普酶組相比，3.0mg劑量組的alfimeprase的血管再通率更高，首次給藥15分鐘后的血管再通率分別為50%和0；首次給藥120分鐘后的血管再通率分別為60%和46%；二次給藥120分鐘后的血管再通率分別為80%和62%。沒有病人出現大出血事件，僅有一名患者出現導管相關的感染。4.阿尼芬凈(ANIDULAFUNGIN)9阿尼芬凈是第三代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，是兩性霉素B的衍生物。該藥由美國Vicuron制藥公司研制。這種結構的改變使得阿尼芬凈較其他棘白菌素類抗真菌藥具有更大的分布容積和更廣譜的抗菌活性。1藥理作用1.1作用機制阿尼芬凈通過抑制β-1，3-葡聚糖合成酶(許多致病性真菌合成細胞壁主要部分所需要的酶，在哺乳動物的細胞內沒發(fā)現)，從而導致細胞壁破損和細胞死亡。臨床前研究證實具有強大的體內外抗真菌活性，且不存在交叉耐藥性。1.2體外抗菌活性阿尼芬凈對絕大部分的念珠菌和真菌有強大的抗菌活性，包括氟康唑耐藥的念珠菌、雙態(tài)性真菌和霉菌感染。Denning博士等自食道分離出526株念珠菌，其中90%為白色念珠菌。MIC范圍和MIC90分別是0.015～8mg?L-1和0.5mg?L-1，而對于相同試驗菌，氟康唑的MIC范圍和MIC90分別為0.12～>128mg?L-1和8mg?L-1。對平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌，阿尼芬凈的MIC大于2mg?L-1，該項結果與棘白菌素類抗真菌藥對平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌的活性較低相一致。從美國分離出2000株血流念珠菌感染，比較阿尼芬凈和兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈的抗真菌活性。阿尼芬凈對白色念珠菌、光滑球擬酵母菌、熱帶念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌的抗菌活性與米卡芬凈相當，強于兩性霉素B、氟康唑和伊曲康唑，但對副克魯斯念珠菌的活性低于伊曲康唑和兩性霉素B。Espinel-Ingroff報道了阿尼芬凈對12052株臨床分離真菌的抗菌活性。阿尼芬凈對近平滑念珠菌和吉利蒙念珠菌活性低，和其他棘白菌素類抗真菌藥一樣對新生隱球菌和絲孢酵母屬沒有活性，但對絕大多數念珠菌，體內和體外試驗證實有很強的抑菌和殺菌作用，對于霉菌屬，阿尼芬凈的抗真菌作用與兩性霉素B和三唑類相當或更強。1.3體內抗菌活性阿尼芬凈對實驗動物的舌、咽部、食道、胃和十二指腸的念珠菌感染，抗菌活性優(yōu)于兩性霉素B、氟康唑，且耐受性好，未見肝腎功能和電解質方面的改變。以播散性念珠菌感染動物為模型，阿尼芬凈的抗菌作用與兩性霉素B和氟康唑相當。對于肺曲霉菌感染的防治，阿尼芬凈能提高實驗動物的生存率，改善肺功能。對于兩性霉素B敏感和耐藥的煙曲菌感染，阿尼芬凈可以降低真菌的殘留量，提高實驗動物生存率。2藥動學阿尼芬凈同其他棘白菌素類抗真菌藥相似，口服生物利用度大約2%～7%，因此限制了該類藥物的非胃腸道給藥。其濃度呈現劑量相關性。靜脈輸注后，血藥濃度即達峰值(Cmax)。給予負荷劑量達穩(wěn)態(tài)后，吸收半衰期低于1h，消除半衰期約24h，大于卡泊芬凈(9～11h)和米卡芬凈(14h)。靜脈給藥后迅速廣泛的分布于全身組織中，表觀分布容積可達到與體液相當。阿尼芬凈在健康受試者體內的分布容積為33L(30～50L)，Cmax和藥時曲線下面積(AUC-∞)呈劑量依賴性。血漿清除率(CL)為1L?h-1，呈劑量依賴性。真菌感染患者的藥代動力學參數與健康受試者相似。阿尼芬凈蛋白結合率較高，體外試驗顯示，與狗、人和大鼠的血漿蛋白結合率分別為71%，84%和95%。而卡泊芬凈和米卡芬凈血漿蛋白結合率分別為96%和99%。阿尼芬凈的代謝過程與其他棘白菌素類抗真菌藥不同，其體內清除幾乎是化學降解過程，而是非肝藥酶代謝途徑。因此在臨床治療劑量下，不可能是任何藥物代謝酶的底物、抑制劑或誘導劑。以大鼠和猴為實驗動物，給予阿尼芬凈后測定CYP450成分的改變，評價對肝臟藥物代謝酶的誘導作用。結果表明，阿尼芬凈對CYP450沒有誘導作用。體外肝細胞試驗結果顯示:臨床治療劑量阿尼芬凈對人類CYP1A2，P3A，P2C9和P2D6的催化活性沒有抑制作用。阿尼芬凈和肝細胞一起孵育，孵育液中藥物濃度未見降低，且未檢測到代謝產物。生理條件下(37℃，pH714)，阿尼芬凈在體內化學降解成非活性代謝物。與體外試驗(磷酸鹽緩沖液代替)得到的結果相似。由此可預見，阿尼芬凈不存在藥物相互作用。連續(xù)給藥6天后，阿尼芬凈濃度低于檢測限度。健康男性受試者，糞便中原型藥物低于10%(放射標記藥物)，尿液中低于1%。由于阿尼芬凈和其他棘白菌素類抗真菌藥在尿中濃度極低，因此該類藥物不宜用于治療念珠菌尿(candiuria)。受試者年齡、種族、性別、體重對阿尼芬凈的藥動學參數的影響沒有臨床意義。體重和性別對清除率有一定影響(20%變異)，但無需調整用藥劑量。在一項對腎功能不良患者的臨床試驗中，將患者分成4組:輕度(肌酐清除率(CrCl)51～79mL?min-1)，中度(CrCl31～50mL?min-1)和重度(CrCl≤30mL?min-1)以及晚期腎功能衰竭(血液透析維持)。單劑量靜脈輸注50mg，連續(xù)給藥6d，試驗結果同本品的腎臟排泄的特點一致，腎臟的功能對本品的藥動學參數無影響。阿尼芬凈不經過肝代謝和腎清除，使聯合用藥以及肝、腎功能不良患者無需調整劑量成為可能。對于念珠菌屬，MIC低于氟康唑和卡泊芬凈。且用藥安全，耐受性好，對治療念珠菌和霉曲菌引起的嚴重感染具有廣闊的前景。5.索拉非尼SORAFENIB(BAY-43-9006)11多吉美Nexavar索拉非尼sorafenib已被批準用于治療晚期腎細胞癌（最常見的腎癌類型）。此外，目前世界各地還有近５０項應用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類臨床試驗正在進行之中。索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管內皮生長因子受體－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管內皮生長因子受體－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生長因子受體－β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。6.BMS-48804312BMS-488043由百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）開發(fā)用于治療AIDS；是一種新型口服抗HIV附著抑制劑，可以與gp120選擇性和可逆性的結合，防止gp120結合到CD4受體上。（注：HIV-1入侵的第一步是gp120與細胞表面的受體分子相結合）。BMS-48804是一種小分子HIV-1附著抑制劑，無論是健康人或者HIV感染者，臨床研究表明BMS-488043對其都是安全的。另外該藥物還能夠有效的減少HIV病人病毒載量。BMS-488043在美國已進行Ⅱ期臨床，2006.02.21之后無進展（注：不代表終止開發(fā)）。7.GLYMINOXGEL(C31GGEL)13glyminox凝膠C31G陰道殺微生物劑Glyminox(Savvy)是Biosyn公司研發(fā)的C31G陰道凝膠體，是一種潛在避孕用藥，也可以預防包括HIV感染的性傳播疾病。2002年3月，glyminox開始進行衣原體治療和避孕用藥的二三期試驗，及單純皰疹病毒二期試驗。8.R-744(CERA)13

