鹵代化合物(Cl Br I)的合成-MA071124

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經(jīng)典化學(xué)合成反響講座(12)鹵代化合物(Cl,Br,I)的合成化學(xué)合成部:馬汝建藥明康德新藥開發(fā)講課內(nèi)容

脂肪鹵代化合物的合成芳香鹵代化合物的合成一般芳香鹵代烴的合成雜環(huán)鹵代烴的合成a-鹵代酮的合成2CONFIDENTIAL

PartI：脂肪鹵代化合物的合成1.前言

醇羥基的鹵置換反響是制備鹵化物的重要方法，常用的鹵化試劑有氫鹵酸、含磷鹵化物和含硫鹵化物等，極大多數(shù)屬于醇羥基被鹵素負(fù)離子親核取代的機(jī)理。以下按照不同結(jié)構(gòu)的醇與不同類型的鹵化物的反響進(jìn)行討論。42.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反響在親核取代反響中醇羥基的活性順序為叔羥基〉仲羥基〉伯羥基，芐位和烯丙位的羥基也很活波，這是由于碳正離子穩(wěn)定性差異的結(jié)果。同樣理由，活性較大的叔醇、芐醇的鹵置換反響傾向于SN1機(jī)理，而其他醇的反響，大多數(shù)以SN2反響機(jī)理為主。氫鹵酸或者是鹵化氫的活性，按照負(fù)離子親核能力的大小，順序為HI>HBr>HCl>HF。醇和HX的反響屬于可逆性平衡反響，其反響難易程度取決于醇和HX的活性以及平衡點的移動方向。假設(shè)增加醇和HX的濃度，以及能夠不斷移去產(chǎn)物和反響生成的水，那么均有利于加速鹵置換反響和提高收率。采用氫溴酸進(jìn)行鹵置換反響時，為了保持反響中足夠的溴化氫濃度可以在反響中及時分餾出去水分；有時亦可將濃硫酸慢慢滴如溴化鈉和醇的水溶液中進(jìn)行反響；也可參加添加劑。5在醇的氯置換反響中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用盧卡斯試劑〔濃煙酸-氯化鋅〕進(jìn)行氯置換反響。在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反響中，假設(shè)反響溫度過高，會產(chǎn)生重排、異構(gòu)化和脫鹵等副反響。例如，巴豆醇(1)用48%氫溴酸于-15℃反響，或者用飽和溴化氫氣體于0℃反響，除主要得到正常鹵代物(2)外，還有不同比例的雙鍵異構(gòu)化副產(chǎn)物(3)。2.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反響62.1醇和氯化氫反響的方法例如2.2醇和溴化氫反響的方法例如2.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反響73.醇和鹵化亞砜的反響氯化亞砜是醇的氯置換反響中一種常用的良好試劑，主要是反響中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留物，經(jīng)直接蒸餾可得到純潔的氯代烴。醇和氯化亞砜的反響過程，首先形成氯化亞硫酸酯(4)，然后斷裂C-O鍵，釋放出二氧化硫生成氯代烴。(4)的分解方式與溶劑極性有關(guān)，同時又決定了醇碳原子構(gòu)型在氯化反響中的變化。如在二氧六環(huán)中反響，由于二氧六環(huán)的氧原子上未共用電子對從酯基的反位和酯碳原子形成微弱的鍵，增加了反位方向的位阻，促使氯離子作SNi取代，結(jié)果保存了醇碳原子原有的構(gòu)型；但是如果是在吡啶中反響時，由于氯化氫和吡啶成鹽而貯存于反響液中，離解后的氯離子可從酯基的反響作SN2取代，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物；如果沒有溶劑，在某些催化劑〔如氯化鋅〕作用下，(4)直接分解成離子對形式，于是按照SN1機(jī)理得到外消旋產(chǎn)物。8例如，光學(xué)活性的2-正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進(jìn)行反響，得到不同構(gòu)型的相應(yīng)氯化物，假設(shè)添加氯化鋅作為催化劑，反響速率明顯加快，SNi機(jī)理轉(zhuǎn)化為SN1機(jī)理，得到外消旋產(chǎn)物。烯丙醇和氯化亞砜在乙醚中進(jìn)行反響時，烯丙位重排產(chǎn)物的比例與所用的氯化亞砜濃度有關(guān)系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亞砜醚溶液中得到兩種雙鍵位置不同的異構(gòu)體混合物；而用0.7mol氯化亞砜時，幾乎完全得到重排產(chǎn)物，這可能由于在稀溶液中無水乙醚易和枯燥氯化氫生成氫鍵連接的復(fù)合物，從而有利于SN1反響和雙鍵重排。3.醇和鹵化亞砜的反響9在氯化亞砜的反響中，假設(shè)參加有機(jī)堿〔如吡啶〕作為催化劑，或者醇本身分子內(nèi)存在氨基等堿性基團(tuán)，因能與反響中生成的氯化氫結(jié)合，故有利于提高鹵代反響速率。此外，該反響也適宜于一些對酸敏感的醇類的氯置換反響。例如，2-羥甲基四氫呋喃(6)用二氯亞砜和吡啶在室溫下反響，可得到預(yù)期的2-氯甲基四氫呋喃，而不影響酯環(huán)醚結(jié)構(gòu).在SOCl2和DMF或HMPA〔催化劑兼溶劑〕合用時，其氯化劑的實際形式為〔7〕或〔8〕。由于它們具有活性大、反響迅速、選擇性好以及能夠有效的結(jié)合反響中生成的HCl等優(yōu)點，故特別適宜于某些特殊要求的醇羥基氯置換反響，亦可作為良好的羧羥基氯置換試劑。3.醇和鹵化亞砜的反響10醇用溴化亞砜的溴置換反響，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由SOCl2和溴化氫氣體在0℃反響得到。3.1醇和二氯亞砜反響的方法例如3.醇和鹵化亞砜的反響114.醇和鹵化磷的反響用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取代反響也是經(jīng)典的鹵置換反響。這鹵化劑的活性比氫鹵酸大，與后者相比，重排副反響也較少。其中，三溴化磷和三氯化磷應(yīng)用最多，前者效果比較好，也可以由溴和磷在反響中直接生成，使用方便。三鹵化磷和醇進(jìn)行反響時，首先生成亞磷酸的單、雙或三酯的混合〔9〕和鹵化氫，然后，由于傾向于形成磷酰基〔P=O〕而使〔9〕中烷氧鍵發(fā)生斷裂，于是鹵素負(fù)離子對酯分子中親電性烷基作親核取代反響，生成鹵化物。12上述親核取代過程，大多屬于SN2機(jī)理，因此，光學(xué)活性醇在與三鹵化磷反響后的主要產(chǎn)物常常為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵化物。