中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境的思路與方法

中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境的思路與方法劉毅，由鳳鳴，沈濤*（成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都610075）摘要：腫瘤微環(huán)境的不穩(wěn)定性是引發(fā)腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移的根本原因，其所造成的酸性環(huán)境、缺氧等因素嚴(yán)重影響腫瘤的常規(guī)治療及放化療療效。中醫(yī)藥抗腫瘤的最顯著特點(diǎn)在與通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的多靶點(diǎn)效應(yīng)對(duì)腫瘤組織微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)。本文從腫瘤微環(huán)境的視角，分析中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)治療效應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響及思路、方法，以期為腫瘤的中醫(yī)治療提供參考。關(guān)鍵詞：中醫(yī)腫瘤；腫瘤微環(huán)境；病機(jī)、治則；思路、方法腫瘤微環(huán)境理論是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤與其宿主之間相互關(guān)系的一種探索。1889年，Paget[i]首次提出“種子與土壤”學(xué)說(shuō)，將腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境分別比喻為種子與土壤，表明在腫瘤形成、生長(zhǎng)的復(fù)雜過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境扮演著十分重要的作用。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的結(jié)構(gòu)組分（如膠原蛋白、彈性蛋白等）及其分泌的細(xì)胞因子、肽類(lèi)生長(zhǎng)因子等可溶性物質(zhì)共同形成的微環(huán)境，是免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間形成了相對(duì)獨(dú)立穩(wěn)定的微環(huán)境。腫瘤細(xì)胞處在低氧、高壓、酸性、炎性的復(fù)雜微環(huán)境系統(tǒng)中，是腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展與轉(zhuǎn)移的必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。腫瘤血管的異質(zhì)性是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移與惡化至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。因此，異質(zhì)性的腫瘤血管與微環(huán)境之間形成了一個(gè)相互促進(jìn)、相互發(fā)展的惡性循環(huán)。改善腫瘤微環(huán)境的手段都可以使得腫瘤血管正?；愘|(zhì)性的腫瘤血管正?；梢赃M(jìn)而突破腫瘤微環(huán)境屏障，抑制腫瘤的發(fā)展2"近年來(lái)關(guān)于中醫(yī)藥防治腫瘤已成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，中藥治療的多靶點(diǎn)效應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的改善已有臨床報(bào)道。李俠等⑶報(bào)道中藥姜黃的主要成分姜黃素能顯著抑制SGC-7901胃腺腫瘤細(xì)胞增殖，并具有一定的殺傷作用。高勇等⑷研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3對(duì)腫瘤新生血管的生成有明顯作用，從而抑制Lewis肺癌的生長(zhǎng)。本文從腫瘤微環(huán)境的視角，分析中醫(yī)藥的多靶點(diǎn)治療效應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響及思路、方法，以期為腫瘤的中醫(yī)治療提供參考。1中醫(yī)腫瘤病機(jī)之本乃腫瘤微環(huán)境早在兩千多年前，古人對(duì)腫瘤就有所發(fā)現(xiàn)，殷墟甲骨文上已有瘤的病名，這是現(xiàn)今中醫(yī)記載腫瘤最早的文獻(xiàn)?！傲觥弊钟闪艚M成，說(shuō)明了當(dāng)時(shí)對(duì)該病已有留聚不去的認(rèn)識(shí)。腫瘤是一種全身性疾病的局部表現(xiàn)，是一種病類(lèi)而非一個(gè)病證。其致病因素非常復(fù)雜，但大體上可歸納為外源性與內(nèi)傷性?xún)煞诸?lèi)：外源性指外邪侵襲和飲食所傷；內(nèi)傷性則指正氣虧虛和精神情志失調(diào)。其病機(jī)以“瘀、毒、痰、虛”為主，均與腫瘤微環(huán)境有密切聯(lián)系。“瘀”致腫瘤組織液引流不暢，而使微環(huán)境缺氧、高壓?！岸拘啊比肭?，致使腫瘤生炎，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子與抑制因子平衡?！疤怠庇善⑸烧T導(dǎo)細(xì)胞代謝失衡而使細(xì)胞內(nèi)外呈現(xiàn)酸性?！疤摗敝戮珰獠蛔?，機(jī)體免疫下降。“瘀”指氣血運(yùn)行不暢。氣滯不暢可引起血行不暢而生血瘀，血瘀又可加重氣滯，兩者形成惡性循環(huán)，使氣血不通，從而導(dǎo)致腫瘤患者病變組織處產(chǎn)生高凝血癥。腫瘤血管微環(huán)境則表現(xiàn)為血液黏滯性增高、凝血機(jī)制被激活、血小板活化、抗凝功能減弱等癥狀?！