甘美藥肝幻燈整理

甘美藥肝幻燈整理當(dāng)前第1頁\共有37頁\編于星期一\7點當(dāng)前第2頁\共有37頁\編于星期一\7點甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑天然甘草酸二銨鹽天然甘草酸單銨鹽強(qiáng)力寧美能甘利欣天然甘草酸手性異構(gòu)體鎂鹽第一代第二代第三代第四代甘草酸制劑的研發(fā)歷程當(dāng)前第3頁\共有37頁\編于星期一\7點甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：異甘草酸鎂注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構(gòu)體鎂鹽，兩種保肝成分的全新組合。肝臟靶向性更高，作用更快多重保肝機(jī)制。更有效地防治各類肝損傷當(dāng)前第4頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）正大天晴公司歷時8年精心研究，國家863資助項目之一近四年來保肝藥物領(lǐng)域中唯一的一類新藥，擁有20年的化合物專利保護(hù)全球首個保肝領(lǐng)域中的單一手性藥物當(dāng)前第5頁\共有37頁\編于星期一\7點

手性是用來表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對稱的術(shù)語。人的手是不對稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實物和鏡像的關(guān)系。這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“異構(gòu)關(guān)系”。COOHHOCH3HHCOOHOHCH3CC手性藥物的定義當(dāng)前第6頁\共有37頁\編于星期一\7點

手性藥物(ChiralDrugs)是指含有手性因素的化學(xué)藥物的立體異構(gòu)體

(這包括對映體和非對映體異構(gòu)體)

手性藥物的定義當(dāng)前第7頁\共有37頁\編于星期一\7點緩解妊娠反應(yīng)最為著名的例子就是在歐洲風(fēng)行一時的反應(yīng)停事件。研究證明，反應(yīng)停的(R)-(+)-異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，但反應(yīng)停的(S)-()-異構(gòu)體卻有很強(qiáng)的胚胎毒素和致畸作用。手性藥物研究的興起反應(yīng)停（沙利度胺）R對映體孕婦S對映體強(qiáng)致畸當(dāng)前第8頁\共有37頁\編于星期一\7點

近一二十年來，世界上對手性藥物的研究發(fā)展很快，已成為藥物研究的一個新的熱點。

1992年美國FDA發(fā)布的有關(guān)手性藥物的指導(dǎo)原則。并將拆分手性藥物而獲得單一異構(gòu)體視為與原有藥物完全不同的物質(zhì)。手性藥物研究的興起當(dāng)前第9頁\共有37頁\編于星期一\7點2001年諾貝爾化學(xué)獎得主威廉·諾爾斯野依良治巴里·夏普萊斯

由于他們在手性物質(zhì)催化和氫化領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，如今許多手性化合物的單一異構(gòu)體可以方便的合成或者拆分出來，這成為化學(xué)領(lǐng)域幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一。手性藥物研究的興起當(dāng)前第10頁\共有37頁\編于星期一\7點左手（手性藥物）左手套（生物大分子）不匹配匹配左手套（生物大分子）右手（手性藥物）手性藥物的特點手性異構(gòu)體的藥理作用是通過與體內(nèi)的受體之間嚴(yán)格的手性識別和匹配而實現(xiàn)的當(dāng)前第11頁\共有37頁\編于星期一\7點藥物給藥和代謝的各階段吸入透皮給藥口服給藥藥物給藥階段吸收分布代謝排除藥代動力學(xué)階段作用于靶組織藥效學(xué)階段作用手性藥物的選擇性可能發(fā)生于藥動學(xué)和藥效學(xué)階段的任何一個環(huán)節(jié)當(dāng)前第12頁\共有37頁\編于星期一\7點減少用藥劑量使量-效關(guān)系簡單化避免由非活性異構(gòu)體所引起的副作用和毒性單一異構(gòu)體藥物的優(yōu)勢當(dāng)前第13頁\共有37頁\編于星期一\7點研究天晴甘美與復(fù)方甘草甜素在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系《中國藥房》20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美美能天晴甘美肝臟靶向性高，更有效防治肝損傷當(dāng)前第14頁\共有37頁\編于星期一\7點Ⅲ期臨床試驗用藥總有效率*當(dāng)前第15頁\共有37頁\編于星期一\7點分布半衰期短參數(shù)各劑量組參數(shù)30mg/kg60mg/kg120mg/kgT1/2α(min)9.3415.0028.26Ref:《異甘草酸鎂新藥申報資料》天晴甘美分布迅速，起效更快當(dāng)前第16頁\共有37頁\編于星期一\7點清除半衰期（t1/2β）

