一線降壓藥選評(píng)

貝尼地平Benidipine分類：抗高血壓藥【別名】貝尼地平，芐尼地平【外文名】Benidipine,Coniel【藥理作用】為二氫毗啶類鈣拮抗藥?？墒鎻堁?，能降低血壓和增加冠脈流量，作用比硝苯地平強(qiáng)?？诜笪昭杆伲锢枚容^低，僅10%左右在肝代謝，t1/2約2小時(shí)?！具m應(yīng)癥】本品用于治療高血壓和心絞痛.【用法用量】常用其片劑，每片2mg、4mg或8mg?？诜?日1次，每次2?4mg，早飯后服。可按需要增量至1日1次8mg。 不良好放】【規(guī)格化】不良反應(yīng)與馬尼地平相似，嚴(yán)重肝功能不全者慎用，心源性休克者禁用，孕婦禁用。一線降壓藥選評(píng)王汝龍:首都醫(yī)科大學(xué)友誼醫(yī)院一、 類別選擇根據(jù)WHO國際高血壓學(xué)會(huì)的高血壓治療指南，主要選擇利尿劑、p-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和a受體阻滯劑等6類作為一線藥物。中國高血壓聯(lián)盟選擇前5類作為一線藥物。二、 品種選擇一線降壓藥的品種選擇分類亞分類代表性類別代表性品種利尿藥排鉀性利尿藥噻嗪類氫氯噻嗪氯噻酮噻嗪類似物吲噠帕胺P一阻滯劑p1選擇性2A類無內(nèi)在活性美托洛爾阿替洛爾比索洛爾倍他洛爾鈣拮抗劑二氫毗啶類長效品種氨氯地平拉西地平緩控釋制劑非洛地平SR硝苯地平CR非二氫毗啶類控釋制劑維拉帕米CR血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑活性藥物巰基類卡托普利羧基類賴諾普利酯類前體羧酸酯類依那普利培多普利西地普利貝那普利雷米普利血管緊張素II受體拮抗劑聯(lián)苯四唑類雜環(huán)側(cè)鏈類（咪唑類）氯沙坦脂肪側(cè)鏈類（非咪唑類）纈沙坦噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑作為一線降壓藥的臨床地位早已確定（如STOP-2/UKPDS/INSIGHT和NORDIL等研究）。而ALLHAT研究結(jié)果進(jìn)一步確定了以氯噻酮為代表的噻嗪類利尿藥一線地位，氯噻酮具有預(yù)防一個(gè)和更多的主要心血管事件的優(yōu)勢地位，在預(yù)防心血管病方面與氨氯地平為代表的CCB沒有差別，但在預(yù)防心力衰竭方面優(yōu)于氨氯地平。氯噻酮在降低血壓和預(yù)防心血管事件方面優(yōu)于賴諾普利為代表的ACEI。小劑量的噻嗪類利尿劑及其類似物主要用于輕、中度高血壓，尤其是老年或并發(fā)心力衰竭患者。噻嗪類和其類似物利尿劑是作用于髓祥升支粗段的中效利尿藥，其作用機(jī)理主要為減少血容量和擴(kuò)張血管。其主要缺點(diǎn)是需補(bǔ)鉀和使血糖和膽固醇升高。臨床最多選用的噻嗪類及其類似物主要是選用氫氯噻嗪、氫氯噻嗪/阿米洛利和氯噻酮以及吲達(dá)帕胺。噻嗪類利尿藥的比較分類代表性藥物T1/2油/水分布系數(shù)％原形藥物排泄％劑量（mg）QD噻嗪類氫氯噻嗪151.19012.5?25噻嗪類似物氯噻酮35?505701.25?2.5吲達(dá)帕胺1531.7512.5?25P-阻滯劑P一阻滯劑（8RB）作為一線降壓藥的地位也早已確定，在降低不良事件及病死率與其他一線藥物同樣有效（如STOP-2、UKPDS、INSIGHT和NORDIL等研究）。在合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭的高血壓病，8一阻滯劑為首選的基本藥物之一。8阻滯劑主要用于輕中度高血壓，尤其在靜息時(shí)心率較快（380次/分）的中青年患者或合并心絞痛時(shí)。