特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治進(jìn)展

特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治進(jìn)展第一頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎

二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第二頁，共60頁。未分化型關(guān)節(jié)炎（undifferentiatedarthritis,UA）臨床上常見，其確切含義未得到廣泛認(rèn)同，對于表現(xiàn)為持續(xù)性關(guān)節(jié)炎的患者，且不符合任何一種已知關(guān)節(jié)炎或彌漫性風(fēng)濕病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可稱之為未分化型關(guān)節(jié)炎。近年關(guān)于UA轉(zhuǎn)歸的報(bào)道越來越多:13%-54%轉(zhuǎn)歸為RA，20%—60%達(dá)到自然緩解。第三頁，共60頁。臨床特點(diǎn)發(fā)病年齡與RA相似，女性多發(fā)。累及關(guān)節(jié)較少，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)一般小于3個(gè)，伴有晨僵，非對稱性。以單關(guān)節(jié)炎為常見首發(fā)癥狀。第四頁，共60頁。輔助檢查可有ESR、CRP的輕度升高，部分患者可以檢測到RF及CCP抗體陽性。少部分患者可能攜帶HLA-DR4或HLA-B27基因。放射學(xué)檢查：較RA表現(xiàn)為輕，X線多表現(xiàn)為軟組織腫脹，部分行MR檢查的患者可見骨髓水腫、關(guān)節(jié)間隙變窄和骨侵蝕。第五頁，共60頁。韓國一份研究顯示：對于既往診斷為UA的102名患者，使用2010ACR/EULAR類風(fēng)關(guān)分類標(biāo)準(zhǔn)后，有33名（32.4%）被新診斷為RA。在這些新診斷的患者里，全部患者為血清學(xué)反應(yīng)陽性。提示血清學(xué)陽性和小指關(guān)節(jié)受累是RA和其他關(guān)節(jié)炎的一個(gè)顯著區(qū)別。說明新診斷標(biāo)準(zhǔn)更有利于發(fā)現(xiàn)早期RA患者。

ScandJRheumatol.2012May;41(3):192-5.Epub2012Mar9第六頁，共60頁。治療鑒于UA有較高的自然緩解率和DMARDS的不良反應(yīng)，目前對于UA患者是否早期使用DMARDS存在爭議。一般認(rèn)為，當(dāng)患者有轉(zhuǎn)歸為RA的傾向時(shí)建議使用。*提示有可能轉(zhuǎn)歸為RA的危險(xiǎn)因素：小指關(guān)節(jié)受累為主，RF、CCP陽性，攜帶HLA-DR4基因，MRI提示骨侵蝕和滑膜炎。

AutoimmunRev.2012Jun;11(8):589-92.Epub2011Oct20第七頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第八頁，共60頁。RS3PE（Remittingseronegativesymmetricalsynovitiswithpittingedema，緩解型血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征）McCarty等1985年描述,特殊類型的老年RA。RS3PE分原發(fā)性和繼發(fā)性：原發(fā)：無明顯病因,癥狀輕,療效好,不復(fù)發(fā),預(yù)后佳。繼發(fā):

明確病因(風(fēng)濕病,血液系統(tǒng)疾病,腫瘤等),較重,療效差，預(yù)后不良。近年有研究發(fā)現(xiàn)，伴有腫瘤的RS3PE血清中基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)酶3（MMP-3）比不伴腫瘤的RS3PE顯著升高。*

ModRheumatol.2011Nov17第九頁，共60頁。臨床特征老年男(>55歲,平均69歲),5-11月發(fā)病多,高峰10月,主要見于農(nóng)村人,與HLA-B7、A2高度相關(guān)。特征性表現(xiàn)：突發(fā)手背凹陷性水腫、腕關(guān)節(jié)滑囊炎和手指屈肌腱鞘炎?；静±?滑膜炎(屈或伸肌腱鞘滑膜炎)第十頁，共60頁。實(shí)驗(yàn)室檢查輕度貧血(正細(xì)胞正色素),血沉高和低蛋白血癥等非特異性炎癥表現(xiàn)。RF和ANA大多數(shù)陰性。放射學(xué)檢查：多數(shù)無侵蝕性改變，部分合并OA改變。第十一頁，共60頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有公認(rèn)的，McCary等多數(shù)學(xué)者共識：1、驟然起病2、發(fā)病年齡>50歲3、對稱性多關(guān)節(jié)炎伴指端可凹陷性水腫4、多于6-18個(gè)月內(nèi)緩解，無關(guān)節(jié)損害5、RF、ANA陰性6、糖皮質(zhì)激素治療效果良好7、病情緩解后不再復(fù)發(fā)第十二頁，共60頁。RS3PE,老年發(fā)病RA與年輕發(fā)病RA對比