24小時，真正做到了一日一次給藥單劑量及多劑量靜滴異甘草酸鎂注射液100mg后平均藥時曲線

Ref:《異甘草酸鎂新藥申報資料》天晴甘美真正一日一次給藥當(dāng)前第17頁\共有37頁\編于星期一\7點

天晴甘美具有更高的LD50，表明安全性更高天晴甘美具有更高的安全性

急性毒性18β-GL

天晴甘美

灌胃LD50(小鼠)4320mg/kg

>8000mg/kg

靜注LD50(小鼠)588.8mg/kg

684.9mg/kg當(dāng)前第18頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美在Ⅱ期，Ⅲ期臨床研究中均未出現(xiàn)水鈉儲留、血壓升高等假性醛固酮癥的不良反應(yīng)，安全性優(yōu)于對照組。

Ref:《異甘草酸鎂新藥申報資料》天晴甘美具有更高的安全性當(dāng)前第19頁\共有37頁\編于星期一\7點甘美產(chǎn)品介紹多功能肝細(xì)胞保護(hù)劑當(dāng)前第20頁\共有37頁\編于星期一\7點藥物性肝損傷(DILI)定義藥物性肝損傷Drug-InducedLiverInjury(DILI)是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害。藥物性肝病Drug-InducedLiverDisease(DILD)是指醫(yī)源性疾病的最主要類型，是指在治療過程中，應(yīng)用治療劑量的藥物引起的肝臟損害。當(dāng)前第21頁\共有37頁\編于星期一\7點一般人群中10％的肝炎為藥物性肝損害老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害其它肝炎90％其它肝炎60％藥物性肝損傷當(dāng)前第22頁\共有37頁\編于星期一\7點抗腫瘤藥物是引起藥物性肝損害的主要原因Ref:世界華人消化雜志2004年2月;12(2):488-490

，當(dāng)前第23頁\共有37頁\編于星期一\7點藥物性肝損傷機(jī)理圖當(dāng)前第24頁\共有37頁\編于星期一\7點當(dāng)前第25頁\共有37頁\編于星期一\7點當(dāng)前第26頁\共有37頁\編于星期一\7點當(dāng)前第27頁\共有37頁\編于星期一\7點當(dāng)前第28頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美通過雙相作用減少肝損傷當(dāng)前第29頁\共有37頁\編于星期一\7點脂質(zhì)過氧化

是導(dǎo)致藥物性肝損傷的重要環(huán)節(jié)之一當(dāng)前第30頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美可升高抗氧化物質(zhì)的含量

抑制自由基啟動的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)n=10，**p<0.01與病理模型組比較

**p<0.01異甘草酸鎂對GaIN引起的急性肝損傷大鼠模型的保護(hù)作用研究于鋒等《中國藥房》當(dāng)前第31頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美可降低羥自由基的生成

抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)n=10，**p<0.001與病理模型組比較當(dāng)前第32頁\共有37頁\編于星期一\7點細(xì)胞修復(fù)

在藥物性肝損傷中的重要作用當(dāng)前第33頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美是多功能的肝細(xì)胞保護(hù)劑當(dāng)前第34頁\共有37頁\編于星期一\7點當(dāng)前第35頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美是降低放化療肝損傷的最佳藥物全面干預(yù)藥物性肝損的四個環(huán)節(jié)當(dāng)前第36頁\共有37頁\編于星期一\7點天晴甘美簡要處方資料通用名