心房顫動(dòng)的藥物治療研究進(jìn)展閆麗榮概要

中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志第27卷第1期2011年1月總第135期綜述Review心房顫動(dòng)的藥物治療研究進(jìn)展Progressinthenewdrugsfortreatmentofatrialfibrillation。由于傳統(tǒng)的抗心律失常藥物潛在的致,使其在心房顫動(dòng)的治療中受到限制;抗凝治療也,因此使得新藥的研發(fā)顯得尤為重要。胺碘酮類似物、選擇、新的抗凝藥物及非抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用,給心房?，F(xiàn)就心房顫動(dòng)藥物治療進(jìn)展作簡(jiǎn)要概述。:心房顫動(dòng);決奈達(dá)隆;維那卡蘭;達(dá)比加群酯;FXa抑劑:R541.75;R972.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí):A:1001-6821(201101-0064-04act: Drugsisthefirstchoicefortreatmentofatrialfibrillation.ntionalantiarrhthmicdrugshasbeehinderebroarrhthmiaialandpoortoleranceofetracardialsideeffectsandanticoagulantsassignificantlimitations,whichhavemadenewdrugdevelopmentl.Newdrugssuchasamiodaronanalogues,atrial-selectiveaneworalanticoagulantsannon-anti-arrhthmicdrugscombi-usehavebroughtnehopeThisreviewdiscussesrecentadvancesrmacotherpfortreatmentofatrialfibrillation.ords:atrialfibrillation;dronedarone;verrnakalant;dabigatrante;FXainhibitors簡(jiǎn)稱房顫是臨床最常見(jiàn)的快速型心律失常,可發(fā)生。Framingham研究表明,60歲以后房顫,心房顫動(dòng)組的死亡率是竇性心律組的2倍。國(guó)0.77%,病率亦隨年。房顫可顯增加心管事件的院率和死率,尤。年歐洲心血病學(xué)會(huì)(ESC最新公布的房顫療指南其類:首次診斷的房顫、陣性房顫持續(xù)性顫、長(zhǎng)持續(xù)性-standingpersistant房顫、永久性房。房顫療的5項(xiàng)原抗凝治療,預(yù)防血栓栓形成;緩解癥狀;治療基礎(chǔ)心臟病和誘;控制心室率;恢復(fù)并維竇性心律,即控制節(jié)律。律控制,而選擇一種比合適尚有]上,佳,但并。AFFIRM、RACE及AF-CHF臨床研究表明[2,3],節(jié)律控制,不能降低死亡率和卒中率。但無(wú)論是節(jié)律,藥物仍為一線治療的首,以下重點(diǎn)討論房顫的。根據(jù)2006年的ACC/AHA/ESC房顫治療指,氟卡尼、普羅帕64DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2011.01.004ChinJClinPharmacolVol.27No.1January2011(SerialNo.135酮和依布利特藥物轉(zhuǎn)復(fù)房顫的Ⅰ類推薦,胺碘酮為Ⅱa類推薦。近年來(lái)胺碘酮類似物和選擇性心房離子通道阻滯劑的研發(fā)為房顫的治療帶來(lái)了新的希望。一些傳統(tǒng)的藥物如普羅帕酮針對(duì)房顫的不同類型在給藥方法上又有了新的研究。1 普羅帕酮普羅帕酮屬c類抗心律失常藥物,可延長(zhǎng)心房肌不應(yīng),增加折返環(huán)周,減少折返數(shù),從而恢復(fù)竇律。普羅帕酮治療房顫的給藥途徑可分為口服和靜脈給,口服給藥又可分為規(guī)律給藥和頓服法。頓服,主要適用于初發(fā)性和偶發(fā)的陣發(fā)性房;但對(duì)持續(xù)性房顫、伴器質(zhì)性心臟病的患者療效較差2004年P(guān)aolo提出了頓服(pill-in-the-pocket房療略,并相臨究,給予210房者普酮60mg體量≥70kg者或450mmg(<70kg治療,并隨(155個(gè)月,轉(zhuǎn)復(fù)竇律的成功例次達(dá)94。