8阻滯劑可能通過中樞、腎上腺素神經(jīng)元阻滯、抑制腎素釋放以及心排血量減退等產(chǎn)生降壓作用。8一阻滯劑的禁忌癥有心臟傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病和周圍血管病等。其慎用癥為胰島素依賴性糖尿病。由于選擇性81一阻滯劑的禁忌癥和慎用癥較少，且相關(guān)癥狀較輕，所以選擇性81—阻滯劑更有利于高血壓病人。臨床常用的是第二代選擇性81—阻滯劑，有以下4種。選擇性81受體阻滯劑分類代表性品種T1/2（h） 主要消除途徑劑量短效阿替洛爾6?9主要以原形經(jīng)腎25mg/次，每日1?2次美托洛爾3?4肝代謝50mg/次，每日1?2次長效倍他洛爾14?22肝代謝5?10mg/次，每日1次比索洛爾10?12腎排泄/肝代謝2.5?5mg/次，每日1次以阿替洛爾為代表的水溶性8—阻滯劑主要以原形從腎消除，口服個(gè)體差異較小；脂溶性有中樞不良反應(yīng)，口服個(gè)體差異較大，除美托洛爾外，腎功不良應(yīng)注意調(diào)整劑量?？ňS地洛是具有a一受體阻滯作用的8—受體阻滯劑，所以是具有血管擴(kuò)張作用的第三代非選擇性8—阻滯劑?？ňS地洛是兼有a一受體阻滯作用的8—阻滯劑，主要通過外周a一受體阻滯，使血管擴(kuò)張，由于它主要是8—阻滯作用，所以無反射性心動(dòng)過速的不良反應(yīng)。所以卡維地洛具有8一阻滯作用的同時(shí)，兼有a阻滯和抗氧化作用。卡維地洛對(duì)血糖、血脂均無明顯影響，能持續(xù)平穩(wěn)降低24小時(shí)血壓，收縮壓和舒張壓的T/P比值分別為79.9%和74.3%，并可降低清晨血壓驟升程度。T1/2為14小時(shí)，起始劑量為10mg/QD。鈣通道阻滯劑全球最大規(guī)模的ALLHAT高血壓循證研究的結(jié)果顯示，以氨氯地平為代表的長效CCB可以降低心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，長期應(yīng)用長效CCB不增加腫瘤的發(fā)生，也不增加消化道出血等，從而為長效CCB作為一線藥提供了安全性和有效性的令人信服的證據(jù)。氨氯地平與氯噻酮相比，在降低血壓和預(yù)防心血管病方面沒有差別，但在預(yù)防心力衰竭方面，氯噻酮優(yōu)于氨氯地平。CCB可用于各種程度的高血壓，尤其是老年高血壓或合并穩(wěn)定性心絞痛的高血壓患者。目前臨床上應(yīng)用的CCB主要是長效品種以及短、中效的緩、控釋劑型。治療高血壓的口服鈣通道阻滯劑分類類別第一代第二代第三代新劑型（IIa）新藥物（IIb）二氫毗啶硝苯地平硝苯地平SR或CR貝尼地平氨氯地平尼卡地平尼卡地平SR依拉地平拉西地平非洛地平SR非洛地平曼尼地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平苯并噻氮卓地爾硫卓地爾硫卓SR苯烷胺維拉帕米維拉帕米SR常用雙氫毗啶類鈣通道阻滯劑比較分類中文名夕卜文名T1/2（h）給藥方案長效拉西地平Lacidipine8QD氨氯地平Amlodipine30?50中效尼群地平Nitrendipine8?11Bid非洛地平Felodipine11?16短效硝苯地平Nifedipine2.5Tid伊拉地平Isradipine8.4尼卡地平nicardipine0.5?2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑HOPE研究結(jié)果證實(shí)以雷米普利為代表的ACEI類降壓藥物能顯著降低心血管死亡率和心血管事件。更多的循證醫(yī)學(xué)研究表明ACEI在預(yù)防心梗后左室重塑、治療心功能不全、減少蛋白尿、延緩腦血管硬化及卒中延緩糖尿病、腎病、腎功能不全都具有重要的意義。