但是，由于亞磷酸酯反響的立體選擇性不高，故會發(fā)生一定比例的外消旋化。對于某些易發(fā)生重拍的醇〔仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等〕，由于SN1機(jī)理可能性增加，那么隨著所用鹵化磷以及其用量、反響條件不同，其收率和重排副產(chǎn)物的比例也不同。4.醇和鹵化磷的反響13五氯化磷和DMF反響也生成氯代亞氨鹽〔7〕〔Vilsmeier-Haack試劑〕，在二氧六環(huán)或者是乙腈等溶劑中和光學(xué)性仲醇〔10〕加熱反響，可得到高收率、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的氯代烴。4.1醇和鹵化磷反響的方法例如4.醇和鹵化磷的反響145.醇和有機(jī)磷鹵化物的反響三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,PH3P+CX3X-以及亞磷酸三苯酯鹵化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-，在和醇進(jìn)行鹵置換反響是，具有活性大，反響條件溫和等特點。由于反響中產(chǎn)生的鹵化氫少，因此不容易發(fā)生鹵化氫引起的副反響。這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烷直接制得，不經(jīng)過別離純化即可和醇進(jìn)行反響。其反響歷程是這些試劑和醇反響生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相應(yīng)的亞磷酸酯，后經(jīng)鹵素負(fù)離子的SN2反響，生成鹵化物，同時發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。15這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以DMF或HMPTA作為溶劑進(jìn)行鹵置換反響，也可在較溫和的條件下將光學(xué)活性的仲醇轉(zhuǎn)化成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵代烴，或?qū)δ承┰谒嵝詶l件下不穩(wěn)定的化合物進(jìn)行鹵化。三苯膦和六氯代丙酮〔HCA〕復(fù)合物和Ph3P/CCl4相似，也能將光學(xué)活性的烯丙醇在溫和條件下轉(zhuǎn)化成為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的烯丙氯代物，而且不發(fā)生異構(gòu)、重排等副反響。這個試劑比Ph3P/CCl4更溫和，反響迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。5.醇和有機(jī)磷鹵化物的反響16此外，三苯膦或亞磷酸酯和N-鹵代酰胺組成的復(fù)合鹵化劑與上述試劑相似，但特別適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或者是甾體醇的鹵置換反響，也可用于缺電子的π體系的羥基鹵置換。5.1醇和有機(jī)磷鹵化物的反響例如5.1.1醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反響5.醇和有機(jī)磷鹵化物的反響175.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反響5.1.3醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反響5.1.4醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反響5.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反響5.醇和有機(jī)磷鹵化物的反響186.磺酸酯的鹵置換反響為了防止醇羥基在直接鹵置換反響中可能產(chǎn)生的副反響，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反響，生成所需的鹵化烴。由于磺酰氯及其酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反響均在較溫和的條件下進(jìn)行，且常比鹵素交換反響更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反響溶劑為丙酮、醇、DMF等極性溶劑。196.1.2氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反響6.1磺酸酯的鹵置換反響合成例如6.1.1溴化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反響6.磺酸酯的鹵置換反響207.醇和其他鹵化劑的反響鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進(jìn)行醇羥基鹵置換反響，高收率地得到鹵代物。N-鹵代酰胺與二甲硫醚反響生成的鹵代硫鎓鹽，對烯丙位或芐位的羥基的取代具有高度的選擇性，在低溫和中性條件下進(jìn)行反響，不會發(fā)生雙鍵的異構(gòu)化，且不影響脂肪族伯、仲羥基。21用三溴化硼和四氯化錫也可在溫和的條件下高收率的將烯丙位、芐位羥基分別置換為溴和氯。四甲基-α-鹵代烯胺〔tetramethyl-α-haloenamines〕(13)可將伯、仲羥基及烯丙位、芐位、炔丙位羥基在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代物。假設(shè)將具有較大空間位阻的取代基替代氮原子上的甲基〔14〕或改用結(jié)構(gòu)類似物CMPA[〔chloro-phenylthio-methylene〕dimethylammoniumchloride](15)，那么對伯羥基及烯丙位、芐位羥基的選擇性提高，特別是〔15〕不會影響底物結(jié)構(gòu)中存在的敏感基團(tuán)。7.醇和其他鹵化劑的反響22其反響歷程為SN2機(jī)理：2-氯代-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸鹽〔2-chloro-3-ethylbenzoxazoliumtetrafluoroborate〕〔16〕，也為一較新開展的鹵化劑，他是由鄰氨基苯酚在EtOCS2K和HCl作用下環(huán)合，再季銨化而制得。7.1醇和其他鹵化劑的反響的合成實例7.醇和其他鹵化劑的反響238.脂肪碘代物的合成