Cera（商品名Mircera）是促紅細胞生成素（EPO）的一種，目前，有至少3個同類產品已成為“重磅炸彈”藥品，包括Amgen（Nasdaq：AMGN）的Aranesp、Epogen和Johnson&Johnson（NYSE：JNJ）的Procrit。2003年，瑞士制藥巨擘羅氏大藥廠（RocheHoldingAG）（ROG）對外公布，對接受透析患者的中期臨床測試顯示，該公司試驗型貧血藥物CERA療效喜人。2005年12月16日羅氏宣布，4項用于考察該公司獨一無二的長效貧血治療藥物CERA的關鍵性、持續(xù)性III期臨床試驗均已成功完成。CERA是第一個，也是唯一的持續(xù)性紅細胞生成素受體激動劑，每4周只需給藥1次。[藥理作用]

CERA為持續(xù)性紅細胞生成素受體激動劑，在持續(xù)性試驗中，接受透析的患者或者維持原來的epoetin或darbepoetin治療，或者轉為每2周或4周給藥一次CERA，無論是靜脈還是皮下注射CERA都可有效地維持血紅蛋白水平。臨場藥理研究結果顯示，經過12周的治療，在使用中高劑量的受測者中，有90%以上的人身上現出了療效；而在使用低劑量的受測者里面，也有70%的人身上體現了療效。[臨床副作用的發(fā)現]2007年2月23日羅氏宣布暫停Cera（作為糾正癌癥相關貧血藥物）的臨床研究，主要原因是考慮安全因素，此次暫停的主要原因是在Cera緩解肺癌病人的貧血的臨床研究中，發(fā)現實驗組的死亡率高于對照組。實際上，這一現象在2007年1月26日美國Amgen公司就已經公布。死亡率增高與藥物本身無關，但是，促紅細胞生成素促進腫瘤的增長至少是部分原因。[此類藥物前景]

美國FDA將不可避免的延遲批準Cera在美上市，可以推測，促紅細胞生成素以緩解腫瘤相關貧血的擴大適應癥的臨床研究和審批將會全面叫停9.NXY-059(CEROVIVE)13[化學名]：4-[(tertButylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonateN-oxidedisodium[分子式]：C11H13NNa2O7S2[開發(fā)公司]：阿斯利康公司/Renovis公司[開發(fā)階段]：III期臨床，適應癥為中風[給藥方式]：靜脈注射[ATC分類]：其他類神經系統(tǒng)藥物（N07X）[簡介]：NXY-059可以誘捕氧自由基，用于治療缺血性腦中風。該化合物是以Centaur公司的專利硝酮釋放藥物技術(Nitrone-Related

Therapeutics，NRTTM)為基礎進行開發(fā)。由阿斯利康公司進行開發(fā)，目前已經進入III期臨床開發(fā)階段。[藥代動力學]：150名患者隨機分組接受低或高劑量NXY-059治療（1小時內首先給予510或255mg的負荷劑量，其后71小時內給予170或85mg/h的維持劑量）或安慰劑治療。給藥在急性中風癥狀出現后24小時內開始。結果顯示藥物的清除率分別4和6L/h，和肌酐清除率成正比[1]。[不良反應]：通過以上150名患者參加的臨床試驗評價了NXY-059的安全性和耐受性。結果藥物治療組和安慰劑組總的不良反應發(fā)生率和退出試驗的比例相似，沒有發(fā)現藥物相關的不良反應[1]。[藥效學]：臨床前研究：大鼠腦出血模型中，在出血誘導開始30分鐘后首先進行NXY05950mg/kg皮下沖擊給藥，其后72小時進行8.8mg/kg/h維持給藥。和對照相比，NXY059的給藥顯著減輕了大鼠的行為缺陷。在3周的隨訪期內這一效果仍很明顯。同時給藥組大鼠病變區(qū)的中性粒細胞計數也顯著減少，TUNEL陽性的死亡腦細胞的數量也減少。NXY

059對血腫的大小并沒有影響，表明NXY059的效果可能是通過其抑制自由基生成或者減輕炎癥反應而實現的。NXY059對神經學表現產生了長效改善作用[2]。在大鼠永久性局灶性腦缺血模型中，NXY059的給藥（大腦中動脈阻塞后5分鐘NXY059

60mg/kg靜脈沖擊給藥，其后靜脈輸注給藥24小時）可以顯著減小梗死區(qū)面積[3]。在靈長類動物永久性腦缺血模型中，NXY059給藥(28mg/kg,梗塞開始后5分鐘沖擊給藥，其后48小時16mg/kg/h靜脈輸注維持給藥)在第10周時進行評價，和對照相比，給藥組的梗塞面積減少了51%。在梗塞后3周內，對照組狨出現了嚴重的空間感缺陷，而藥物治療組動物僅有輕微的損害。第10周時對照組動物阻塞區(qū)對側的肢體功能仍有嚴重損害，而藥物治療組的動物損害則顯著減輕

(p<0.01)[4]。[臨床試驗]：150名患者隨機分組接受低或高劑量NXY059治療（1小時內首先給予510或255mg的負荷劑量，其后71小時內給予170或85mg/h的維持劑量）或安慰劑治療。安慰劑組和藥物治療組之間在Barthel指數方面無顯著差異。同時，兩組患者NIHSS得分<=1或改善程度>=4點的比例也沒有顯著差異。但值得注意的是該試驗的設計并不能用來評價藥物的有效性[1]。[最新開發(fā)動態(tài)]：阿斯利康公司近日宣布Cerovive的Ⅲ期臨床試驗結果陽性,和安慰劑相比，藥物治療可以顯著改善梗塞后的神經功能缺陷。其評價方法為修正的Rankin

測驗，該測驗用來檢測精神或智力的功能。但阿斯利康公司也承認使用美國NIH的一項類似測驗進行評價，給藥組和安慰劑組之間并沒有顯著差異。即使如此，專家們對該試驗的結果還比較樂觀，因為該試驗有1700名患者參加，而且Rankin測驗的可信度還比較高?？傊囼灲Y果總體可以認為是陽性，但還不夠確定，仍需繼續(xù)完成試驗才能得到確定的結論。阿斯利康宣稱仍將繼續(xù)進行目前的開發(fā)，到2006年下半年有可能遞交Cerovive的上市申請。如果被批準，該產品年銷售額估計會超過10億美元。該藥物由阿斯利康公司和位于加州的Renovis合作開發(fā)的，如果藥物上市，Renovis將獲得授權費。Renovis公司的股價也因為該消息翻了一倍。附：神經保護藥物的開發(fā)：

