骨髓增生異常綜合征課件-參考

骨髓增生異常綜合征（MyelodysplasticSyndrome）1內(nèi)容i歷史背景和演變iMDS的分類iMDS的診斷iMDS的治療2歷史背景和演變3MDS的定義和特點i異質(zhì)性克隆性髓系腫瘤，獲得性骨髓衰竭綜合征i髓系細(xì)胞異常發(fā)育及成熟異常i發(fā)病機(jī)制不明i血細(xì)胞減少呈頑固性，骨髓造血為病態(tài)性和無效性i遺傳不穩(wěn)定性，明顯的轉(zhuǎn)白傾向i至今無特效治療4MDS發(fā)病率i國內(nèi)缺乏大規(guī)模流調(diào)資料i國外資料，不低于AL–總?cè)巳?/105–

＞70歲22～45/105–隨增齡可進(jìn)一步升高iMDS是一種較常見的髓系腫瘤5歷史背景i1920年代初vonLeube注意到有的AML患者發(fā)病前可有一段時間表現(xiàn)為血液學(xué)異常i1949年Hamiliton-Paterson采用了白血病前性貧血（preleukemicanemia）i1953年Block等將此類疾病延伸至貧血以外的血細(xì)胞減少，就此提出了“白血病前期的概念”preleukemicstate）i1970年Drefus等描述了伴有原始細(xì)胞增多的難治性貧血i1976年Miescher等報道了老年人的慢性粒-單核細(xì)胞白血病6歷史背景i初期命名混亂：

–

低原始細(xì)胞性白血?。╫ligoblasticleukemia）

–

冒煙性白血?。╯moulderingleukemia）–

原發(fā)性難治性鐵粒幼細(xì)胞貧血（idiopathicrefractorysideroblasticanemia）–

骨髓增生性全血細(xì)胞減少癥（pancytopeniawithhyperplasticmarrow）i命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同造成了診斷上的混亂，也造成了治療、療效判斷和預(yù)后評價上的不統(tǒng)一7歷史背景iFAB協(xié)作組（1976巴黎）推薦用MDS命名iFAB協(xié)作組（1982倫敦）提出形態(tài)學(xué)為主FAB分類iWHO在FAB分類基礎(chǔ)上，制定了WHO2000分類標(biāo)準(zhǔn)iWHO主要根據(jù)遺傳學(xué)變化，又制定WHO2008分類標(biāo)準(zhǔn)8MDS的分型iFAB協(xié)作組（1982）按形態(tài)學(xué)將MDS分為5型：–

難治性貧血（RA）

–環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血（RARS）

–

原始細(xì)胞增多性難治性貧血（RAEB）

–

轉(zhuǎn)化型RAEB（RAEB-T）

–

慢性粒-單核細(xì)胞白血?。–MML）

9FAB（1982）MDSClassificationRA:refractoryanemiaRARS:refractoryanemiawithringedsideroblastsRAEB:refractoryanemiawithexcessofblastRAEBT:refractoryanemiawithexcessofblastin

transformation

CMML:chronicmyelomonocyticleukemia10WHO分型i

WHO將髓系腫瘤分為4大類：

–

慢性骨髓增殖性腫瘤（MPN）

–

骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN）–

骨髓增生異常綜合征（MDS）–

急性髓性白血?。ˋML）11WHO（2000）MDS分型i

難治性貧血（RA）i

環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血（RARS）i

難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常*（RCMD）

i

難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多*

（RCMD-RS）i

原始細(xì)胞增多性難治性貧血1型和2型（RAEB-1&RAEB-2）i

不能分類骨髓增生異常綜合征*

（MDS-U）i

骨髓增生異常綜合征伴單純5q缺失*

（MDS-5q-）*WHO2000分類新分型12WHO（2000）MDSClassificationiRA:refractoryanemiaiRARS:refractoryanemiawithringedsideroblastsiRCMD:refractorycytopeniawithmultilineagedysplasiaiRCMD-RS:RCMDwithringedsideroblastsiRAEB:refractoryanemiawithexcessofblast（1，2）iMDS-U:myelodysplasticsyndrome,unclassifiediMDS-5q-