RS3PELORAYORA發(fā)病年齡(yr)>60>60<60性別M>FF<MF<M突發(fā)(%)1002714小關(guān)節(jié)受累(%)存在2446肩受累(%)普遍235典型手畸形(%)無2962皮下結(jié)節(jié)(%)無913全身表現(xiàn)

多見多見少見PMR樣癥狀(%)多見70凹陷性水腫(%)100少見無

貧血常見常見少見RF(%)陰性2965放射線糜爛無有有

DRB1無有有對激素反應(yīng)極好好中等預(yù)后極好好中等SeminArthritisRheum,2010,40:89-94第十三頁，共60頁。RS3PE綜合征與風(fēng)濕性多肌痛的鑒別發(fā)病年齡血沉高激素療效合并腫瘤率

性別男多(79%)女多(59%)吸煙史39%15%手關(guān)節(jié)受累多少滑膜炎較重較輕凹陷性水腫有無髖痛(大關(guān)節(jié))

39%74%KimuraM.JRheumatol,2012,39(1):148-53.風(fēng)濕性多肌痛RS3PE綜合征相似第十四頁，共60頁。治療對癥處理:有人用秋水仙堿,部分24h內(nèi)好轉(zhuǎn),多數(shù)2周內(nèi)好轉(zhuǎn)小劑量激素、NSAID和慢作用藥有效激素(10mg/d)較好,NSAID略差抗瘧藥及小劑量激素合用選副作用小的慢作用藥如MTX或SSZ,不長期用第十五頁，共60頁。預(yù)后良好：多數(shù)一旦緩解,停藥仍可持續(xù)緩解,不留功能損害少數(shù)出現(xiàn)其他問題可有手或腕輕微屈曲攣縮(不影響功能)極少數(shù)愈后1.5-12年關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā),經(jīng)NSAID及小量激素控制良好約7％發(fā)展為T細(xì)胞淋巴瘤,不到5％發(fā)展為MDS(對激素療效差),有些可發(fā)展為SPA或典型RA或SS等第十六頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥

四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第十七頁，共60頁。反復(fù)型風(fēng)濕癥（palindromicrheumatism）別名：回紋型風(fēng)濕病、回紋型風(fēng)濕癥

復(fù)發(fā)性風(fēng)濕綜合征1941年,Hench等首次描述34例：復(fù)發(fā)急性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)周圍炎或關(guān)節(jié)旁炎,持續(xù)幾小時(shí)、甚至幾天；發(fā)作后不遺留功能障礙。第十八頁，共60頁。發(fā)病機(jī)制不清楚。推測可能與免疫復(fù)合物沉積有關(guān)。韓國:易感基因DRB1*0803AnnRheumDis.2006November;65(11):1539–1540第十九頁，共60頁。臨床特征30--60歲多見關(guān)節(jié)紅腫熱痛，晨僵少見，間歇性發(fā)作，起病突然，疼痛程度不一，可以突然緩解。受累最常見關(guān)節(jié)：掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)(91%),腕(78%),肩(65%)和膝(64%)。1/3伴有關(guān)節(jié)周圍組織受累。第二十頁，共60頁。輔助檢查ANA通常為陰性，可有一過性ESR、CPR升高。部分患者出現(xiàn)RF和（或）CCP陽性時(shí)，轉(zhuǎn)歸為RA的幾率增大。*X線：發(fā)作期軟組織腫脹。