梗塞后幾小時到幾天內腦部的損傷會持續(xù)加重，神經保護藥物需要在治療窗口內才能起作用。在腦部損傷的一系列級聯反應中一個早期的步驟稱為“谷氨酸鹽興奮性毒性”，這為治療提供了一個比較短的治療窗口，一般是中風后60分鐘內。這一步驟主要導致了神經細胞的線粒體損傷。而腦部損傷級聯反應的后期則產生了自由基，自由基可以損傷已經受累的神經細胞，也可損傷周圍神經細胞，最終導致這些細胞在幾小時到幾天后死亡。自由基相關的治療窗口出現時間更晚，持續(xù)時間也更長，一般在中風后12小時內，這樣給藥物發(fā)揮提供了更充足的時間。在上世紀90年代，科學家檢測了大量的以阻斷“谷氨酸鹽興奮性毒性”為基礎的神經保護藥物，這些藥物在動物實驗中可以在中風后30分鐘到2小時內給藥，因此能有效地減輕腦損傷。但當應用到人體后，當中風后12小時給藥后則未顯示出有效性。因此以“谷氨酸鹽興奮性毒性”為靶點的神經保護劑治療窗口太短（小于2小時），以至于許多臨床病人都無法有效使用。通過對神經保護劑臨床試驗總結，在90年代末由工業(yè)界和學術界聯合制定了一個神經保護藥物臨床前和臨床開發(fā)標準。該標準于1999年發(fā)布，稱為中風治療學術工業(yè)圓桌會議標準(STAIR標準)。用于指導神經保護藥物的篩選和臨床開發(fā)。就目前情況來看，Cerovive可能是滿足所有STAIR標準的神經保護藥物。10.CLOFARABINE142004年12月，FDA以快速審批程序批準了一種核苷嘌呤類抗代謝藥Clofarabine(Clolar;Genzyme公司生產)，用于治療兒童復發(fā)性或頑固性急性淋巴細胞白血病。Clofarabine，商品名為Clolar，是第二代嘌呤核苷類衍生物。由美國阿拉巴馬州伯明翰市南方研究所研制，并授權英國Bioenvision公司和美國IlexOncology公共同開發(fā)。該藥是一種新型的抗癌制劑，對多種實體瘤均有作用，對急性白血病尤其有效。分子式：C10H11ClFN5O3CA號:123318-82-1藥理作用:Clofarabine對不同的細胞株和腫瘤模型都表現出了很強的抗癌活性。早期的研究表明，本品的濃度在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細胞和黑色素瘤細胞系的增殖,體內和體外實驗表明，clofarabine對白血病細胞有細胞凋亡作用，此作用是通過下調BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用實現的。其對人白血病細胞K-562的抑制作用比克拉屈濱和氟達屈濱更強，IC50為5nmol/L，而克拉屈濱的IC50是16nmol/L，氟達屈濱為460nmol/L。適應癥:FDA批準的clofarabine的適應癥為1-21歲復發(fā)性或頑固性急性淋巴細胞白血病，至少經過兩個方案化療而效果不理想者。Clofarabine的優(yōu)勢及特點：（1）結合了氟達拉濱（Fludarabine）和克拉屈濱（Cladribine）的優(yōu)點，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸還原酶；(2)是目前唯一可以特異性用于兒童白血病的藥物；（3）治療白血病有效率高。兩次常規(guī)化療無應答的患者,對該藥的總反應率為31%；（4）病人耐受性好，無不可預知的不良反應；(5)具有潛在廣譜抗腫瘤特性。11.COMBRETASTATINA-4PRODRUG16combretastatinA-4prodrug，又名CA4phosphate或CA4P，是combretastatinA-4的前藥，目前已在美國和英國基本完成Ⅱ期臨床，計劃2007年在美國進行Ⅲ期臨床。主要相關專利：US6670344（中國同類專利CN01803140.4）。CA-4的抗癌機理：腫瘤的脈管系統(tǒng)是新一代抗癌藥“攻擊”的靶點。無論在臨床前或在臨床中都積極對腫瘤血管的生成展開研究，因為抑制腫瘤血管的生成是治療腫瘤的新目標。CA-4是第一個正在開發(fā)的破壞腫瘤脈管系統(tǒng)的抗癌藥。它的作用機制與血管生成抑制劑不同，血管生成抑制劑僅能阻止新血管的生成，而CA-4能針對腫瘤的血管顯示出特異性靶向和破壞已生成的腫瘤血管，使腫瘤得不到氧氣和營養(yǎng)，直到腫瘤“餓死”?，F有的化療和放療不可能輕易的殺死腫瘤核心部位的癌細胞，而CA-4可以從內到外徹底的殺死癌細胞。CA-4結構簡單，具有很高的活性而且能抑制微管聚合和有絲分裂，也是秋水仙堿對微管聚合作用的競爭抑制者。而且CA-4比Colchicine更容易與微管蛋白結合。CA-4對腫瘤的血管系統(tǒng)不僅具有選擇性破壞作用，并且在十分之一的最大耐受劑量時就可發(fā)生作用。CombretastatinA-4Phosphate(CA-4P)和CA-4具有相同的作用機制，但前者對腫瘤的選擇性較高。因為磷酸酯酶在增殖的血管內皮細胞中的濃度比在靜止的細胞中要高得多。CA-4P顯著改變新生血管內皮細胞的構象，改變毛細血管血流量，暴露血管基底膜．引起廣泛的出血和凝血，對處于分裂狀態(tài)的內皮細胞具有強烈的細胞毒和抗增生效應，而對處于靜止狀態(tài)的細胞無明顯作用。CA-4P的一期臨床在1998年和1999年分別在英國和美國開展，而且得到十分令人滿意的結果；二期臨床也進入最后階段。美國FDA有意加速其前藥CA-4P的審批，使其早日上市。霸很有討前途綿的一結個藥柔物常12浮.絹鹽酸濫度洛憐西汀學(D喚UL偏OX燃ET頃IN演E撲HY量DR振OC芹HL然OR伯ID訪E，弓CY處MB往AL建TA欠)滅17喜闊【藥匙品名冊稱】牙通用構名：攔鹽酸暢度洛沿西汀計腸溶盼膠囊勸【商據品名突】：詢欣百需達，插Cy臨mb武al羞ta腳【成忠份】迅主要維組成賄成分塵鹽酸朱度洛吸西汀摧【性撈狀】編本品爭內容符物為購白色擋或類溫白色柜球狀側腸溶軍顆粒識。鐮袖30陜mg糠*膠苗囊：濕不透遵明白憐色囊棗體和籮藍色被囊帽芳，囊致體上塔印“挎30找mg容”，升囊帽嘗上印抖“L槳IL揀L丫無32滑40從"黑意60浪mg踏*膠繩囊：隙不透型明綠票色囊嘉體和潑藍色全囊帽埋，囊攤體殼喂上印帥“6敗0m硬g”殃，囊竭帽上炊印“糧LI凝LL秤Y井32刻37斃”闖【適稅應癥愈】用形于治爐療抑濕郁癥魔。隙度洛百西汀摧是一范種選羽擇性短的5獻-經節(jié)色胺掃與去換甲腎征上腺威素再租攝取體抑制護劑（悶SS遼NR遍I）盤。度塘洛西渣汀抗解抑郁漆與中鍋樞鎮(zhèn)辮痛作優(yōu)用的起確切蛇機制膽尚未禽明確鈔，但雄認為脆與其燈增強對中樞云神經岸系統(tǒng)趴5-胳羥色字胺能輩與去麗甲腎雁上腺榨素能話功能勺有關綁。臨行床前腿研究押結果銅顯示夢，度迅洛西研汀是羊神經僵元5乓-羥條色胺智與去港甲腎魔上腺消素再努攝取摘的強香抑制景劑，嘗對多朵巴胺孟再攝邊取的恩抑制腔作用渾相對歌較弱擔。體衛(wèi)外研搞究結甩果顯甲示，景度洛鞭西汀振與多岸巴胺筒能受盜體、辯腎上哥腺素包能受昌體、宣膽堿夾能受膝體、尾組胺全能受訓體、司阿片財受體羞、谷么氨酸俗受體鋒、G晝AB盜A受針體無而明顯挪親和娘力。森度洛絕西汀恨不抑律制單社胺氧還化酶永。13.地西他濱(DECITABINE，DACOGEN)18Decitabine(商品名為Dacogen)本是用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的罕見病藥物。而2003年上半年，SuperGen公司又獲得美國FDA批準進行將其用于治療鐮狀細胞性貧血的Ⅱ顧期臨判床試厭驗，稀而且紗本品懲還有辭望用僚于治塵療難抹治性應慢性舞髓性割白血避病(變CM頑L)艷和實局體瘤茫。對普de妥ci粗ta并bi裝ne役治療音鐮狀晴細胞變性貧就血的乏研究目發(fā)現權，在鍵體外計，D糧ec算it銹ab池in葡e可計降低外鐮狀揀紅細鑼胞對觀血小咬板反垮應素屆和層陜黏素鋤的黏護附，距同時停，D洽型纖叔維蛋多白與看可溶撫性V漏CA蠢M一生1水跨平也澡降低呀了。云這些疫發(fā)現綢表明購，本位品可注減少她鐮狀裂細胞猶病患天者的穗血管衣病理括改變蘇。