:myelodysplasticsyndromewithisolateddel5q13WHO（2008）MDS分型分類血象/骨髓象預(yù)后RCUD1系或2系細(xì)胞減少，無或罕見原始細(xì)胞（<1%）；骨髓中單一系列病態(tài)造血>10%~66月RARS貧血；無原始細(xì)胞；骨髓中環(huán)形鐵粒幼>15%；僅有紅系病態(tài)造血50%5年OS5q-貧血；血小板正?；蛟龆?；無原始細(xì)胞；存在單純5q-染色體~145月RCMD細(xì)胞減少；無原始細(xì)胞；無Auer小體；單核細(xì)胞<1×109/L；骨髓2系病態(tài)造血~30月RAEB1型細(xì)胞減少；原始細(xì)胞<5%；無Auer小體；單核細(xì)胞<1×109/L；有病態(tài)造血；骨髓原始細(xì)胞5～9%~30月RAEB2型細(xì)胞減少；原始細(xì)胞5-19%；+/-Auer小體；單核細(xì)胞<1×109/L；有病態(tài)造血；骨髓原始細(xì)胞10–19%~12月MDS-U細(xì)胞減少（全血細(xì)胞減少）；原始細(xì)胞<1%或骨髓原始細(xì)胞<5%以及病態(tài)造血不明確，有細(xì)胞遺傳學(xué)異常~12月TR-MDS符合上述MDS的描述；發(fā)病前有化/放療史；骨髓衰竭<5年OS<10%14WHO（2000）MDSClassificationi

RCUD=RefractorycytopeniaswithUnilineagedysplasia

難治性細(xì)胞減少伴單系病態(tài)造血

i

RARS=Refractoryanemiawithringsideroblasts

難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多

i

5q-=MDSassociatedwithisolateddel5q

骨髓增生異常綜合征伴單純5q缺失i

RCMD

=Refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia

難治性細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血i

RAEB

=Refractoryanemiawithexcessofblasts（1，2）

難治性貧血伴原始細(xì)胞增多

i

MDS-U=Myelodysplasticsyndromeunclassifed

不能分類骨髓增生異常綜合征i

TR-MDS=TherapyrelatedMDS

治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合征

15WHO（2008）MDS分型說明

RCUD可見兩系減少，全血減少者應(yīng)診斷為MDS-U

如BM原始細(xì)胞<5%，但PB2%到4%，診斷為RAEB-1

如BM原始細(xì)胞<5%，但PB為1%，診斷為MDS-U

如BM見Auer小體，原始細(xì)胞PB<5%，BM<10%，應(yīng)診斷為RAEB-2。16WHO分型的進(jìn)步形態(tài)學(xué)：細(xì)化

–RA,RCMD,RCUD,MDS-U

–

RAEB分為1型和2型

取消RAEB-T：劃歸多系增生異常的AML

細(xì)胞遺傳學(xué)：加入分型：5q-，危險度分層

臨床相關(guān)性和指導(dǎo)意義增強(qiáng)17MDS/MPN分類WHO分類的MDS/MPN是一組髓系疾病，兼具骨髓病態(tài)造血和骨髓增殖的雙重特征。包括：①慢性粒-單核細(xì)胞白血病②不典型慢性髓性白血?、塾啄晷土?單核細(xì)胞白血?、?/p>

RARS-T（暫命名）RARS-T=血小板增高的難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多18MDS發(fā)病機(jī)制i