岸尽奔劝鞣N致瘤因素，也包含了瘤本身，主要表現(xiàn)為熱毒蘊(yùn)結(jié)。熱毒內(nèi)蘊(yùn)乃是外邪侵襲機(jī)體而發(fā)，或由痰、濕、淤血等病理產(chǎn)物久積體內(nèi)，經(jīng)絡(luò)、臟腑氣機(jī)阻礙，郁而生毒，熱由毒生?？傊?，邪是毒依存的條件，毒是致病之因，熱是毒的致病之果，熱又與毒互結(jié)，內(nèi)蘊(yùn)機(jī)體導(dǎo)致癌腫發(fā)生。“痰”即痰濁停聚，痰濁是體內(nèi)津液代謝異常的病理產(chǎn)物，腫瘤是特殊形式的痰，屬惡痰，或因情志，或因外邪，或外傷，導(dǎo)致局部“氣滯津?！保纬商禎?。腫瘤細(xì)胞微環(huán)境病理變化基礎(chǔ)與中醫(yī)痰濁密不可分，而腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的改變可進(jìn)步影響人體內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致局部病灶周?chē)?、淋巴管的生長(zhǎng)紊亂，引起痰瘀互結(jié)，加重腫瘤的病情。因此痰濁與腫瘤微環(huán)境理論是針對(duì)細(xì)胞微環(huán)境改變這同一發(fā)病物質(zhì)基礎(chǔ)從中西醫(yī)不同認(rèn)識(shí)。“虛”即氣血陰陽(yáng)臟腑等正氣不足人體的正氣虧虛，機(jī)體微環(huán)境中免疫功能受抑制。病邪亢盛，機(jī)體抗邪無(wú)力，不能制止邪氣的致癌作用，機(jī)體不斷受到病理性的損害，腫瘤則發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)，人體正氣虛弱，臟腑生理功就失調(diào)、紊亂，瘀血、痰、濕等病理產(chǎn)物就因此而自生，造成了腫瘤發(fā)病的病理基礎(chǔ)。2調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境屬中醫(yī)治癌之基中醫(yī)將腫瘤患者的體質(zhì)描述為“瘤部為實(shí)，整體為虛”，提倡應(yīng)根據(jù)腫瘤患者不同時(shí)期的機(jī)體狀態(tài)，辨證地應(yīng)用清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、健脾去痰等不同的治則影響及干預(yù)體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)機(jī)體腫瘤血管正常化。具體而言，清熱解毒類(lèi)中藥可控制、消除腫瘤組織的炎癥和感染；活血化瘀法可調(diào)節(jié)機(jī)體氣血暢通，實(shí)現(xiàn)化“瘀”去“痰”；扶正固本正重在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，破除“虛”證；健脾可改善腫瘤微環(huán)境，而達(dá)到祛“痰”功效。2.1清熱解毒清熱解毒藥物具有消炎、殺菌、排毒、退熱及增強(qiáng)免疫等作用，能有效控制和消除腫瘤組織處的炎癥和感染，清除腫瘤血管中的毒素并實(shí)現(xiàn)血管正?；侵委煇盒阅[瘤重要的手段之一。王洪琦等［5研究表明，清熱解毒中藥處理后肝癌小鼠后，中藥誘導(dǎo)生成的HSP70與肝癌處的多肽分子結(jié)合，提高肝癌細(xì)胞的免疫原性從而進(jìn)一步誘導(dǎo)小鼠外周血CD4+、CD8+較高表達(dá)，引起機(jī)體對(duì)同種移植瘤的主動(dòng)免疫作用。2.2活血化瘀活血化瘀藥主要通過(guò)改善微循環(huán)，使癌細(xì)胞不易在血液中停留、聚集、增殖;減弱血小板凝聚和黏著，改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，減少血行轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗癌的作用，并且有研究表明部分活血藥有明顯抑制作用，降低巨噬細(xì)胞的吞噬能力。如三棱、莪術(shù)、當(dāng)歸、等⑹，具有降低腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)和腫瘤細(xì)胞的表面活性，使腫瘤細(xì)胞不易在血液中滯留、聚集、種植，對(duì)防止和減少癌栓形成和轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有重要意義。盡管活血化瘀藥物按照功效可分為多種，但其作用腫瘤的實(shí)質(zhì)是改善了腫瘤微環(huán)境低氧、炎性、高壓等特點(diǎn)，將氧份、抗癌藥物引入腫瘤組織，逐步恢復(fù)腫瘤異常血管的功能。2.3扶正固本調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)、氣血、臟腑、經(jīng)絡(luò)功能的平衡穩(wěn)定，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力的方法都屬于扶正法，扶正固本中藥可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。如柴胡、參、靈芝、銀耳等扶正固本中藥都能顯著增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力⑺。當(dāng)歸、艾葉、紫根等檀物多糖有激活人體，促進(jìn)脾細(xì)胞增生和激活B細(xì)胞，提高有機(jī)體體液免疫功能8］。此外，扶正中藥可以促進(jìn)干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子的生成，強(qiáng)化機(jī)體免疫作用。因此，扶正固本治療腫瘤的實(shí)質(zhì)是干預(yù)腫瘤微環(huán)境細(xì)胞免疫特性與腫瘤血管正?；?.4健脾去痰痰濁的形成與脾虛有直接關(guān)系，張?jiān)亍痘罘C(jī)要》曰：“壯人無(wú)積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”。有研究表明，脾虛在消化道惡性腫瘤患者中普遍存在，提出“有瘤體必虛，有虛首健脾”的觀點(diǎn)。