京在一塔項為佛期3鉛6周談的臨佩床研石究中丙，有眠7名解鐮狀吵細胞坦性貧妙血病亞者參桌加，柿其中喝5名斤使用床過羥騎基脲奶治療柴但無聽效，瞇1名互患有樂罕見問的鐮社狀蔥細胞拐性貧姐血(黨SS科/a量地構中海渾貧血柳)。像每個酸治療作周期山為6達周臺：開亡始2節(jié)周，補病人敘每乳Lt叫靜注鳳de賣ci宗ta敬bi漆ne五0湊.3陸m盤g／貸kg配，每席周5申天；進然后笛停藥殿4周擔。秘一個稍治療獨周期掉結束狡時，當7名欄病尺人胎爽兒血夾紅蛋抬白水院平平姐均升炮高4掠倍，儲鐮狀迫細胞螺的聚見集被莖阻止榨。在議第一賊輪給緞藥后投，由額于病互人體往內絕拔對中晚性粒迎細胞墊計數素減少保，故猾將藥軍物劑觀量減厘為長0.彼25悼m梯g／今kg狼。治晉療9閥個月萍，未炮見藥潛物毒霉性蓄廈積。咬實驗價結果盼證明牌，用項藥幾工個周銀期后蟲，費除S閣S／違a地密中海漁貧血喜病人璃的總北血紅吉蛋孔白水涂平外擱，其向余病削人總陰血紅鎖蛋白廊和胎說兒血鐵紅蛋駱白購水平疤均顯怒著升逗高。左給2茶7位父使用昆過阿部糖胞倘苷的稠急性屢成人贈淋巴頌細胞獅自挨血病架(練AL顧L)步病人光輸注躲d批ec叫it盈ab支in連e，煉1亭In圣(幫kg拘·h隙)，基持續(xù)攪4勸I)市～款60燈小喪時。凡結果方對膛l茅0名吐病人壇有療跑效淺，其露中籠6顆名為傘完全鑒有效標。吧按每邪日真30燙0～尚1私20悲0計mg泡／m鉛的醉劑量尤給予認已握用其瓦他藥獅物治良療的界2暈6名牽急性梳白享血病區(qū)患者量，清持續(xù)撇2間～5比天，橋對其算中盒3人脅出現虜療效塞。給厘l鋤3位捏未經享治療吳的急惑性髓鋪細胞晚性挪白血攀病權(A鼠ML考)、號MD玻S或株C站ML拳老年結危重塊病咐人使犁用趣本先品鳳，M柴DS斤患者桌的維使攤用劑哭量田為模l劉5～搞30豎，A令ML端和C鞏ML傷患者勒的計使訊用劑蹄量為聰3晴0～盆60招m脆g／轟m~椒，輸招注4是小時含．每田日3押次，凍共3袍天?？嘟Y果釣完全撞有效復者2維例,勇部分潛有效歸者4掩例脂，另泡有4巧例裹出現孤抗白顛血病屯療效秒，趙患者日血液志和脊懲髓中命未成僵熟細翼胞仔的計姜數分怪別減鹽少傷50監(jiān)％以銹上和徹7洋5％支以詠下。樂諷在抗問癌作保用研劣究中收，2堤1名壯實體省瘤患拔者按停2睡5～陰10煤0皺mg碑／m遙劑格量輸等注d菊ec菌it磚ab畢in絹e，伶輸注雪時間后為1絮小時勤，包10脖0逼mg賭／m徐劑督量輸諸注e忠ci范ta俱bi水ne貿，輸右注時陜間為西1揭小時惠每孕8小竟時一川次，標共疊3次鐮。一抵名患普未分鞠化篩顏竇癌蒜的病宮人和道一例綿黑色李素瘤棄病人員部分煎有效革。在怎另一悄項玩研漿究中站，拆以踐36挨～8灰0施mg預／k駕g的嚷劑量拋，仔連續(xù)厚輸注刻36權～4禮4小躁時，冰2／況9病研人有漂完全敘有效努(掩CR協(xié))，收1／危9的岡病人悼部分搬有效權。糟臨床蛾試驗恥中，達本品夾的劑絞量限謹制性眾毒性晌主要牢是骨蠅髓抑盼制偽，尤扭其是箱對白稻血病泄病人抹，嚴蠢重者慣可能耽引起咽再生洲障礙腿性貧搜血朝。非簽血液堂系統(tǒng)梁的商毒篩性通曉常滾比份較輕括微，為包括刷惡心銷、嘔擠吐、討腹瀉惜、脫逮發(fā)和隱酸中蠢毒。普有報凍道稱四d頑ec溫it撒．a璃bi緩ne到還可彈升高宋血肌駐酐水豪平，工輕微嫩升高桃肝功諒能海檢查穩(wěn)指標咐，完產生宿粘膜慚炎和吧神經雅障礙噴等辟?，F14行.斬DA脈LB輸AV聚AN點CI新N梨20販姻達巴昌萬星陷（d冊al寧ba腎va浙nc怖in求）是編由美取國V托ic積ur南on估公司航推出弱，皆Vi鴿cu翼ro茶n和托輝瑞安公司俱聯合巾研制瞞開發(fā)堂的G泊ly睜co課pe植pt英id末e類收抗生掃素，截是一孩種新切型半隱合成虹糖肽粗抗生常素。摘da霞lb叛av抵an寺ci勻n歌本品都為替惡考拉吧寧衍花生物葡，對絞革蘭球陽性妥菌的卻抗菌臣活性榆與萬道古霉狗素、臺替考吃拉寧滋相仿搬或略指優(yōu)，癢對v劍an色B及好va告nC償型V櫻RE喜有效尸，對喂va柱nA屬型V列RE焦無抗洗菌作蛛用。御其蛋筋白結倒合率忙高達勉98饅%，臟有著失極好寇的抗泛革蘭虹氏陽駕性菌獨活性袋，半犁衰期墊長達委25要7h滴，可桃1周做給藥享一次劑。雹Ⅱ怪期臨沒床試秋驗結綱果顯昌示，衡本品誠首日刺1g作、第粱8日渴0.禁5g棄，共劫給藥群兩次屑治療們葡萄痰球菌頓等革酒蘭陽栗性菌圖所致巴深部胖皮膚民軟組筋織感禽染獲姻滿意延療效晴。

一項開放性II期臨床試驗表明，每周一次dalbavancin治療革蘭氏陽性病原體引起的導管相關血流感染（CR-BSIs）比每天兩次萬古霉素更成功。同時，研究者發(fā)現每周一次dalbavancin可以減少留置導管的需要。15.羅氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS)21羅氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS)羅氟司特是選擇性磷酸二酯酶(PDE-4)抑制劑，由Altana和Pharmacia公司協(xié)議共同開發(fā)和市場推廣。作為一種作用極強、高度選擇性、口服給藥的產品，羅氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）以及慢性阻塞性支氣管炎的治療。該產品預計于2003年至2004年上市。新研究表明，口服磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特（roflumilast）每日一次治療，可有效地減輕變應原誘導的哮喘反應，特別是遲發(fā)性反應。澳大利亞Monash大學醫(yī)療中心的PhilipG.Bardin醫(yī)生及其同事進行了一項安慰劑對照交叉研究，測量羅氟司特對23例輕度哮喘患者的氣道對變應原反應的影響，論文發(fā)表于8月的《過敏和臨床免疫學》上羅氟司特250或500毫克治療可降低早期氣道反應（定義為變應原作用后2小時內FEV1下降25%或以上），分別為25%和28%(兩者均p<0.05)。2小時后的降低更顯著，為27%和43%。羅氟司特治療耐受良好，與任何嚴重不良反應不相關。研究者也指出，這些數據提示羅氟司特有希望作為哮喘患者的一種口服的、每日一次、不含類固醇的治療。還需要進一步研究來確定羅氟司特對哮喘和COPD的臨床益處。16.DEXANABINOL23[化學名]：(+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta6-tetrahydrocannabinol1,1-dimethylheptyl[作用機理]：非精神影響性大麻酯類NMDA受體拮抗劑，腦損傷治療藥物。[開發(fā)公司]：Pharmos公司[開發(fā)階段]：Ⅱ期臨床試驗（適應癥為手術后認知功能損傷）；Ⅲ期臨床試驗（適應癥為創(chuàng)傷性腦損傷）。[簡介]：Dexanabinol是由Pharmos公司開發(fā)的非精神影響性（non-psychotropic）大麻酯（cannabinoid）類NMDA受體拮抗劑，這是一種合成的三環(huán)dextrocannabinoids類化合物，對于腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、心功能衰竭和多發(fā)性硬化癥都有一定的應用價值。