腎上腺糖皮質激素

腎上腺糖皮質激素甾體類化合物01信息介紹生理效應臨床應用化學結構藥理作用不良反應目錄030502040607禁忌癥附：治療用法療程目錄0908基本信息腎上腺糖皮質激素是一種腎上腺皮質激素，腎上腺皮質激素（adreno-corticalhormones）是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。腎上腺糖皮質激素誘發(fā)骨壞死的發(fā)生，常常是在治療原發(fā)疾病，如：變態(tài)反應疾病、膠原性疾病、血液病、器官移植等的過程中發(fā)生的。信息介紹信息介紹腎上腺皮質激素可分為三類：①鹽皮質激素（mineralocorticoids），由球狀帶分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質酮（desoxycortone,desoxycorticosterone）等。②糖皮質激素（glucocorticoids），由束狀帶合成和分泌，有氫化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮質素（ACTH）調節(jié)。③性激素，由網狀帶所分泌，通常所指腎上腺皮質激素，不包括后者。臨床常用的皮質激素是指糖皮質激素?；瘜W結構化學結構腎上腺皮質激素的基本結構為甾核，構效關系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需；②糖皮質激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③鹽皮質激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯；④C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱。為了提高皮質激素的臨床療效，曾對它們的結構進行改造并獲得多種新型藥物。糖皮質激素作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程，超生理劑量的糖皮質激素則還有抗炎、抗免疫等藥理作用。具有調節(jié)糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用，稱其為“糖皮質激素”是因為其調節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認識。生理效應生理效應腎上腺構造1.糖代謝糖皮質激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為：促進糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機體組織對葡萄糖的利用。2.蛋白質代謝促進淋巴和皮膚等的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成，久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。3.脂肪代謝促進脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。4.水和電解質代謝也有較弱的鹽皮質激素的作用，能保鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿素，故可利尿。過多時還可引起低血鈣，長期應用可致骨質脫鈣。藥理作用抗炎作用免疫抑制抗休克其他作用體內過程12345藥理作用抗炎作用糖皮質激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生理、免疫等所引起的炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止糖連及瘢痕形成，減輕后遺癥。但必須注意，炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應更是組織修復的重要過程。因此，糖皮質激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合。皮質激素抗炎作用的基本機制在于糖皮質激素（GCS）與靶細胞漿內的糖皮質激素受體（G-R）相結合后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎效應。糖皮質激素的靶細胞廣泛分布于肝、肺、腦、骨、胃腸平滑肌、骨骼肌、淋巴組織、成纖維細胞、胸腺等處。各類細胞中受體的密度也各不相同。G-R由約800個氨基酸構成。其C端與GCS結合；其中央有兩個鋅指（zincfinger），各結合4個半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結合后的轉錄性基因轉移活化以及與其他轉錄因子的結合，人的G-R的結合功能區(qū)中還有τ2，它對受體進入核內有重要作用。未活化的G-R與一大分子（約30kDa）蛋白質復合物相結合，該復合物含有兩個熱休克蛋白90（heatshockprotein90，Hsp90），其C端與受體相結合；該復合物可能還結合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。免疫抑制（詳見第五十章）對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。首先抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理。其次，對敏感動物由于淋巴細胞的破壞和解體，使血中淋巴細胞迅速減少；糖皮質激素對人也引起暫時性淋巴細胞減少，其原因可能與淋巴細胞移行至血液以外的組織有關，而不是淋巴細胞溶解所致。動物實驗指出，小劑量主要抑制細胞免疫；大劑量則能抑制由B細胞轉化成漿細胞的過程，使抗體生成減少，干擾體液免疫，原因可能與其選擇性地作用于T細胞亞群，特別是增強了T。抑制B細胞的作用有關。但在人體迄未證實糖皮質激素在治療劑量時能抑制抗體產生?？剐菘顺髣┝康钠べ|激素類藥物已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療，對其評價雖尚有爭論，但一般認為其作用與下列因素有關：①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成。④提高機體對細菌內毒素的耐受力。保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內毒素致死量數倍至數十倍。其他作用（1）血液與造血系統(tǒng)皮質激素能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；促使中性白細胞數增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動。對淋巴組織也有明顯影響，在腎上腺皮質功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多；而在腎上腺皮質功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。（2）中樞神經系統(tǒng)能提高中樞神經系統(tǒng)的興奮性，出現欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。（3）消化系統(tǒng)糖皮質激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。體內過程口服、注射均可吸收。口服可的松或氫化可的松后1～2小時血藥濃度可達高峰。一次給藥作用持續(xù)8～12小時。氫化可的松在血漿中（濃度小于25μg%時）約有90%以上與血漿蛋白結合，其中77%與皮質激素轉運蛋白（transcortin，corticosteroidbindingglobulin，CBG）結合，CBG在血漿中含量少，雖親和力大（3×10-7mol/L），但結合容量仍小；另有15%與白蛋白結合，其血漿含量高，結合量大。CBG在肝中合成，雌激素可促進其合成，妊娠期間或雌激素治療時，血中CBG濃度增高而游離的氫化可的松減少，但通過反饋調節(jié)，可使游離型者恢復正常水平。肝、腎病時CBG合成減少，可使游離型增多。吸收后，在肝分布較多。主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出。