2010年的ESC房顫治療指[4]將頓服歸入a類議目頓服法藥治主應(yīng)普帕酮(60mg或450mg或氟卡(200mg或30mg,于偶發(fā)顫。頓服給中,需特別意的普帕藥動(dòng)學(xué)特性普帕具有明顯肝首效和和性,個(gè)體有血濃差明顯,其血穩(wěn)濃度劑量呈非性系,有時(shí)劑增加2倍,其效度增加11倍,而致中毒例常有報(bào)道[5]。2 胺碘酮類似決奈達(dá)(dronedarone2.1決奈達(dá)隆其屬最新Ⅲ類抗心律失常藥,它在胺碘酮分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上降低親脂,以減小其藥代動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性和毒;去除導(dǎo)致甲狀腺功能異常的碘基。其他胺碘酮類似物還有celivarone和budiodaron。與胺碘酮相,決奈達(dá)隆為多離子通道阻滯劑,具有抗腎上腺素性能;延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程,降低心率,同時(shí)能降低發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險(xiǎn)。主要臨床作用特點(diǎn):①能有效轉(zhuǎn)復(fù)房顫、預(yù)防復(fù)發(fā),同時(shí)能有效控制房顫患者心室率。EURIDIS和A-DONIS研究現(xiàn),決奈達(dá)隆療組第1次顫/房撲復(fù)發(fā)的中位間分比安劑治組長(zhǎng)2.3倍(EURIDIS和2.7倍(ADONIS;且復(fù)發(fā)時(shí)心率低安慰組。ERATO研究予永性房患者奈達(dá)治療,靜息狀態(tài)下心室平均低了12.3次/分。②ATHENA研究表明,與安慰劑組相比決奈達(dá)隆能顯著降低死亡(24和心血管事件住院(24。③降低房顫患者的卒中發(fā)生風(fēng),這是其他抗心律失常藥物尚未發(fā)現(xiàn)的作用ATHENA試驗(yàn)亞組分析表明,缺血性卒中發(fā)生率決奈達(dá)隆(0.9%顯著低于安慰劑組(1.3。其作用機(jī)制可能與決奈達(dá)隆降低心率、擴(kuò)張血管的潛在抗缺血作用有關(guān)。④DAFNE研究發(fā)現(xiàn),給予房顫患者決奈達(dá)隆400m(2次/日,能有效復(fù)房顫并顯延復(fù)發(fā)間,與600mg組和800mg組相比無(wú)效依賴關(guān)系。后1~過(guò)98%度僅為15%與食物同時(shí)服用生物利用度可增長(zhǎng)至45%,7d內(nèi)藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)[6]。半衰期24h明短胺酮;抑制有物-離交換,導(dǎo)致肌度高。尚充證明,決奈達(dá)具毒和腺性主良應(yīng)惡心嘔及瀉;其次皮疹;血肌高見(jiàn)心ⅢⅣ禁癥。口成推量400mg,2次/日。2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)決奈達(dá)隆用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的治療2010年ESC房顫治療指南,將決奈達(dá)隆和胺碘酮一并歸為藥物轉(zhuǎn)復(fù)房顫的Ⅰ類建議。2.2比較研究決奈達(dá)隆和胺碘酮的療效DIONYSOS究[7]觀察了決奈達(dá)隆和胺碘酮治療持續(xù)性房顫的有效性和安全,持續(xù)性房顫患者電復(fù)律后隨機(jī)給予決奈達(dá)隆或胺碘酮治,隨訪7個(gè)月,決奈達(dá)隆組房顫復(fù)發(fā)率為63.7顯著高于胺碘酮組42.0%;因不良反不能繼續(xù)藥的患者比例,胺碘酮組(13.3%高于決奈達(dá)隆組(10.4%。結(jié)果表明,決奈達(dá)隆與胺酮相比,安全性高而效性低。決奈達(dá)隆有性低于碘酮的原尚未明確其可能的因:胺碘酮心臟積作用強(qiáng)于決達(dá)隆,其主要代謝產(chǎn)物有性優(yōu)于決達(dá)隆代謝物;胺碘酮與甲狀腺激素的相互用可能對(duì)抗心律常作用很要,而該相互作用賴于胺碘分子結(jié)構(gòu)中的碘。