該化合物的發(fā)現者為以色列耶路撒冷希伯來大學的科研人員，Pharmos公司獲得了開發(fā)授權，目前該公司集中于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和手術后認知功能損傷這兩項適應癥的開發(fā)，前者已經進入了Ⅲ期臨床試驗階段，后者進入了Ⅱ期臨床試驗階段。Dexanabinol缺乏和cannabinoidCB1和CB2受體的結合活性，因此不具備天然cannabinoid化合物及其光學異構體HU-210(Yissum研究開發(fā)公司開發(fā))所具有的精神影響效應。Dexanabinol的神經保護作用來源于三種作用機制：第一，dexanabinol具有抗炎作用，可以阻斷腦損傷后前炎癥因子的合成，顯著延緩了血腦屏障的損傷以及細胞凋亡和壞死；第二，該化合物為NMDA受體拮抗劑，可以防止腦損傷后鈣離子的細胞內流；第三，該化合物還是一種抗氧化劑，防止腦損傷后氧自由基的產生和級聯反應。Pharmos已經從美國國立衛(wèi)生研究院獲得了小公司創(chuàng)新研究基金。[安全性研究]：臨床前研究發(fā)現對閉合性腦損傷實驗動物具有顯著的神經保護作用，治療窗口長達6個小時。在腦損傷后單次注射dexanabinol即可顯著提高神經元的存活率并改善長期的功能恢復。50名健康志愿者參加的I期開放標簽試驗考察了dexanabinol的安全性和耐受性。患者15分鐘單次靜脈輸注dexanabinol，所有劑量組(4到200mg)的患者都沒有出現嚴重的不良反應，值得一提的是，藥物沒有引起致幻效應，心血管系統(tǒng)檢測指標、血液動力學參數和肝功能都沒有顯著的改變。[臨床試驗信息]：Ⅱa期臨床試驗旨在考察dexanabinol在降低手術后認知功能損傷的有效性和安全性，這項雙盲、安慰劑對照試驗將募集200名接受冠脈旁路移植手術的患者。試驗在以色列進行，患者在進行心肺旁路移植手術前單次注射150mgdexanabinol或安慰劑，在discharge、手術后6周和3個月時進行評價。首要有效性終點是比較藥物組和安慰劑組認知功能的損傷程度，次要終點將比較患者的生活質量和其他功能指標。針對創(chuàng)傷性腦損傷的臨床開發(fā)進展迅速，目前已經進入Ⅲ期臨床開發(fā)階段。II期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在6個神經外科研究中心進行，參加試驗的是101名嚴重腦損傷患者，這些患者的哥拉斯格昏迷指數為4到8。患者在損傷后6小時內開始接受治療，在第10天、1個月、3個月和6個月時按照哥拉斯格預后量表(GOS)進行評價。結果發(fā)現：Dexanabinol首先具有良好的安全性和耐受性，沒有發(fā)現顯著的藥物相關不良反應；和安慰劑組相比，dexanabinol治療組患者ICP得到更好的控制；和安慰劑組相比，更高比例的治療組患者可以恢復正常的生活（根據GOS進行測評）Pharmos公司2004年3月宣布已經完成了dexanabinol治療嚴重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的關鍵III期臨床試驗的病人募集工作，按照計劃公司在Virginia大學神經外科部門一共募集了860名患者。美國、歐洲、以色列和澳大利亞的86個創(chuàng)傷中心參加了這個臨床試驗。公司計劃在今年年底公布試驗數據和初步試驗結果。這個雙盲、安慰劑對照試驗的目的是評價dexanabinol作為嚴重TBI患者神經保護藥物的效果和安全性。試驗中病人在受傷后6個小時接受150mg單一劑量的dexanabinol治療或安慰劑治療，并接受重癥監(jiān)護病房標準護理治療。試驗的首要終點是受傷6個月后的GlasgowOutcomeScale-Extended(GOSE)評價結果。在病人入選標準中一項最重要的指標就是病人必須屬于“嚴重”腦損傷，也就是哥拉斯格昏迷指數為4到8。另一項必須滿足的標準就是病人必須在損傷后6小時內接受治療，6小時是臨床前研究所確定的治療窗口。[專利信息]：使用dexanabinol及其衍生物治療多發(fā)性硬化癥專利為US-05932610；dexanabinol的一種口服劑型專利為US-05891468；Dexanabinol及其類似物治療急性和慢性疼痛的專利為US-04876276；dexanabinol及其類似物用于神經保護方面的專利為US-06096740。此外，Pharmos公司在2003年宣布其新型非精神影響性大麻酯平臺技術的專利申請獲得了美國專利商標局的批準。獲得批準的權利要求覆蓋了由Pharmos開發(fā)的合成性右旋大麻素類成分（包括dexanabinol的雜環(huán)和氨基衍生物）及其它們在治療炎癥疾病、神經退行性疾病、腦缺血、自身免疫疾病和疼痛中的應用。鑒于它們的立體特異性，這些新型化合物缺少了和兩個已知的大麻素受體CB1與CB2的結合活性，因此去除了與大麻素有關的精神傾向性副作用。在專利申請中要求公開和保護的化合物包括PRS-211,092、PRS-211,095和PRS-211,220等。17.EDIFOLIGIDESODIUM（E2FDecoy）24Edifoligide是一種E2F轉錄因子假性誘物(Decoy)，在正常的DNA結合點與E2F結合，阻斷細胞增殖周期。是一種新生內膜增生抑制劑，用于預防冠狀動脈旁路移植術(CABG)和周圍動脈移植術（例如腿部）之后出現的靜脈移植失?。╲eingraftfailure）。目前該藥正處于三期開發(fā)階段。18.XIMELAGATRAN(EXANTA)241商品名Exanta2開發(fā)與上市廠商由阿斯利康(Astrazeneca)公司研發(fā)，2004年6月首次在德國上市，目前已在奧地利、芬蘭德國、冰島、挪威、葡萄牙和瑞典上市。3適應證在關節(jié)置換術中用于預防深靜脈血栓(VTE)。4藥理本品口服后迅速吸收，并通過酯解反應和還原反應在體內轉化為美拉加群。服用后2小時內達到美拉加群的峰濃度。本品片劑的生物利用度為23％，不受食物影響，但食物可影響本品吸收速度。服用后24小時內美拉加群的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。本品口服劑型的分布容積為注射劑型的2倍(約為30～40L)，口服劑型的半衰期要長于注射劑。美拉加群的血漿蛋白結合率很低(<15％)。本品在體內迅速轉化為美拉加群，美拉加群是血漿中的主要活性形式。其間形成兩種中間代謝物，一種具有類似美拉加群的血栓抑制活性，另一種為無活性物質。這兩種代謝物的濃度很低且迅速轉變?yōu)槊览尤?。本品在肝臟、肺、腸和腎臟多個器官中代謝。美拉加群通過尿液排泌，其速度與腎小球濾過率相關。5臨床評價METHR0III研究美拉加群、ximelagatran順序治療(手術后至少4小時皮下注射美拉加群3mg(0．3mL，一日2次，持續(xù)1～2天，然后只要患者能夠口服用藥就立即換用本品24mg片劑、一日2次治療)，與依諾肝素(40mg、一日1次皮下注射，術前開始用藥)相比較評價其預防血栓形成【包括近端和遠端深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE)】的安全性和有效性。