發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明

i

多因素造成造血干細(xì)胞異常

–癌基因突變：N-RAS–表觀遺傳學(xué)：如DNA異常甲基化–無效造血與細(xì)胞凋亡：低危apop高危apop–免疫病理機(jī)制

：自體反應(yīng)性T細(xì)胞活化i

異常造血克隆獲得生長優(yōu)勢i

髄系發(fā)育異常：病態(tài)造血19MDS的診斷20MDS的初始診斷步驟MDS的診斷步驟（血細(xì)胞減少懷疑MDS者的初診評估）項目解釋病史血細(xì)胞減少癥狀，放化療/毒物暴露史，AML/MDS家族史等體檢貧血/出血/感染體征，部分肝脾腫大CBC包括網(wǎng)紅計數(shù)+周血涂片人工鏡檢造血元素血清鐵及葉酸/VitB12（記錄輸血史）血清EPO力爭輸血前采集標(biāo)本骨髓檢查穿刺+活檢+鐵染色/組化/免疫組化骨髓FCMMDS血細(xì)胞免疫表型骨髓核型染色體/FISH基因檢查疑及MD/MPN者檢測JAK2/PDGFR/重排排除反應(yīng)性酗酒/HIV/巨幼貧/PNH/LGLL/自免病/甲狀腺病/腫瘤/化療/G-CSF等21MDS形態(tài)學(xué)特點MDS髓系發(fā)育異常形態(tài)學(xué)特點細(xì)胞系細(xì)胞核細(xì)胞漿紅系核出芽/核間橋/核碎裂/多核/核多分葉/巨幼樣變環(huán)形鐵粒幼/空泡/PAS陽性粒系分葉減少（假Pelger-Huet畸形）/不規(guī)則核分葉過多胞體過小或過大/顆粒減少或缺如/假Chediak-Higashi畸形/Auer小體巨核系小巨核/微巨核/分葉過少/多核（正常巨核為單個核分葉）22MDS形態(tài)學(xué)特點原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)

I型原始細(xì)胞：

–

無嗜天青顆粒

II型原始細(xì)胞：–

有嗜天青顆粒

–未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)

–出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則為早幼粒細(xì)胞23MDS形態(tài)學(xué)特點骨髓活檢的意義組化/免疫組化染色與再生障礙性貧血鑒別CD34CD34+細(xì)胞多灶性集聚CD34CD34+細(xì)胞的異常分布/定位（ALIP）CD34巨核細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和集聚異常CD31/CD42或CD61明確骨髓纖維化Gomori銀染色診斷MDS-U和SM-MDS*FISH進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測常規(guī)染色體檢查失敗*SM-MDS=系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥伴MDS24細(xì)胞遺傳學(xué)檢測對所有懷疑MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測需檢測20~25個骨髓細(xì)胞的中期分裂相對疑似MDS者，染色體檢查失敗時，進(jìn)行FISH檢測至少包括5q31/CEP7/7q31/CEP8/20q/CEPY/p53疾病進(jìn)展者隨訪中應(yīng)檢測核型，一般6~12個月1次25細(xì)胞遺傳學(xué)檢測MDS染色體異常及其頻度（WHO2008）異常MDS（%）t-MDS（%）非平衡性8*10-7/7q-1050-5/5q-104020q-*10-Y*5-8I(17q)t(17p)3-5-13/13q-311q-312p-/t(12p)39q-1-2Idic(X)(q13)1-226細(xì)胞遺傳學(xué)檢測MDS染色體異常及其頻度（WHO2008）異常MDS（%）t-MDS（%）平衡性t(11;16)(q23;p13.3)3t(3;21)(q26.2;q22.1)2t(1;3)(p36.3;q21.2)1t(2;11)(p21;q23)1inv(3)(q21;q26.2)1t(6;9)(p23;q34)1*形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，僅有該核型異常不能作為診斷MDS的確切證據(jù)。如伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少，可考慮擬診MDS，t-MDS或治療相關(guān)性MDS27核型異常與MDS危險度的關(guān)系低危占MDS73%中位生存4年中危-1占MDS6%中位生存2～3年中危-2占MDS9%中位生存1～2年高危占MDS12%中位生存4年正常核型5q--Y20q-+2112p-t(1q)-X9q--21t(17q)t(7q)t(15q)15q-+811q--73個異常任何3q異常7q-T(11q23)+193個異常t(5q)28基因檢測包括基因表達(dá)譜和點突變檢測：i