健脾抗瘤的內(nèi)在目的是通過(guò)調(diào)節(jié)脾胃氣血消除惡痰，即是改善、清除腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管新生，實(shí)現(xiàn)血管正常化。張慈安等⑼研究表明，消痰散結(jié)方可通過(guò)清化痰濁污染，減少腫瘤新生血管產(chǎn)生和細(xì)胞外基質(zhì)降解，調(diào)節(jié)多種黏附因子的表達(dá)，降低胃癌細(xì)胞的增殖活性，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。綜上所述，中醫(yī)藥通過(guò)清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、健脾去痰等不同的治療法則聯(lián)合應(yīng)用，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫、抗轉(zhuǎn)移作用，本質(zhì)在于干預(yù)腫瘤微環(huán)境而減少、消除腫瘤血管新生，實(shí)現(xiàn)腫瘤血管正?；?中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境研究思路腫瘤微環(huán)境可以作為預(yù)治腫瘤的靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)微環(huán)境中多種細(xì)胞及細(xì)胞因子的干預(yù)而影響腫瘤表型。腫瘤微環(huán)境靶點(diǎn)眾多，從中挑選最重要的分子靶點(diǎn)是第一步，而弄清改善微環(huán)境的機(jī)制將會(huì)是確定靶點(diǎn)的關(guān)鍵。3.1思路一：基于微環(huán)境高凝狀態(tài)的靶向性探討腫瘤在其生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中常存在高黏血癥及外周微循環(huán)障礙，而這種高凝狀態(tài)的出現(xiàn)既容易導(dǎo)致瘤栓形成，可使藏匿在瘤栓內(nèi)的腫瘤細(xì)胞免受攻擊，逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控;也有利于癌細(xì)胞著床，促進(jìn)癌細(xì)胞種植及轉(zhuǎn)移。清熱解毒、活血化瘀類(lèi)中藥可直接作用高凝性腫瘤微環(huán)境的靶位，抑制血小板活性，促進(jìn)纖維溶解，抗血栓，增強(qiáng)血流量消除微循環(huán)障礙等，使癌細(xì)胞不易在血液中粘附、聚集。如桃紅四物湯加味能有效改善乳腺癌手術(shù)后血液流變異常，降低血液黏度，改善微循環(huán)10］。雞血藤甲醇提取物可以阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血小板凝聚反應(yīng)而降低血黏度，減少癌細(xì)胞黏附［11］。3.2基于微環(huán)境免疫逃逸的靶向性探討根據(jù)免疫編輯假說(shuō)，腫瘤與免疫細(xì)胞相互作用過(guò)程可分三個(gè)階段：清除、相持和逃逸。在免疫逃逸階段，腫瘤細(xì)胞最終擊敗、逃逸或耐受免疫系統(tǒng)。在腫瘤編輯自免疫相持到逃逸的進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤基質(zhì)相互作用形成的腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)展的共謀。扶正固本治則方藥可作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的各環(huán)節(jié)，既可以誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞，又可以提高自身免疫。化痰散結(jié)類(lèi)中藥旨在清除腫瘤微環(huán)境，并逐步恢復(fù)機(jī)體抵抗力。研究證實(shí)，扶正解毒液可抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，也可提高免疫能力的雙向調(diào)節(jié)作用［12］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，消痰散結(jié)方通過(guò)對(duì)腫瘤微環(huán)境調(diào)控，可顯著提高中晚期胃癌患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)者生存期，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平［13,14］。4展望中醫(yī)藥通過(guò)改善微環(huán)境治療腫瘤越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的關(guān)注，其不僅表現(xiàn)在中醫(yī)藥本身能直接對(duì)抗腫瘤細(xì),抑制癌瘤增生，具有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的促進(jìn)免疫、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制血管生成提高機(jī)體自身抵抗力，更重要的是中醫(yī)學(xué)有獨(dú)到的個(gè)體化、病變的不同階段和演變過(guò)程辨證論治、“治未病”、多靶點(diǎn)治療效應(yīng)的特點(diǎn)。我們相信隨著以人為本、重視生活質(zhì)量等治療新理念的確立，并建立既體現(xiàn)中醫(yī)特色又客觀、量化的療效評(píng)價(jià)體系，結(jié)合臨床治療特點(diǎn)具有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)研究，中醫(yī)藥在腫瘤的防治中會(huì)發(fā)揮出更大的作用。參考文獻(xiàn)［1］ 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