研究涉及2870~1j患者(1435例采用先美拉加群后本品治療，1435例患者采用依諾肝素治療)，患者年齡在18歲以上，并進行選擇性關節(jié)置換術(全髖關節(jié)或全膝關節(jié)置換術)。術后4小時接受首劑美拉加群者，先美拉加群后本品治療組的近端血栓事件的風險為5．7％(95％置信區(qū)間為4．3％～7．1％)，依諾肝素組為6．2％(95％置信區(qū)間為4.7％～7.7％)，兩者無顯著差別?？傃ㄊ录娘L險，先美拉加群后本品治療組為31．0％(95％置信區(qū)間為28．3％～33．7％)，依諾肝素組為27．3％(95％置信區(qū)間為24．6％～29．9％)，兩者之間無統(tǒng)計學差異(P=O．052)。在整個研究期間，兩個治療組有癥狀的血栓事件發(fā)生率相似(1．8％對2．2％)。遠端DVT發(fā)生率前者略高(4．1％；95％置信區(qū)間為0．8％～7．5％)。嚴重出血事件的發(fā)生率前者為1．4％(95％置信區(qū)間為0．88％～2．2％)，后者為1-7％(95％置信區(qū)間為1．05％～2．47％)。前者的輸血率顯著降低(P--0．001)，輸血率前者為33．3％(95％置信區(qū)間為30．8％～35．8％)，后者為39．3％(95％置信區(qū)間為36．7％～41．9％)。術后4～8小時接受首劑美拉加群者，近端DVT／PE的風險為5．6％(611例患者，95％置信區(qū)間為3．88％～7．69％)，總血栓事件的發(fā)生率為27．2％(613例患者，95％置信區(qū)間為23．8％～31．0％)，表明在該兩終點事件上，兩種療法無差別。本品在術后4～8小時給藥與術后8小時給藥相比，嚴重出血事件的發(fā)生率較高(前者為1．6％，95％置信區(qū)間為0．83％～2．78％；后者為1．23％，95％置信區(qū)間為0．53％～2．41％)，但在輸血率上前者較低(前者為31．8％，95％置信區(qū)間為28．5％～35．2％；后者為35％，95％置信區(qū)間為31．4％～38．8％)。與依諾肝素相比，先美拉加群后本品治療組嚴重出血事件發(fā)生率和輸血率的高低取決于首劑給藥時間。6不良反應主要不良反應有：術后貧血、手術部位出血或血腫、胃腸出血、血尿、呼吸道出血鼻出血、陰道出血、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、消化不良、腹痛、尿路感染、肝功能異常、低血壓、高血壓、心動過速、心動過緩、潮紅、紅斑疹、大皰性疹、瘙癢、發(fā)熱、外周水腫、尿潴留、背痛等。長期用藥(超過2個月)時可出現轉氨酶升高，一般停藥2個月后可逆轉。7注意事項本品不應與維生素K、未分級肝素及其衍生物、低分子肝素、fondaparinux、地西盧定及其他抗血栓藥合用。必須嚴格按照劑量方案用藥。治療期間應嚴密監(jiān)測血紅蛋白水平，尤其在有出血傾向的情況下。腎功能不全者，本品引起的出血風險增加。老年人和低體重者使用本品時宜加強監(jiān)護。尚不宜用于孕婦。需要接種疫苗者也應謹慎。8用法與用量美拉加群3mg(0．3mL)注射劑應在術后4～8小時皮下注射，首劑美拉加群注射的時間應嚴格控制。這一劑量應持續(xù)1～2天直至患者能夠口服用藥。本品劑量為一2次，每次1片。推薦治療時間為8～11天，先接受美拉加群而后使用本品者治療不宜超過11天。9制劑片劑，每片24mg。當前該藥由于安全原因已經全面撤出市場19.EXENATIDE251商品名Byetta2開發(fā)與上市廠商本品由Amylin公司和禮來公司(EliLilly)共同研發(fā)，2005年6月在美國首次上市。3適應證本品適用于服用二甲雙胍和(或)磺酰脲類降糖藥仍未能良好控制血糖的2型糖尿病患者。4藥理作用本品為腸促胰島素類似物，與胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體具有高度親和性，其作用包括：1.顯著增加葡萄糖依賴性促胰島素分泌，因此其降糖作用與患者血糖水平有關，只有當血糖水平高于正常值時，本品才刺激B細胞釋放胰島素；2.抑制2型糖尿病患者胰高血糖素的分泌，在高血糖時降低血清中胰高血糖素濃度但不弱正常胰高血糖素對低血糖的反應；3.抑制餐后胃腸動力及分泌功能，延遲胃排空從而有利于餐后血糖的控制；4.降低食欲，減少食物攝入；5.刺激B細胞增生或胚胎胰島素成熟分化，抑制B細胞凋亡從而增加D細胞的數量。此外，本品可恢復2型糖尿病患者喪失的第一時相胰島素分泌反應，顯著增加第一時相及第二時相胰島素的分泌，從而有效改善患者空腹及餐后血糖水平。本品皮下注射2.1小時達血藥峰值(Cmax)平均Cmax為211pg／mL。藥時曲線下面積(AUC)為1036(Pg.h)／mL，與劑量呈線性相關，但Cmax與劑量無明顯相關性。本品主要經腎臟代謝，消除半衰期為2.4小時。輕中度腎功能不全患者注射本品后，其清除率僅輕微下降，故無需調整劑量。但需要透析的晚期腎病患者，本品清除率可下降至每小時0．9L。年齡、性別、種族及肥胖對本品的藥動學參數無明顯影響。本品與地高辛聯用，可使其Cmax減少、達峰時間延遲，但不改變其AUC；為期30周的臨床對照研究顯示本品對他汀類藥物的降脂作用無影響；輕中度高血壓患者聯用本品及賴諾普利的研究提示，本品對賴諾普利的降壓作用無影響.5臨床評價Kolterman等進行了2項針對經飲食調節(jié)或口服降糖藥不能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者的研究。A研究為本品安慰劑對照交叉研究，觀察餐后血糖變化情況，24例患者每日早晚餐后分別皮下注射本品0．1mg／kg，共5El，隨后經過2～3天的洗脫期，再給予相同劑量的安慰劑5日。結果顯示，皮下注射本品后，患者餐后血糖水平顯著下降。B研究納入13例患者。經一夜禁食后分別皮下隨機注射單劑量本品0．05、0．10、0．20mg／kg或安慰劑0．10mg／kg。結果顯示。注射本品后，2型糖尿病患者空腹血糖水平顯著降低。另一項為期4周的隨機臨床研另一項為期4周的隨機臨床研究中，109例經口服磺酰脲類、二甲雙胍或兩藥聯用后糖基化血紅蛋白(HbA1c)仍高于8％的2型糖尿病患者，隨機分別注射本品(一日2～3次，每次0，08pg／kg)或安慰劑。研究顯示，與安慰劑組相比，本品組患者血糖水平顯著降低，果糖胺平均下降39～46mmol／L(P<＝0.004)，HbA1C下降0．7％～1．1％(P≤0.006)。研究結束時本品組HbA1C<7％者為15％而安慰劑組僅為4％。研究表明，本品可有效治療經飲食調節(jié)和13服降糖藥治療仍未能滿意控制血糖的2型糖尿病患者，有效控制患者餐后及空腹血糖水平。6不良反應本品耐受性良好。不良反應多為輕度和中度。最常見的與劑量相關的不良反應為惡心，但隨著治療的繼續(xù)，惡心、嘔吐的發(fā)生率和嚴重程度均會有所改善。本品與磺酰脲類藥物聯用會使低血糖的發(fā)生風險出現劑量依賴性增加，減少磺酰脲藥物的劑量可降低低血糖的發(fā)生率。本品與二甲雙胍聯用并不會增加低血糖事件的發(fā)生率。此外，本品可引起頭暈、頭痛、腹瀉、食欲減退、體重減輕等。但無須因此調整劑量。7注意事項對本品或任一組分過敏者禁用。1型糖尿病患者及糖尿病酮癥酸中毒者禁用本品，本品也不可作為臨床胰島素的替代品使用。尚不推薦終末期腎病、嚴重腎功能損害及嚴重胃腸道疾病患者使用本品。