1.脂肪型醇的直接碘代1)(PhO)3P,CH3I體系2)Ph3P,I2,imidazole體系3)P,I2體系4)H3PO4,KI體系2.脂肪型氯代物或溴代物的碘交換1)氯代物系列2)溴代物系列3.脂肪型醇磺酸酯的碘交換脂肪型碘代物較其他鹵代物活性較高，所以在有機(jī)合成中有著比較重要的用途。其合成一般有以下幾個方法：8.1前言

248.2脂肪型醇的直接碘代8.2.1(PhO)3P,CH3I體系例如1例如2例如3258.2.2Ph3P,I2,imidazole體系特點：反響溫度低，反響時間短，產(chǎn)率高例如1例如28.2脂肪型醇的直接碘代268.2.3P,I2體系8.2.4H3PO4,KI體系8.2脂肪型醇的直接碘代278.3脂肪型氯代物或溴代物的碘交換8.3.1氯代物系列例如1例如28.3.2溴代物系列288.4脂肪型醇磺酸酯的碘交換例如29CONFIDENTIAL

PartII：芳香鹵代化合物的合成CONFIDENTIAL

第一局部：一般芳香鹵代烴的合成1．前言

芳香鹵代烴一直作為一種重要的化學(xué)原料及醫(yī)藥中間體被廣泛應(yīng)用。鹵素原子可有效改變化合物的空間結(jié)構(gòu)，改變化合物的親水親油性，從而改變化合物的物化性質(zhì)和生理活性；同時鹵代芳香的鹵素官能團(tuán)能有效的轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，如復(fù)原〔氫化脫除〕，親核取代〔丁基鋰置換〕，親核加成〔插羰反響，Buchwald反響，Heck反響〕等等，這些使得芳香鹵代烴成為重要的化學(xué)中間體，同時也使得芳香鹵代化反響成為重要的化學(xué)反響。芳香鹵代化反響的機(jī)理主要包括親電取代〔鹵素正離子的取代反響〕，親核取代〔鹵置換反響〕等，種類繁多。選擇何種鹵代化條件往往要考慮芳環(huán)的活性，以及反響條件對芳香環(huán)其它官能團(tuán)的影響，具體底物及目標(biāo)產(chǎn)物要考慮具體的反響條件。這里所述僅供引導(dǎo)和啟發(fā)作用。322．芳烴的鹵取代芳烴的氫原子被鹵素原子的取代反響，屬于最常見的芳烴親電取代，常用的親電試劑有：路易士酸催化劑〔FeX3,AlX3〕作用下發(fā)生極化的鹵素分子(Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2),鹵代酰胺類試劑〔NCS,NBS,NIS等〕，次氯酸叔丁酯〔t-BuOCl〕,次溴酸叔丁酯〔t-BuOBr〕[1]，CF3COOBr等等。此類反響的共同特點是產(chǎn)生鹵素陽離子，反響機(jī)理如下：此類反響屬于芳環(huán)親電反響，符合芳環(huán)的一般親電反響定位規(guī)那么，即助電子基團(tuán)的鄰對位。助電子基團(tuán)使反響容易，吸電子基團(tuán)使反響困難。反響溶劑以極性溶劑為主，常用稀醋酸，稀鹽酸，氯仿或其他鹵代烴。其中，稀酸中反響劇烈，氯仿或二氯甲烷中反響溫和。332.1芳烴的氯取代氯代常見條件有：a:在三氯化鐵或三氯化鋁的存在下，與氯氣反響生成氯代苯，但此種氯化方法易繼續(xù)反響生成二氯苯，別離困難，屬工業(yè)應(yīng)用為多；b:N-氯代丁二酰亞胺(NCS)作為氯化試劑，為相對溫和的氯化試劑，副反響少，試劑易得，使用方便?