JRheumatol2006;33:1240–1242第二十一頁，共60頁。復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(Pierre-AndreGuerne)6個(gè)月短時(shí)突發(fā)的復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)炎(常單關(guān)節(jié))或關(guān)節(jié)附近軟組織炎病史醫(yī)生至少親自觀察到1次發(fā)作不同發(fā)作過程至少有3個(gè)部位累及X線片無關(guān)節(jié)面侵蝕排除其它類型關(guān)節(jié)炎包括晶體性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎及嗜酸性滑膜炎等AmJMed,1992,93:451-460

第二十二頁，共60頁。治療發(fā)作時(shí)可服NSAID和小量激素,但很少能長期緩解用小劑量秋水仙堿療效較好關(guān)節(jié)炎持續(xù)較久者用二線藥HCQ(15%～80%有效)或金制劑(2/3有效)較好

SSZ對半數(shù)有效LEF和MTX聯(lián)合有效青霉胺有效性有爭論第二十三頁，共60頁。預(yù)后發(fā)作后臨床緩解（15%）反復(fù)發(fā)作，但無持續(xù)性關(guān)節(jié)受累（48%）進(jìn)展為慢性關(guān)節(jié)炎（33%，多數(shù)演變?yōu)镽A）第二十四頁，共60頁。301醫(yī)院：63例反復(fù)型風(fēng)濕癥患者1.5-3年的隨診結(jié)果主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性急性關(guān)節(jié)炎和(或)關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥，全身大多數(shù)關(guān)節(jié)可累及。46％有發(fā)作誘因（受涼72％；勞累21％；飲酒21％）67％患者發(fā)作頻率逐年增加。非甾體類抗炎藥和改變病情的抗風(fēng)濕藥對本癥有不同程度的療效。青霉胺和磷酸氯喹對本癥有效。5％患者的癥狀完全消失，90％長期反復(fù)發(fā)作,還有5％進(jìn)展為RA。

中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2007年11卷07期第二十五頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第二十六頁，共60頁。Felty綜合征（feltysyndrome）1924年Felty最先描述5例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴脾大及白細(xì)胞減少者（三聯(lián)征）,稱之為Felty綜合征。在RA患者中的發(fā)病率約1-3%。往往發(fā)生在RA病程較長的重癥患者(嚴(yán)重關(guān)節(jié)破壞和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)),有人稱“superRA”。第二十七頁，共60頁。發(fā)病機(jī)制未明。與DR4高度相關(guān),78%DR4*0401抗原(+)脾功能亢進(jìn)、G-CSF自身抗體、細(xì)胞免疫、體液免疫等因素單獨(dú)或聯(lián)合作用引起骨髓抑制。第二十八頁，共60頁。臨床特征多伴因組織炎細(xì)胞浸潤和血管炎而導(dǎo)致的癥狀和體征嚴(yán)重關(guān)節(jié)破壞但僅有輕度或無滑膜炎。嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn):脾大(并非診斷所必須,因普通RA無粒細(xì)胞減少者亦可),肝大(結(jié)節(jié)性增生),貧血,血小板減少,難以解釋的粒細(xì)胞減少,反復(fù)感染。第二十九頁，共60頁。Felty綜合征的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)發(fā)生率

RA結(jié)節(jié)76%體重減輕68%繼發(fā)SS

56%淋巴結(jié)腫大34%胸膜炎19%下肢潰瘍12~

25%皮膚色素沉著17%神經(jīng)病變17%鞏膜炎8%第三十頁，共60頁。實(shí)驗(yàn)室檢查中性粒細(xì)胞減少（最常見最重要特征）定義:絕對值<2.0?109/L(當(dāng)<0.5?109/L,感染率顯著增加,但粒細(xì)胞正常時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)仍比正常人高)骨髓活檢:粒細(xì)胞成熟障礙,粒細(xì)胞數(shù)少,有絲分裂減少第三十一頁，共60頁。RF