3 選擇性心房子通道滯劑—維那卡蘭(Ver-nakalant維那卡蘭屬新Ⅲ類心律失常藥,具有心房選擇特性,主要抑制心房特表達(dá)的延遲整流電流的超激活成分IKur和乙酰膽堿依賴的鉀電流I,Ac,不會(huì)導(dǎo)。維用顫明[8],與組(0~1%相比維卡蘭組(50%能有效終止房顫,且不良反應(yīng),尤其對(duì)初發(fā)65中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志第27卷第1期2011年1月總第135期性房顫效果顯,對(duì)持續(xù)性和永久性房顫效果較差。房顫轉(zhuǎn)復(fù)的中位時(shí)間為8min,24h內(nèi)復(fù)發(fā)率極低。此,口服高劑量維那卡蘭能有效預(yù)防房顫復(fù),且無(wú)致心律失常作[9]。目前在行AVRO試驗(yàn),比較那蘭胺治初性房的效安性。維卡半約2h,主要經(jīng)CYP6代謝,代度快,原形代產(chǎn)漿濃均低半期短,口服制床用不大,但其服制正臨床研中[10]。推薦靜脈初始劑量為3mg·k10min注完,若顫1min不復(fù),劑量追加2mg·kg-1。主要不反應(yīng)為過(guò)性的微惡心打噴嚏味覺(jué)障。少可影響功能不全患者血液動(dòng)學(xué)。美國(guó)FDA批準(zhǔn),維那蘭脈用初性顫其選心離子通阻劑,如雷諾、AVE31等正在臨床研究中。4 控制心室率的藥物藥物控制房顫患者心室率的目標(biāo)為靜息時(shí)60~80次/分,活動(dòng)時(shí)為90~115次/分。對(duì)不伴心力衰竭的房顫患者控制快速心室率的藥物治,均應(yīng)首選口服β阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯(2010年ESC房顫治療指南Ⅰ類推;對(duì)發(fā)生低血壓或心室率過(guò)快需要緊急治療時(shí)應(yīng)選擇靜脈給,洋地黃和胺碘酮為Ⅱ類推薦。對(duì)伴發(fā)心力衰竭而血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的房顫患者進(jìn)行控制心室率治療,可給予口服或靜脈β阻滯劑;對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的心力衰竭患,可給予洋地黃或胺碘酮治療。決奈達(dá)隆亦是有效控制心室率的藥物。伊伐布雷定作用于竇房,選擇性抑制起搏電流I降低竇房結(jié)自律性,從而減慢心率,對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌收縮力無(wú)影響INITIATIVE研究證實(shí)伊伐布雷定有效降低心室,治療穩(wěn)定性心絞痛。它還可有效降低竇性心動(dòng)過(guò)速患者的心室率[11]。然而是否能有效控制房顫患者的心室率尚需臨床研究證實(shí)。5 心房顫動(dòng)的抗凝新藥慢性房顫患者有較高的栓塞發(fā)生,因此抗凝治療顯得尤為重要2010年ESC房顫治療指南推,除低?；脊铝⑿苑款?、年5歲或存在抗凝治療的禁忌癥,所有房顫患者均應(yīng)接受抗凝治療。目前房顫的抗凝治療常用藥如華法林、肝素均為維生素K拮抗劑,但此類抗凝藥存在使用限制如治療窗口,起效、清除慢,個(gè)體用藥劑量差異大,需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè);此外易受飲食、藥物相互作用的影響。因此需要更加安全有效方便的口服抗凝劑以滿足臨床需求。5.1 直接凝血酶抑制劑-達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯是一種新合成的直接凝血酶抑制劑,是達(dá)比加群(dabigatran的前體藥物,屬非肽類的凝血酶抑制劑。具有可口服,起效快,作用強(qiáng),無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)及藥物相互作用少等特點(diǎn)?？