，F(xiàn)在亦發(fā)現(xiàn)許多反響條件緩和、選擇性良好的氯化試劑，如：在三氟過氧乙酸的存在下，四氯化鈦可使芳烴氯代。它的特點是室溫下進(jìn)行。N-氯代丁二酰亞胺也是芳環(huán)氯代的常用試劑[3]，使用方便，選擇性好：2．芳烴的鹵取代342.2芳烴的溴取代芳烴的溴代常用的方法同于芳烴的溴代，a:在鐵粉、三氯化鋁的存在下，用溴作為溴化劑[4]；b:N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化試劑[5]。還有些其它的常用的溴化試劑，如溴化氫-過氧化物[1]，鎢酸鈉-溴酸鈉-溴化鉀[6]等。2．芳烴的鹵取代352.3芳烴的碘取代單獨使用碘素對芳烴進(jìn)行碘代反響效果不好，這是由于反響中生成的碘化氫具有復(fù)原性，可是碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化為原料芳烴。在反響中參加氧化劑〔硝酸、過氧化氫、過碘酸、醋酸汞等〕或堿性緩沖劑〔如水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等〕，或某些能和HI形成難溶于水的碘化物的金屬氧化物(如氧化汞、氧化鎂等)來除去反響生成的碘化氫，或者采用強(qiáng)的碘化劑〔如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I〕來提高反響重點正離子的濃度，均能有效的進(jìn)行芳烴的碘取代反響。2.4芳烴的氟取代：用氟直接氟化，是十分劇烈的反響。一般氟素必須在氬氣或氮氣稀釋下，-78oC通入芳烴的惰性溶劑稀溶液中進(jìn)行反響。這類反響機(jī)理相似于其他鹵素分子的親電取代反響。此外，也可用XeF2或XeF4[9]作氟化劑，其可能屬自由基反響歷程。2．芳烴的鹵取代363.芳環(huán)鹵代的選擇性芳環(huán)的鹵代反響常是鄰對位反響，所以存在著鄰位，對位，多取代等多種情況。選擇適宜的反響條件，使得生成目標(biāo)產(chǎn)物選擇性更高一些是非常重要的。特別是對苯酚，苯醚，苯胺的有著強(qiáng)助電子基團(tuán)的化合物，更要注意選擇性的控制。溴和碘由于自身的空間位阻較大，一般優(yōu)先反響在對位。以下為一些有選擇性的反響條件，僅供參考：以叔丁胺為溶劑，苯酚進(jìn)行低溫溴代，可合成鄰溴苯酚。用(N,N-二甲)乙酰胺基三溴化氫做溴化劑可使苯酚的對位優(yōu)先溴代。37戊二酮錳催化下，苯甲醚與亞氯酸鈉在室溫下反響，可以良好的收率生成對氯苯甲醚。鉬酸銨催化下，過氧化氫-溴化鉀亦是酚及酚醚溴代的有效試劑，具有選擇性好、原料低廉、對環(huán)境友好等特點。對于苯胺類化合物，為了獲得好的選擇性，可以將氨基用乙酰基保護(hù)后再鹵代，繼而水解：3.芳環(huán)鹵代的選擇性384.有吸電子取代基的芳烴的鹵取代具有吸電子取代基芳烴的鹵代，優(yōu)先生成間位鹵代產(chǎn)物。由于吸電子取代基降低了芳核的電子云密度，所以反響需要在劇烈條件下進(jìn)行，采取高溫或強(qiáng)親電催化劑。用1當(dāng)量的三氯化鋁與取代芳烴形成絡(luò)合物，其余的三氯化鋁即能催化鹵代反響。用這一方法可使芳酯、芳酰鹵、芳醛酮、芳腈順利鹵代。三氟化硼-溴體系溴化。NBS在強(qiáng)質(zhì)子性溶劑中于室溫下亦可使硝基順利溴代[5]