95~100%,高滴度ANA

47~100%抗組蛋白68~83%抗ds-DNA少見抗ss-DNA常見免疫球蛋白明顯升高補(bǔ)體減低循環(huán)免疫復(fù)合物高Felty綜合征的免疫學(xué)特點(diǎn)第三十二頁，共60頁。治療與RA治療類似。MTX、HCQ被報(bào)道有效。Hematologica,92:e(2007),pp.78–79丙種球蛋白有短期療效，但有效率只有50%。重組人G-CSF（RHG-CSF）：針對嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥。鋰鹽:對升高粒細(xì)胞有一定效果。美羅華（利妥昔單抗）：個(gè)案報(bào)道治療效果不一，目前缺乏大樣本研究。*抗TNF制劑:6例,無1例有效*。AnnRheumDis,64(2005),pp.332–333

SeminArthritisRheum,2012Apr;41(5):658-68第三十三頁，共60頁。粒細(xì)胞減少伴反復(fù)感染：脾切除術(shù),短期有效,但近半數(shù)可復(fù)發(fā)血液學(xué)反應(yīng)率為80%(中性粒細(xì)胞絕對值永久提高1000/ml),剩下20%患者中的46%術(shù)后未再感染所有術(shù)前出現(xiàn)過感染者,術(shù)后55%未再感染血漿高水平粒細(xì)胞結(jié)合性IgG的患者反應(yīng)較好放射介入治療:致部分脾梗塞,10年隨訪結(jié)果令人滿意BloodReviews,1996,10:177-184第三十四頁，共60頁。預(yù)后5年死亡率達(dá)25%，主要死亡原因?yàn)閲?yán)重感染。

AutoimmunityReviewsVolume10,Issue7,May2011,Pages432–437第三十五頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第三十六頁，共60頁。大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征（Largegranularlymphocytesyndrome）外周血大顆粒淋巴細(xì)胞持續(xù)增多而無明確病因的一組疾病的總稱。又被稱為假Felty綜合征:與Felty綜合征類似征候群(關(guān)節(jié)炎,中性粒細(xì)胞減低,脾腫大及易于感染)，兩者大部分患者（>90%）都共同攜帶基因HLA-DR4，故有學(xué)者認(rèn)為它們可能是同一種疾病*。

CurrOpinHematol.2011Jul;18(4):254-9.Review第三十七頁，共60頁。大顆粒淋巴細(xì)胞占外周血單核細(xì)胞的5-10%直徑12-20μm,淡藍(lán)色胞漿,偏心核仁,胞漿中含嗜天青顆粒組化染色：磷酸酶(+),髓過氧化物酶(-),提示為淋巴來源第三十八頁，共60頁。LGL綜合征和Felty綜合征特點(diǎn)的比較