8用法與用量本品的起始劑量為一日2次、每次5微克，分別于早餐和晚餐前6O分鐘內給藥。用藥1個月后劑量可增加至一日2次、每次10微克。使用時宜于大腿、腹部或上臂處進行皮下注射9制劑注射劑，劑量規(guī)格．250ug／mL。目前共有2種包裝：1．2mL預裝筆，每劑5ug；2．4mL預裝筆，每劑10ug，每包裝均為60劑。20.FTY-72026FTY720（以下簡稱FTY），化學名2-amino-2[2-(4-octylphenyl)ethy-1]-1,3propanediolhydrochloride,是一種新合成的免疫抑制劑。它是將冬蟲夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-Ⅰ進行結構改造而成。該藥研制成功至今雖然只有三四年的時間，但它已經顯示出顯著的免疫抑制效果和獨特的作用。下面就該藥的特點，綜述相關文獻。1顯著的免疫抑制作用1.1在各種移植模型中的應用至今，FTY已在各種動物同種異體移植模型中進行了試用，效果良好，其中有大鼠皮膚移植、心臟移植[1]、肝移植、小腸移植、肢體移植和犬腎移植。除了同種異體移植模型外，FTY還可延長異種移植物的存活[2]。給藥方式大多是從手術當日起，口服數天至14天，劑量由0.1-10mg/kg/d不等，各種模型的實驗結果顯示FTY有如下特點：①明顯延長移植物存活，存活時間與藥物劑量正相關，②強烈的免疫抑制效果，當達以相同的延長移植物存活時間時，FTY的劑量僅為CsA的1/20，③FYT既可預防急性排斥發(fā)生，也可逆轉已經發(fā)生的排斥反應。另外，我們最近的一項研究顯示，術前3天至術后14天給予FTY（3mg/kg/d）可使大鼠同種異體心臟移植物長期存活。除此之外，FTY還可阻止自身免疫性Ⅰ型糖尿病的發(fā)生。1.2誘導免疫耐受總體上，對FTY在免疫耐受誘導中的意義研究還不多。注射同種異體嵌合蛋白折同時給予短時FTY可以誘導同種異體心臟移植物的長期存活，若將長期存活受者的淋巴細胞轉移給另外一個受者，則可誘導該受者對同基因供者的免疫耐受，IL-2不能逆轉耐受狀態(tài)[3]。在給予胸腺內注射供者脾細胞的同時給予FTY可延長供者移植物的存活[4]。我們的一項實驗表明，FTY與供者脾細胞合用可誘導供者特異性免疫耐受，若與從地塞來松處理過的供鼠分離的脾細胞聯合應用則更能增強免疫耐受的誘導效果[5,6]。1.3與其它免疫抑制的協(xié)同作用與CsA的協(xié)同作用亞治療劑量的CsA（3mg/kg）與FTY聯合應用可明顯延長移植物存活時間（即使FTY的劑量只有0.1mg/kg）。Hoshino報道，當FTY3mg/kg聯合應用時，7只同種異體心臟移植受鼠中有6只移植物長期存活。FTY的使用不影響CsA的谷值，所以并非靠提高CsA的血藥濃度來提高療效的。我們知道，兩種藥物間的相互作用可由組合系數（CombinationIndexCI）來衡量。CI值＜1表示兩者協(xié)同，CI值=1表示兩者相加，CI值＞1表示兩者拮抗。在大鼠心臟移植模型中，1mg/kgCsA與0.1mg/kgFTY的CI值=0.15,高度協(xié)同[7]。上述結果基本上是在嚙齒類動物中的研究結果，而最近對一組靈長類動物的研究也發(fā)現FTY可以增強CsA的免疫抑制效果，延長移植的存活時間[8]。與FK506和雷帕霉素的協(xié)同作用除了與CsA的協(xié)同作用外，已證明，FTY與雷帕霉素（Rapa）有協(xié)同作用，而且FTY/CsA/Rapa三聯療法的協(xié)同作用更強[7]。FTY與FK506能否協(xié)同作用仍存在爭論，Wang等認為FTY與FK506沒有協(xié)同作用，而Hoshino和Xu等則認為兩者之間存在協(xié)同作用[7,9,10]。2獨特的藥理作用2.1與CsA不同的藥理作用如同藥理作用不同的抗生素可以產生協(xié)同作用一樣，FTY與CsA有協(xié)同作用的原因之一也是因其有與CsA完全不同的藥理作用。當在體外用ConA刺激大鼠脾細胞時，1000nM的FTY對IL-2的產生沒有抑制作用，而這一濃度下的CsA已經可以完全IL-2的生成。當分別用同種異體抗原、ConA、IL-2刺激大鼠脾細胞，CsA可抑制前兩種刺激所引起的細胞增生反應，但不能抑制IL-2的刺激。FTY則不同，它可以抑制包括IL-2在內的所有這三種刺激引起的細胞增生。FTY減少移植物中T細胞的浸潤，以及抑制移植物內CD3mRNA和細胞毒性分穿孔蛋白、顆粒酶以及以FasLmRNA的表達[1,11,12]。而且毒性分子尤其是FasL的表達抑制與移植物存活有密切關系，提示FTY減少了移植物中的細胞毒性T細胞（CTL）。我們知道，CsA產生免疫抑制的主要藥理作用是抑制編碼IL-2的基因的表達，而FTY并沒有對IL-2的調控作用。對于它是通過什么機制減少了外周淋巴細胞和移植物中的CTL目前仍不清楚。2.2誘導淋巴細胞凋亡大鼠脾細胞與FTY共育后，出現典型的凋亡特征：表面微絨毛消失、染色質濃集、凋亡小體形成、DNA梯形條帶等。人淋巴細胞體外用FTY處理后也出現相似表達，并且細胞內Bcl-2蛋白表達下調，Bax上調[13]。MRLlpr/lpr小鼠的Fas基因缺失，而MRL野生型小鼠沒有該缺陷。當它們的淋巴細胞與抗-Fas抗體共育時，只有野生型出現細胞凋亡；與FTY共育時，MRLlpr/lpr和野生型均出現與藥物濃度正相關的細胞死亡，兩者之間無差異。用10mg/kgFTY喂飼這兩種小鼠時，它們的外周淋巴明顯下降，兩者無差異[13]。這一結果表明FTY誘導凋亡不依賴Fas-FasL途徑。Jurkat淋巴瘤細胞bcl-2基因過表達，對FTY存在抗性，而bcl-2表達正常的Jurkat淋巴瘤的新型瘤株（neo-type），就不存在FTY抗性。人單個核細胞經FTY處理1小時后，細胞內Bax蛋白顯著上升，而2小時后Bcl-2蛋白明顯下降，細胞存活率低。這提示FTY可能通過影響bcl-2/bax比值，誘導細胞凋亡。HL-60是人淋巴母細胞瘤株，其培養(yǎng)液中加入1～8uMFTY，1分鐘后可觀測到細胞內Ca++明顯上調。用過量的EGTA鰲合細胞外Ca++，對這一效應沒有影響，而Thapsigargin可以抑制這一效應。已知Thapsigargin通過抑制Ca++-ATP酶抑制細胞內Ca++儲存池的轉運。當用磷脂酶C的抑制劑U73122處理細胞后，完全抑制了FTY引起的細胞內Ca++濃度升高，同時也抑制了細胞的凋亡[14]。這說明FTY可通過激活磷脂酶C，引起細胞內Ca++的釋放，繼而誘發(fā)凋亡。FTY激活磷脂酶C導致細胞內Ca++上升和調節(jié)bcl-2/bax比值是相對獨立的兩個作用還是同一作用的上、下游效應還有待進一步闡明。有趣的是，最近發(fā)現FTY對淋巴細胞的凋亡有雙相調節(jié)作用，FTY可以增強超抗原引起的成熟淋巴細胞凋亡，而胸腺中的負選擇（胸腺細胞凋亡）卻受到FTY的抑制，表明FTY的作用可能是加速了成熟T淋巴細胞的凋亡，同時提示未成熟和成熟淋巴細胞的細胞凋亡機制是不同的[15]。2.3加速外周循環(huán)的成熟淋巴細胞歸巢盡管最初的研究發(fā)現FTY可誘導淋巴細胞的凋亡和體內外周血淋巴細胞的減少。但仍有一些現象難以用凋亡的誘導進行解釋。如FTY誘導細胞凋亡的研究主要是體外實驗，而體內實驗并未發(fā)現大量的凋亡細胞。