。選用活性更大的鹵化劑，如硝基苯用次氯酸酐〔Cl2O〕做氯化劑，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下進(jìn)行反響：395.芳環(huán)中鹵素的交換反響有機(jī)鹵化物與無機(jī)鹵化物之間進(jìn)行鹵原子交換反響，成為Finkelstein鹵素交換反響，在合成上常常利用此反響來制備某些直接用鹵化方法難得到的碘代烴或氟代烴。鹵素交換反響大多屬于SN2機(jī)理，無機(jī)鹵化物中的鹵素負(fù)離子作為親核試劑，而被交換的鹵素原子作為離去基團(tuán)。常用溶劑有DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非質(zhì)子極性溶劑。40芳鹵在DMSO或吡啶中，可與鹵化亞銅進(jìn)行鹵素交換。用鎳或含結(jié)晶水的二溴化鎳與鋅粉的混合可催化溴/碘和氯/碘交換反響：5.芳環(huán)中鹵素的交換反響416.雜環(huán)的鹵代反響含多余電子的雜環(huán)如吡咯、呋喃、噻吩等的鹵代反響甚易，其順序為：吡咯>呋喃>噻吩>苯，且2位較3位活潑，如無取代基較易生成多取代化合物,吡咯溴代往往需要在低溫下做[21],噻吩需要回流[22]。同樣，分子溴在DMF中對5-甲氧基吲哚進(jìn)行溴化幾乎定量地得到3-單溴代產(chǎn)物。42對于缺電子的芳香性較強(qiáng)的芳雜環(huán)如吡啶來說，其鹵代反響相當(dāng)困難。吡啶在發(fā)煙硫酸中用溴素高溫下反響，才能較好收率得到3-溴吡啶。具有推電子的吡啶化合物的鹵代反響相對容易一些，如溴素在醋酸中，20-50℃即可對2-氨基吡啶溴化[24]。6.雜環(huán)的鹵代反響437.吡啶氧化物法生成鹵代吡啶吡啶氧化物在三氯氧磷中加熱后形成絡(luò)合物，繼而在環(huán)上發(fā)生取代反響，再用水將絡(luò)合物破壞后，可得到目標(biāo)產(chǎn)物。含吸電子基團(tuán)的吡啶化合物易反響，且以2,6-位優(yōu)先，但對于不含吸電子基團(tuán)的吡啶化合物，通常4-位也有反響。對于3-位有吸電子基團(tuán)的化合物，通常在2-位反響。448.多元雜環(huán)的鹵代反響對于多員雜環(huán)，其鹵代芳烴通常是通過其羥基化合物氯化得來。如:

459.羧酸的脫羧鹵置換反響羧酸銀鹽和溴或碘反響，脫去二氧化碳，生成比原反響物少一個碳原子的鹵代烴，稱為Hunsdriecker反響。這類反響屬自由基反響，可能中間體酰基次鹵酸酐發(fā)生均裂，生成酰氧自由基，然后脫羧成烷基自由基，再和鹵素自由基反響生成鹵化物。這些反響必須在嚴(yán)格無水無氧條件下進(jìn)行，否那么影響收率，甚至反響失敗。改用羧酸的汞鹽或亞汞鹽和鹵素反響，可以防止制備不穩(wěn)定的無水銀鹽。一般可由羧酸、過量氧化汞和鹵素直接反響，在光照下進(jìn)行的話，收率明顯優(yōu)于銀鹽方法。46CONFIDENTIAL

第二局部：雜環(huán)鹵代烴的合成1．前言雜環(huán)的酚羥基的通常較易被鹵代，其也是雜環(huán)一種常見的官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換方式之一，鹵代反響常見的有氯代、溴代反響。另外，在存在吸電子基的雜環(huán)上，不僅酚羥基容易被鹵代，而且烷氧基〔甲氧基，乙氧基等〕也很容易被鹵代。因此其也是合成的一種策略。經(jīng)常有文獻(xiàn)首先將雜環(huán)鹵代物用甲氧基取代后，利用甲氧基推電子效應(yīng)完成一系列轉(zhuǎn)化后，再將甲氧基鹵代回來。482.氯代雜環(huán)的酚羥基的氯代一般用三氯氧磷1,2,3或三氯氧磷與五氯化磷混合4,5處理。使用五氯化磷的條件更強(qiáng)，用于難以發(fā)生的雜環(huán)的酚羥基的氯代反響。雜環(huán)烷氧基的氯代也可用三氯氧磷直接處理。2.1雜環(huán)的酚羥基的用三氯氧磷氯代反響例如1492.3雜環(huán)的酚醚甲氧基用三氯氧磷氯代反響例如2.2雜環(huán)的酚羥基用三氯氧磷與五氯化磷混合處理氯代反響例如2.氯代50513.溴代

雜環(huán)的酚羥基的溴代常見的方法有用三溴氧磷7,8或四丁基溴化胺9。雜環(huán)烷氧基的溴代也可用三溴氧磷處理.

3.1雜環(huán)的酚羥基用POBr3溴代反響例如13.2雜環(huán)的酚羥基用POBr3溴代反響例如2523.3雜環(huán)的酚羥基用四丁基溴化胺法溴代反響例如33.4雜環(huán)的甲氧基用PBr3溴代反響例如43.溴代

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PartIII：α-鹵代酮的合成α-鹵代酮的合成廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代有機(jī)合成中，多用于溴的烷基化、關(guān)環(huán)合成咪唑及噻唑等雜環(huán)類化合物，其合成方法常用的直接鹵化、經(jīng)重氮酮制備、氯乙酸的雙負(fù)離子與酯反響制備、經(jīng)Weinreb酰胺制備、傅克?；铣傻?。1.前言552.直接鹵化酮的α-氫易被取代，可以直接合成α-鹵代酮。一般操作是將酮與鹵素于醋酸、氯仿、DMF或水中反響。除鹵素外，硫酰氯、五鹵化磷、過溴化吡啶氫溴酸鹽〔C5H5NH.Br3〕、三鹵化三甲基芐基銨鹽等也可以做鹵化試劑。對稱酮或只有一個取代方向的酮鹵代時，可以良好產(chǎn)率〔80~90%〕生成α-鹵代酮。不對稱酮鹵代，往往生成α-及α’-鹵代酮的混合物。由于酮鹵代的決定步驟是酮的烯醇化，因此，易形成烯醇的方向優(yōu)先鹵代。2-甲基環(huán)己酮與亞硫酰氯〔好象應(yīng)為硫酰氯〕作用，多取代的α-氫優(yōu)先氯代。

反響例如56假設(shè)將不對稱酮首先轉(zhuǎn)變成為一定構(gòu)型的烯醇鹽，繼而鹵代，是區(qū)域定向鹵代的新方法。2.直接鹵化用雙(二甲基乙酰胺基)三溴化氫做溴化劑，可使不對稱酮在少取代一邊溴代。572.1應(yīng)用Br2/AcOH直接溴化例如2.直接鹵化

另外，甲基酮可用甲基格式試劑與相應(yīng)的Weinreb酰胺來制備，如下例即是先合成甲基酮，后溴化來合成α-溴代酮的