ALLHAT研究表明氯噻酮為代表的噻嗪類利尿劑在降低血壓和預(yù)防心血管事件方面優(yōu)于賴諾普利為代表的ACEI。盡管ACEI在靶器官保護(hù)，尤其對(duì)糖尿病患者可能有更明顯的益處，但ACEI降壓效果需要更有力的聯(lián)合用藥強(qiáng)化，特別是與小劑量的噻嗪類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑主要用于高血壓合并糖尿病或并發(fā)心臟功能不全、腎臟損害有蛋白尿的患者。ACEI在酶的水平上抑制AngI轉(zhuǎn)化為AngII,并不是非常理想的目標(biāo)，由于它同時(shí)又對(duì)緩激肽的代謝有抑制作用，從而導(dǎo)致咳嗽等不良反應(yīng)。而AngII尚可通過非ACE催化產(chǎn)生，因此，在藥理功能上，ACEI并不能完全阻滯腎素血管緊張素系統(tǒng)。有些ACEI血漿半衰期較短，有的谷/峰比值達(dá)不到50%。ACEI類藥物（普利類藥物的分類）代謝分類化學(xué)分類消除代表性藥物商品名活性藥物不代謝型羧基類原形藥由腎排泄賴諾普利捷賜瑞部分代謝巰基類部分代謝，腎排泄卡托普利開博通酯類前體藥物代謝活化羧酸酯類活性代謝物由腎排泄依那普利悅寧定培垛普利雅施達(dá)西拉普利抑平舒活性代謝物由肝腎雙通道排泄貝那普利洛丁新雷米普利瑞泰群多普利膦酸酯類福辛普利蒙諾ACEI類藥物的比較中文名T1/2(h)T/P(%)卡托普利20~40西拉普利410~80培垛普利930貝那普利2110~40依那普利1150~80賴諾普利1340~70雷米普利1250~63福辛普利1264群多普利16~2480~100血管緊張素II受體阻滯劑LIFE研究證實(shí)氯沙坦與8—受體阻滯劑阿替洛爾相比，可降低合并左心室肥厚的高血壓患者心血管事件發(fā)生。RENAAL研究證實(shí)氯沙坦與8—受體阻滯劑阿替洛爾相比，可降低合并左心室肥厚的高血壓患者心血管事件發(fā)生。RENAAL研究表明，對(duì)伴有2型糖尿病腎病的高血壓病人，氯沙坦可顯著降低腎衰的危險(xiǎn)性。大規(guī)模臨床研究證實(shí)ARB安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，而且降壓效果肯定。ARB的特點(diǎn)是降壓作用溫和而平穩(wěn)。由于起效慢、對(duì)重度高血壓療效欠佳，所以多制成固定劑量的復(fù)方降壓藥物，如氯沙坦/氫氯噻嗪(海捷亞)、纈沙坦/氫氯噻嗪(新代文)等，用氫氯噻嗪利尿藥對(duì)療效進(jìn)行強(qiáng)化。從作用機(jī)理方面，ARB與ACEI相比，是一種突躍。ARB在受體水平上阻斷AT1R，特異地阻滯AngII與AT1R相結(jié)合，這比ACEI在酶水平上抑制更為徹底，同時(shí)對(duì)非ACE催化產(chǎn)生的AngII能完全阻滯，所以更加有效，由于ARB選擇性阻滯AT1R而不影響緩激肽的代謝，所以極少引起咳嗽。氯沙坦是沙坦類的先導(dǎo)化合物，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)代表了典型的沙坦類的構(gòu)效關(guān)系，它的主要結(jié)構(gòu)是咪唑，以次甲基與聯(lián)苯四唑相連，其2位有一個(gè)4個(gè)碳原子的正丁基，5位有一個(gè)能形成氫鍵的小基團(tuán)羧甲基，4位上有1個(gè)氯原子。氯沙坦原藥具有ARB活性，同時(shí)在體內(nèi)約有14%的氯沙坦代謝后生成活性強(qiáng)10?20倍的產(chǎn)物羧基氯沙坦，（EXP3174）。氯沙坦的T1/2為2h,其活性代謝產(chǎn)物T1/2為6?9h。纈沙坦（Vilsartan）也是聯(lián)苯四唑衍生物，是以L一纈氨酸取代氯沙坦的咪唑環(huán)，且以氧戊基取代了2位的正丁基。