特

點(diǎn)LGL綜合征Felty綜合征

大顆粒淋巴細(xì)胞+—

粒細(xì)胞減少時(shí)間(年)0-310-15

關(guān)節(jié)破壞少見常見

關(guān)節(jié)外表現(xiàn)少見常見

脾腫大常見常見

反復(fù)感染常見常見

演變?yōu)榘籽?%-14%少見

自發(fā)性緩解0%-14%0%-22%

白細(xì)胞總數(shù)正?；蛏邷p低

淋巴細(xì)胞增多可見無CD4/CD8細(xì)胞比值下降正常CD3、CD16、CD57細(xì)胞可見無TCR基因異?？梢娚僖?/p>

類風(fēng)濕因子陽性++

抗核抗體陽性++

中性粒細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白++

骨髓LGL浸潤正?；蚍磻?yīng)性改變

脾切除效果無效或惡化有效第三十九頁，共60頁。治療無特殊脾臟切除無效有Felty綜合征合并LGL者用GCF治療后粒細(xì)胞數(shù)反而減少第四十頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第四十一頁，共60頁。健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（robusttypetheumatoidarthritis，RRA）RA中很少見的一種類型。迄今為止，對其認(rèn)識來自于早期的少數(shù)個(gè)案報(bào)道。最早在1974年由荷蘭學(xué)者deHaas等提出。健壯：患者體質(zhì)健壯，可以從事日常體力勞動。多見于從事體力勞動精力充沛男性。關(guān)節(jié)受累無痛或痛輕(體力工作和/或?qū)ν疵舾行暂^差),很少關(guān)節(jié)畸形大部分有肩胛帶受累皮下類風(fēng)濕結(jié)節(jié)較常見第四十二頁，共60頁。類風(fēng)濕狼瘡(Rhupus)約1%的狼瘡患者可合并RAPanush等1988年首次報(bào)道侵蝕性多關(guān)節(jié)炎(典型RA)+SLE面部紅斑、口潰瘍、脫發(fā)、腎損害及漿膜炎等血清:ANA、SSA、Sm、ds-DNA、RF及低補(bǔ)體血癥DR4及DR3的陽性率明顯增高符合RA和SLE雙重診斷條件(ArchInternMed,1988,148(7):1633-6)第四十三頁，共60頁。特殊類型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的種類一、未分化型關(guān)節(jié)炎二、RS3PE三、反復(fù)型風(fēng)濕癥四、Felty綜合征五、大顆粒淋巴細(xì)胞綜合征六、健壯型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎七、類風(fēng)濕狼瘡八、成人斯蒂爾病第四十四頁，共60頁。成人斯蒂爾?。╝dultonsetstill'sdisease,AOSD）概述1897年英國醫(yī)生GeorgerStill報(bào)道22例兒童RA為全身型。1924年后，以全身型起病的幼年RA被稱為still's病。當(dāng)時(shí)并用的名稱：成人變應(yīng)性亞敗血癥、超敏性亞敗血癥、will-fanconi綜合征或wissler綜合征。直到1987年國際上統(tǒng)一命名為成人斯蒂爾病。第四十五頁，共60頁。概述病因、病機(jī)：尚不清楚，一般認(rèn)為與感染、遺傳、免疫異常有關(guān)。發(fā)病率：2-10/百萬，女性多于男性，高發(fā)年齡：16～35歲（70％<35歲）臨床特征性表現(xiàn)：高熱、一過性皮疹、關(guān)節(jié)炎（痛），伴有外周血白細(xì)胞增高，肝脾及淋巴結(jié)腫大。第四十六頁，共60頁。臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

關(guān)節(jié)痛100%關(guān)節(jié)炎94%發(fā)熱

>=39℃

97%咽痛92%典型皮疹88%肌痛84%淋巴結(jié)大63%脾大52%肝大42%心包炎30%第四十七頁，共60頁。典型皮疹第四十八頁，共60頁。皮膚活檢血管周圍單核細(xì)胞浸潤在持續(xù)出現(xiàn)的斑丘疹中可見壞死的角質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤LeeJ.Y.etal.,2006第四十九頁，共60頁。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

血沉增快99%白細(xì)胞

>=10*109/L92%>=15*109/L81%

中性粒>=80%

88%肝酶升高73%白蛋白<35g81%貧血68%PLT>=400*109/L62%ANA(-)92%RF(-)93%第五十頁，共60頁。血清鐵蛋白顯著升高(≥1000ng/ml),CRP顯著升高。糖基化鐵蛋白<20%（正常值50-80%）—更為特異IL-18在不久的將來可用于AOSD診斷和監(jiān)測第五十一頁，共60頁。血紅素氧合酶（HO）對AOSD有診斷意義是HO的一種可誘導(dǎo)類型（分子量32000）的熱休克蛋白表達(dá)于巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有研究證實(shí)活動期AOSD患者的HO值顯著高于其他疾?。ǜ尾?、風(fēng)濕性疾病等）血清HO-1可能可以作為診斷標(biāo)記或疾病活動及嚴(yán)重性的指標(biāo)

arthritisresther,2005,7第五十二頁，共60頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)一必備條件：發(fā)熱≥39℃

關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕因子<1：80

抗核抗體<1：100另需具備下列任何兩項(xiàng)：血白細(xì)胞≥15×109/L

皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴結(jié)腫大(敏感性72.1%特異性86.2)Cushetal.,1998診斷標(biāo)準(zhǔn)第五十三頁，共60頁。診斷標(biāo)準(zhǔn)二Yamaguchietal,1992主