诜蘸笤隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群,結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn),阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷凝血的凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟?？诜昭杆?用藥后1h起效,2~3h即達(dá)血漿峰濃度。半衰期為15h,達(dá)比加群代謝不依賴于肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng),且不影響其他藥物的肝臟代謝。其抗凝功能與血漿濃度成正比。需要注意的是腎功能不全者血漿清除時(shí)間延,血藥濃度升高。R-LY研究(44家18113例房顫患者觀察達(dá)比加群酯預(yù)防房顫患者卒中的有效性和安全性。結(jié)果顯[12],達(dá)比加群酯效優(yōu)華法林,且無(wú)何肝性證據(jù)。達(dá)加群酯2個(gè)組(10,10mg組與控制良好的華法林組相比,達(dá)比加群酯2個(gè)劑量組的出血性卒中年發(fā)生率僅為0.12%與0.10%,顯低于華林組0.38%;且2個(gè)劑量組的所出血事件較華法組低?？诜扑]劑量150m或110mg2次/日。5.2 FXa抑制劑FXa是凝血共同途徑的起始因子,高選擇性的FXa抑制劑效制血降栓風(fēng)包括①化凝酶接用于FX,達(dá)魯(fondaparinu,給方。于FXa的抑制劑,如利伐沙(rivaroxaba、艾吡沙(apixaban等,這2種均為口服制劑[13]。2004年美國(guó)FDA準(zhǔn),方達(dá)帕用治靜血栓塞,是最應(yīng)于床的FXa抑制劑。其余正處于Ⅱ和或Ⅲ臨床試驗(yàn)階,利伐沙班、艾吡沙班正在進(jìn)行用于房顫患者預(yù)防卒中的Ⅲ臨床試驗(yàn)。6 非抗心律失常藥物與抗心律失常藥的聯(lián)合應(yīng)用6.1血管轉(zhuǎn)化酶抑制(ACEI和血管緊張素受體拮抗劑(ARBACEI和ARB抑制房顫發(fā)生和維持伴有的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。有回顧性研究表[14],ACEI或ARB而GISSIAF前瞻性究(1442例患者表[15],纈沙坦房復(fù)率51.%與安慰組521%相并無(wú)計(jì)差別,纈沙坦合應(yīng)不能66ChinJClinPharmacolVo.2No1January2011(SerialNo15降低顫復(fù)風(fēng)險(xiǎn)因此,ACEI或ARB與抗心律失常藥聯(lián)合應(yīng)用可以作為房顫的二級(jí)預(yù)防措施的建議受到了質(zhì)疑。需要進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)ACEI或ARB與抗心律失常藥聯(lián)合應(yīng)用的價(jià)值。6.2抗氧化劑炎癥和氧化應(yīng)激,在心房的電重構(gòu)、房顫的復(fù)發(fā)或演變?yōu)槌掷m(xù)性房顫過(guò)程中起重要作用:①糖皮質(zhì)激素為有效的抗炎藥物,臨床研究證實(shí)[16],糖皮激能有預(yù)防房的生復(fù)發(fā);但是因副用其在顫床療中限②汀藥物和Ψ-3明,他發(fā),人[;預(yù)防房顫動(dòng)物型研表明[1],Ψ-3顫,對(duì)。綜上所述,心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的快速型心律失常,其治療仍然是醫(yī)學(xué)界面臨的挑戰(zhàn)。決奈達(dá)隆在胺碘酮化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上的改變,使其具有良好的安全性,然而臨床療效卻低于胺碘酮。選擇性心房離子通道阻滯劑克服了其他抗心律失常藥物的致室性心律失常的不良反應(yīng),治療初發(fā)性房顫效果顯著,但仍需進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn),深入了解其有效性和安全性。口服抗凝藥物達(dá)比加群酯和FXa抑使顫患者抗治無(wú)檢更便全效非心失物預(yù)房發(fā)和復(fù)發(fā)的用需一研實(shí)。參文獻(xiàn):[1] 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