氫化可的松的血漿t1/2為80～144分鐘，但在2～8小時后仍具有生物活性，劑量大或肝、腎功能不全者可使t1/2延長；甲狀腺功能亢進時，肝滅活皮質激素加速，使t1/2縮短。潑尼松龍因不易被滅活，t1/2可達200分鐘?？傻乃珊蜐娔崴稍诟蝺确謩e轉化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，故嚴重肝功能不全的病人只宜應用氫化可的松或潑尼松龍。與肝微粒體酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥英鈉等合用時需加大皮質激素的用量。臨床應用替代療法嚴重感染免疫疾病休克治療血液病局部應用010302040506臨床應用替代療法用于急、慢性腎上腺皮質功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術后作替代療法。嚴重感染（1）嚴重急性感染，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結核、猩紅熱及敗血癥等，在應用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用皮質激素作輔助治療，但對其療效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用后可減低機體的防御能力反使感染擴散而加劇。但對嚴重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型腦炎等，也有緩解癥狀的作用。（2）防止某些炎癥后遺癥，如結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等，早期應用皮質激素可防止后遺癥發(fā)生。對虹膜炎、角膜炎、視網膜炎和視神經炎等非特異性眼炎，應用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發(fā)生。免疫疾病（1）自身免疫性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等應用皮質激素后可緩解癥狀。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。異體器官移植手術后所產生的排異反應也可應用皮質激素。（2）過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，應以腎上腺受體激動藥和抗組胺藥治療，病情嚴重或無效時，也可應用皮質激素輔助治療，使能抑制原-杭體反應反致的組織損害和炎癥過程。休克治療感染中毒性休克時，在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時間突擊使用大劑量皮質激素，見效后即停藥；對過敏性休克，皮質激素為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；對心原性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克，在補液補電解質或輸血后效果不佳者，可合用超大劑量的皮質激素。血液病可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發(fā)。局部應用對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等都有療效。宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。不良反應停藥反應不良反應不良反應不良反應（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合征因物質代謝和水鹽代謝紊亂所致，如滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退，必要時采取對癥治療，如應用降壓藥、降糖藥、氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。（2）誘發(fā)或加重感染因皮質激素抑制機體防御功能所致。長期應用常可誘發(fā)感染或使體內潛在病灶擴散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低如腎病綜合征者更易產生。還可使原來靜止的結核病灶擴散、惡化。故結核病患者必要時應并用抗結核藥。（3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等與激素促進蛋白質分解、抑制其合成及增加鈣、磷排泄有關。骨質疏松多見于兒童、老人和絕經婦女，嚴重者可有自發(fā)性骨折。因抑制生長素分泌和造成負氮平衡，還可影響生長發(fā)育。對孕婦偶可引起畸胎。（6）其他精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。停藥反應（1）長期應用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由于皮質激素的反饋性抑制腦垂體前葉對ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。多數病人可無表現。腎上腺皮質功能恢復的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關。停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經3～5個月才恢復；腎上腺皮質對ACTH起反應機能的恢復約需6～9個月或更久。因此不可驟然停藥。停藥后也有少數患者遇到嚴重應激情況如感染、創(chuàng)傷、手術時可發(fā)生腎上腺危象，如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。這種皮質功能不全需半年甚至1～2年才能恢復。（2）反跳現象因病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。禁忌癥禁忌癥曾患或現患嚴重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術，骨折，創(chuàng)傷修復期，角膜潰瘍，腎上腺皮質功能亢進癥，嚴重高血壓，糖尿病、孕婦，抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮質激素的禁忌癥。當適應癥與禁忌癥同時并存時，應全面分析，權衡利弊，慎重決定。一般說，病情危重的適應癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。用法療程大劑量法一般劑量小劑量法隔日療法用法療程大劑量法用于嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達1g以上，療程不超過3天。對于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，一日4～6次。一般劑量用于結締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼松口服10～20mg或相應劑量的其他皮質激素制劑，每日3次，產生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數月。小劑量法用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質次全切除術后。一般維持量，可的松每日12.5～25mg，或氫化可的松每日10～20mg。隔日療法皮質激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午8～10時為分泌高潮（約450nmol/L），隨后逐漸下降（下午4時約110nmol/L），午夜12時為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥可隨這種節(jié)律進行，即長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質功能的抑制較小。實踐證明，外源性皮質激素類藥物對垂體-腎上腺皮質軸的抑制性影響，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服藥以