基于CD34+或CD133+細(xì)胞的GEP檢測

–

能發(fā)現(xiàn)特異的，有預(yù)后意義的基因標(biāo)志

–

與FAB、WHO或IPSS亞型存在一定相關(guān)性i

懷疑肥大細(xì)胞增多癥或伴有血小板增多癥者

–

檢測KIT突變（D816V）或JAK2突變（V617F）GEP=geneexpressionprofiling29流式細(xì)胞術(shù)檢測i

CD34+細(xì)胞質(zhì)/量檢測計數(shù)

–數(shù)量/比值改變及CD表達(dá)異常（失同步）i

髄系細(xì)胞（粒/單/紅）表型檢測

–發(fā)育異常：失同步/失保真i

尚未發(fā)現(xiàn)MDS患者特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合i

診斷與鑒別診斷意義

–反應(yīng)性骨髓改變與克隆性異常

–低增生MDS與AA

30MDS診斷MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（Vienna2007）必要標(biāo)準(zhǔn)（必須具備2條）1.持續(xù)性1系或多系血細(xì)胞減少，（≥6月）：

Hb<110g/L；ANC<1.5×109/L；Plt<100×109/L2.排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少或發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患重要標(biāo)準(zhǔn)（必須具備任1條）1.發(fā)育異常：骨髓涂片紅系、粒系、巨核系中任一系至少達(dá)10%；環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞>15%2.原始細(xì)胞：骨髓涂片中持續(xù)達(dá)5～19%3.典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）輔助標(biāo)準(zhǔn)*1.流式術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群2.單克隆細(xì)胞群存在明確的分子標(biāo)志：HUMARA分析，基因芯片譜型或點突變（如RAS突變）3.骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少*用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，但不符合重要標(biāo)準(zhǔn)，但臨床呈典型MDS表現(xiàn)者，如輸血依賴的大細(xì)胞貧血31MDS診斷ICUS的定義和診斷（Vienna2007）定義1．1系或多系血細(xì)胞減少，持續(xù)≥6月；Hb<110g/L；ANC<1.5×109/L；Plt<100×109/L2．不符合MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)3．排除血液病和非血液病引起的血細(xì)胞減少ICUS診斷初步檢查1．詳細(xì)病史詢問（毒物、藥物及致突變劑等）2．全面臨床檢查，包括脾X線和超聲檢查3．白細(xì)胞分類和生化全套4．骨髓病理學(xué)和免疫組化檢查5．骨髓涂片（包括鐵染色）6．流式細(xì)胞術(shù)檢測7．染色體FISH檢測*8．分子學(xué)分析（有條件者），如Neu減少者檢查TCR重排測9．排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV等）推薦隨診項目1．每1～6月進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞分類、生化檢查2．隨訪中疑似者M(jìn)DS表現(xiàn)顯著時，再進(jìn)行骨髓檢查*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p5332危險度分層MDS危險度分層與治療33MDS國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)預(yù)后變量標(biāo)準(zhǔn)積分骨髓原始細(xì)胞＜5%05~10%0.511~20%1.531~30%2.0染色體核型良好（正常/-Y/5q-/20q-）0中間（其余異常）0.5不良（復(fù)雜/7號染色體異常）1.0血細(xì)胞減少*無或1系減少0≥2系減少0.5*Hgb＜100g/L;ANC＜1.5×109/L;PC＜100×109/L34MDS國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）MDSIPSS危險度積分與預(yù)后分組積分中數(shù)生存期（年）低危05.7中危1度0.5或1.03.5中危2度1.5或2.01.2高?！?.50.435MDS國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）MDSIPSS積分與預(yù)后36WHO分類的預(yù)后評分系統(tǒng)（WPSS）MDSWHO危險度積分系統(tǒng)（2011）變量積分0123WHO亞組RA,RAS,5q-RCMD,RCMD-RARAEB-1RAEB-2IPSS核型良好中間不良?貧血*無有*男性Hgb＜90g/L/女性Hgb＜80g/L2007WPSS變量為輸血與否（定義為RBC1U/8W），因輸血的標(biāo)準(zhǔn)不易統(tǒng)一，而貧血對預(yù)后有顯著影響。故2011年改為貧血，亞組評分不變37WHO分類的預(yù)后評分系統(tǒng)（WPSS）WPSS危險度積分系統(tǒng)是動態(tài)觀察系統(tǒng)，不僅對診斷時，