約20%藥物在肝內(nèi)代謝，其余大部分以原藥隨膽汁排泄，t1/2為6h。厄貝沙坦也屬聯(lián)苯四唑衍生物，是在2位以螺環(huán)戊烷取代氯沙坦咪唑環(huán)上的兩個(gè)氫，且在5位以酮基取代了羥甲基。T1/2為11?15h，是長效的ARB。主要經(jīng)肝代謝，無活性代謝產(chǎn)物。替米沙坦telmisartan屬于聯(lián)苯羧酸衍生物，是以羧酸取代了氯沙坦上四氮唑，因?yàn)轸人崾撬牡虻纳镫娮拥扰朋w，所以都是酸性基團(tuán)，并以苯并咪唑代替咪唑，并以另外一個(gè)苯并咪唑取代了2位上的正丁基。替米沙坦98%的原形藥物經(jīng)腎排泄，無活性代謝物，t1/2為12?20h，所以是作用最長的長效ARB。大量的動(dòng)態(tài)血壓測量（ABPM）循證數(shù)據(jù)表明，替米沙坦80mg/日，具有24小時(shí)持續(xù)、平穩(wěn)降壓作用，其收縮壓谷峰比為97%，舒張壓谷峰比近似100%。坎地沙坦（CV11974）是以苯并咪唑取代了氯沙坦的咪唑基團(tuán)，并以氧乙酯取代2位的正丁基，以羧基取代5位的羥甲基。為了提高坎地沙坦的生物利用度，所以，臨床上采用了坎地沙坦的環(huán)己酰氧乙酯（candesartancilexetil）作為前體藥物，在體內(nèi)代謝后生成坎地沙坦，其t1/2為9小時(shí)，60%經(jīng)腎排泄，40%經(jīng)膽道排泄?？驳厣程沟慕Y(jié)構(gòu)式:依普沙坦以苯甲酸取代了氯沙坦上的聯(lián)苯四唑，并在5位上以2'噻唑基甲基丙烯酸取代了氯沙坦的羥甲基。大部分以原形藥物隨糞便排泄，少量經(jīng)腎排泄，t1/2為5?6小時(shí)，無活性代謝產(chǎn)物。依普沙坦的結(jié)構(gòu)式:三、按病情選擇降壓藥按病情選用降壓藥適應(yīng)證禁忌證限制應(yīng)用利尿劑心力衰竭收縮期高血壓老年高血壓痛風(fēng)血脂異常P一阻滯劑勞力性心絞痛心肌梗死后快速心律失常心力衰竭哮喘慢性阻塞性肺病周圍血管病心臟傳導(dǎo)阻滯高甘油三酯血癥1型糖尿病ACEIARB心力衰竭左心室肥厚心肌梗死后糖尿病微量蛋白尿雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄血肌酐＞3mg/dl高血鉀心力衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯（非二氫毗啶類）鈣拮抗劑心絞痛周圍血管病老年高血壓收縮期高血壓糖耐量減低 體位性低血壓a一阻滯劑前列腺肥大糖耐量減低四.給藥方案的選擇降壓藥給藥方案的要求是一天一次給藥能在24小時(shí)全天持續(xù)穩(wěn)定降壓和保證晨峰時(shí)間內(nèi)有效的穩(wěn)定降壓，才能有效地保護(hù)靶器官，防止心臟事件的發(fā)生。最好全天24小時(shí)持續(xù)穩(wěn)定降壓為了保證全天24小時(shí)持續(xù)穩(wěn)定降壓，最好選用一天一次給藥方案，能使24小時(shí)全天候持續(xù)穩(wěn)定降壓；因此必須選用長效或能維持24小時(shí)藥效的緩、控釋制劑，使其谷/峰比大于50%，選擇谷/峰比更高的藥物或制劑，如果延遲服藥也可減少心腦事件的發(fā)生，特別晚上睡前服藥。而硝苯地平20mg一日3次，24小時(shí)內(nèi)三峰三谷，血壓波動(dòng)較大，不能穩(wěn)定地降壓，血壓變異增大，更易造成靶器官損害。最好晨峰藥效而穩(wěn)定地降壓人體的血壓在24小時(shí)呈現(xiàn)節(jié)律性的變化，清晨醒后，數(shù)小時(shí)內(nèi)血壓迅速升至峰值，由于血壓的晨峰變化，所以腦血管事件好發(fā)于清晨，因此