其中一個解釋是凋亡細胞可能在體內很快被體內的吞噬系統(tǒng)吞噬。我們的一項實驗表明，將FTY誘導的凋亡細胞與脾細胞共溫育，發(fā)現可抑制脾臟中T細胞的活化，由于另外一個細胞凋亡誘導劑（CHX）具有同樣的效果，提示細胞凋亡后被受者的吞噬系統(tǒng)吞噬后可能介導了FTY的免疫抑制效果[16]。另外一個難以解釋的現象是FTY的有效劑量很低，0.05mg/kg即有免疫抑制效果，5mg/kg劑量的FTY僅使血濃度達到200ng/ml(0.58umol/L)，而體外實驗中誘導細胞凋亡需要1umol/L以上的濃度。由此，一些作者尋找FTY的其它作用機制。Chiba觀察到[17,18]，口服小劑量FTY（0.1mg/kg）后，大鼠外周血脾臟及胸導管內淋巴細胞明顯減少的同時，外周淋巴結腸系淋巴及派爾結中的淋巴細胞顯著增加，將標記后的淋巴細胞靜脈輸入后，證實FTY可以加速外周淋巴細胞歸巢至PLN、MLN和PP，并與用藥劑量正相關，如用抗CD62L、CD49D和CD11a處理淋巴細胞，而后靜脈輸入，歸巢被完全阻斷，這提示FTY加速外周淋巴細胞歸巢是通過歸巢受體（homingreleptors）介導的。從上述的一些實驗證據得出FTY似乎有兩個方面的作用，其一是誘導淋巴細胞凋亡，其二是誘導淋巴細胞歸巢。要假設同一個藥物同時具有這兩個方面的作用是困難的。目前淍無直接的實驗證據證明兩者之間是否存在關系。3藥物代謝動力學目前在這方面的研究較少。FYT可用氣相色譜進行檢測。由于FTY溶于水和乙醇，因而有很高的生物利用度，在狗、大鼠和靈長類動物中的生物利用度分別大于60%、80%和40%。在血液中，血細胞的分布大于血漿。在狗和大鼠，口服FTY后的血濃度達峰時間約為8～9小時，而母藥的半衰期分別為12和29小時。FTY與CsA聯合應用對兩者的血濃度都沒有影響。母藥的谷值濃度與口服劑量之間有線性關系。目前尚未發(fā)現有免疫抑制作用的代謝產物。在大便和尿中都發(fā)現了FTY的代謝產物，其中尿中的代謝產物比大便中的略低，這些提示FTY主要在肝臟代謝。4毒副作用低4.1高度的細胞選擇性大鼠一次性口服10mg/kgFTY，3小時以后外周血淋巴細胞降至服藥前的18.3%，3天后降至谷底6.1%。此時外周血各種淋巴細胞的降低幅度存在顯著差異。與服藥前相比，T細胞降至2.3%，B細胞降至19.7%，CD4+細胞降至8.4%，CD8+細胞降至20%，單核細胞不變。而多核細胞數上升了3倍，CD4+、CD8+雙陽性細胞上升（這是不是因為體內大量淋巴細胞凋亡后，巨噬細胞增生，以吞噬并清除這些凋亡細胞呢？）。脾臟T細胞明顯減少，胸腺、腸系膜淋巴結的細胞數及各種細胞的比例無變化。將不同組織中的淋巴細胞在含有10uMFTY的培養(yǎng)液中培養(yǎng)3小時后，細胞存活率分別為：胸腺53.2%，脾臟37.2%，外周血42.7%[19]。Chiba[2]等給大鼠連續(xù)口服FTY0.1mg/kg/d,14天后，外周血中CD3+細胞明顯減少，CD45RA+B細胞不受影響。骨髓細胞和胸腺細胞也不受影響。這些結果提示，FTY選擇性作用于外周淋巴細胞，特別是CD4+T細胞。4.2對動物的影響大鼠大劑量FTY（10mg/kg）服用15天，沒有出現腹瀉、嘔吐、消瘦、感染而引起死亡[20]。也沒有中毒性腎損傷，但體重增長受到抑制[2]。犬腎移植受者連續(xù)服藥3個月，沒有明顯的副作用[20]。我們最近的一項研究表明，FTY的劑量在0.3～10mg/kg的范圍內無論是單獨應用或是與CsA聯合應用，連續(xù)服藥兩周后，明顯降低外周血淋巴細胞和脾臟淋巴細胞，對粒細胞、血紅蛋白以及胸腺和骨髓均無明顯影響。服藥后2周外周血淋巴細胞的數量一直維持在較低的水平，而且在停藥后維持4周左右恢復到服藥前的水平，表明FTY對淋巴細胞的影響是可逆的，而CsA不能增強FTY減少淋巴細胞的作用。4.3減少CsA用量FTY與CsA聯合應用時，CsA的劑量只需達到亞臨床劑量（3mg/kg）就可達到滿意的治療效果[2]，從而避免了CsA過量所可能引起的肝、腎毒性。21.GCS-100LE(GCS-100)27GCS-100LE是GlycoGenesys公司的腫瘤候選藥物GCS-100的一個完全無酒精制劑。GlycoGenesys,Inc.,(Nasdaq:GLGS),abiotechnologycompanyfocusedoncarbohydrate-baseddrugdevelopment,announcedtodaythataninvitrostudyshowedforthefirsttimethatitsleaddrugcandidate,GCS-GainesvilleCamelliaSociety-100LE,triggeredcelldeathinbothB-cellmalignantcelllinesandprimarycancercellstakenfrompatientswith慢生淋巴性白血病(CLL).GCS-100LE,currentlyinaPhaseIdoseescalationtrialfor實體瘤solidtumors,isanovelcarbohydrate-basedcompoundbeingdevelopedforthetreatmentofsolidtumorsandmultiplemyeloma.Datafromthenewstudywaspresentedlasteveningbyworld-renownedcancerresearcherandGlycoGenesyscollaborator,Dr.FinbarrE.CotterofBartsSchoolofMedicine,London,attheAmericanSocietyofHematology(ASH)46thAnnualMeetingandExpositioninapostersessiononLymphomaTherapy-NewBiologicAgents.Theposterwastitled"GCS-100,aGalectin3Antagonist,IsaNovelCaspase-9ApoptosisActivatingAgentfortheTreatmentofIndolent1B-CellMalignancies."--------------------------------------------------------------------------------22.OBLIMERSENSODIUM(GENASENSE)28oblimersensodium，G3139，商品名為Genasense）中文譯名為:奧利默森納奧利默森納（oblimersensodium，G3139，商品名為Genasense）是GENTA公司開發(fā)的一種反義藥物，其成分為18-基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對BCL2mRNA開放閱讀框的前六位密碼子。各種細胞系的臨床研究表明，Genasense能誘導BCL2mRNA核苷酸序列特異性降解，從而抑制BCL2蛋白的表達。反義藥物是最早出現的一類BCL2基因治療抗癌藥物，它由反義寡核苷酸組成，可封閉BCL2基因的表達，促進癌細胞的凋亡，同時增加與之合用的其他抗癌藥物的臨床療效.反義藥物：BCL2時位于線粒體外