也對病程中有評估意義WPSS危險度分組積分生存率（年）極低危011.3低危15.3中介23.7高危3~41.6極高危5~60.738WHO分類的預(yù)后評分系統(tǒng)（WPSS）WHO積分與預(yù)后39MDS的治療i

治療目的

–針對骨髓衰竭及其并發(fā)癥（改善QOL）

–阻止轉(zhuǎn)白（延長生存期）i

治療選擇

–支持治療（適用于全部患者）

–化療（包括去甲基化）

–免疫治療

–干細(xì)胞移植i

選擇治療的原則

–適危性治療（IPSS/WPSS）

–個體化（年齡/PS等）40MDS的治療低危MDS（低危/中危1）治療原則i

以改善QOL為主旨i

以支持治療為主，輔以其他治療

–

成分輸血

–造血因子

–

免疫調(diào)節(jié)劑

–表觀遺傳學(xué)藥物i

一般不推薦化療及造血干細(xì)胞移植41MDS的治療高危MDS（中危2/高危）治療原則

i

阻止轉(zhuǎn)白，延長生存

i

宜采用較強(qiáng)的治療

–

化療

–

表觀遺傳學(xué)藥物

–

造血干細(xì)胞移植

i

較高的治療相關(guān)并發(fā)癥和病死率！

42MDS的治療支持治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量

i

RBC輸血：

–一般指證：Hgb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀

–

老年/心肺功能不全者應(yīng)適當(dāng)放寬

i

促紅細(xì)胞生成治療：

–EPO指證：低危MDS/輸血依賴者

–

檢測EPO基線水平

–4~6萬單位/周，持續(xù)6周

–

加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)

–

待取得最大療效，逐漸減少EPO/G-CSF劑量

–最小的劑量維持，直至失去反應(yīng)43MDS的治療支持治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量

i

血小板輸注：

–

病情穩(wěn)定者輸注指證：PC10×109/L

–出血高危者（發(fā)熱/出血）：PC20×109/L

i

促中性粒細(xì)胞治療（未見明顯促白轉(zhuǎn)作用）：

–

指證：ANC＜1.0×l09/L

–G-CSF（75g遞增至300g/d）

–

使ANC＞1.0×l09/L（調(diào)整劑量）

i

不推薦MDS患者常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染44MDS的治療支持治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量

去鐵治療：

–MDS患者達(dá)到下列情況，應(yīng)開始祛鐵治療

SF達(dá)到1.000ng/ml

預(yù)期生存期1年

–

輸血依賴者欲行HSCT者應(yīng)開始祛鐵治療

治療目標(biāo)：SF1.000ng/ml＜500ng/ml且停止輸血時可終止去鐵

–

去鐵藥物：去鐵胺（腸道外）/地拉羅司（口服）

–

對于RBC輸注依賴者，應(yīng)每年監(jiān)測3~4次SF45MDS的治療支持治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量

去鐵治療：

–

祛鐵治療可能獲益最大的MDS患者

輸血≥2URBC/月，輸血時限1年

限于SF1.000ng/m低危MDS

–IPSS低?；蛑形?1

–WHO分型：RA,RA,RARS及5q-綜合征46MDS的治療化療（細(xì)胞毒）：

指證：高危組（尤其是原始細(xì)胞增高者）

可采用類似AML的治療（CR40~60%）

CR持續(xù)時間短

個體化原則（年齡/PS等）耐受差

＜65歲/核型正常者化療后5年OS約27%細(xì)胞毒化療選擇

–

低強(qiáng)度化療

–

高強(qiáng)度化療（適應(yīng)人群少）

–

臨床試驗47MDS的治療化療（細(xì)胞毒）：低強(qiáng)度治療舉例

CAG及類似方案

–

適應(yīng)征：老年高危MDS和耐藥AML

–

用法：Ara-C10mg/m2,s.c.q12h,d114Acla14mg/m2/d,iv,d14G-CSF200g/m2/d,sc.d114

–副作用：副作用較輕，耐受較好

–

評價：有效率60~70%，CR率40~60%–Acla可用MIT或三尖杉代替48MDS的治療化療（細(xì)胞毒）：低強(qiáng)度治療舉例

地西他濱+半量CAG–適應(yīng)征：老年高危MDS、CMML和耐藥AML

–用法：地西他濱15mg/m2,iv.d15Acla10mg/d,iv,d36Ara-C10mg/m2,sc.q12h,d39G-CSF300g/d,sc.d1ANC＞1.0×109/L

–副作用：最初2療程可伴有較重的BM抑制和感染

–評價：不劣于CAG49MDS的治療化療（細(xì)胞毒）：聯(lián)合化療

蒽環(huán)為主：類似AML治療，如DA、HA等

含福達(dá)華方案：FLAG或類似方案

骨髓抑制重，并發(fā)癥多

注意病例選擇，適應(yīng)證窄50MDS的治療化療（表觀遺傳學(xué)修飾）：

藥物：

–5-阿扎胞苷（Azacitidine/Vidaza/維達(dá)扎）

–5-阿扎-2-脫氧胞苷（Decitabine/地西他濱/達(dá)珂）

機(jī)制：

–

降低細(xì)胞內(nèi)DNA甲基化程度，引發(fā)基因表達(dá)改變

–

低劑量去甲基化，高劑量細(xì)胞毒

–

治療方案仍在在優(yōu)化中

適應(yīng)證：

–

高危MDS患者

–

低危并嚴(yán)重血細(xì)胞減少/輸血依賴患者51MDS的治療化療（表觀遺傳學(xué)修飾）：方案舉例

阿扎胞苷

–適應(yīng)證：高危/選擇性低危MDS

–用法：75mg/m2/div/sc.×7d–

療程：28d重復(fù)×6個療程

–副作用：輕度血小板減少、粒細(xì)胞減少非血液毒性少見，如關(guān)節(jié)痛、腹瀉等

–評價：60%反應(yīng)率，CR7%,PR16%,改善37%

明顯改善QOL，延遲轉(zhuǎn)白52MDS的治療化療（表觀遺傳學(xué)修飾）：方案舉例

地西他濱

–

適應(yīng)證：高危/選擇性低危MDS

–

用法：20mg/m2/d,Iv1h×5d

–

療程：每4周重復(fù),至少用4療程，CR后鞏固2次

–

副作用：骨髓抑制，多在前2個療程明顯，胃腸道反應(yīng)（＜5%），總體耐受良好，無累計毒性

–

評價：多數(shù)在第2個療程結(jié)束起效，通常足量應(yīng)用3~4個療程，無效再考慮終止治療

53MDS的治療免疫治療

免疫抑制治療：采用抑制Tc功能治療需慎重

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方案：ATG±CsA

（同AA治療）

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適應(yīng)證：

無克隆性