第二十四章-利尿藥和脫水藥

第二十四章利尿藥和脫水藥民族(mínzú)醫(yī)藥學(xué)院趙佳文，馬恩廣第一頁，共七十三頁。編輯課件

思考(sīkǎo):

利尿藥的分類、藥理作用、作用機(jī)制？利尿藥的作用部位與效能有何關(guān)系？為什么作用于髓袢升支粗段的利尿藥為高效利尿藥？常用的高效利尿藥有哪些？其作用原理及主要不良反應(yīng)？氫氯噻嗪的藥理作用，作用機(jī)制及不良反應(yīng)？第二頁，共七十三頁。編輯課件

第一節(jié)利尿藥

diuretics

利尿藥是作用于腎臟，是直接抑制腎小管對(duì)水、鈉的重吸收，促進(jìn)(cùjìn)電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。

第三頁，共七十三頁。編輯課件第四頁，共七十三頁。編輯課件

利尿藥的分類按利尿藥的效能分類：

1.高效利尿藥：腎小球?yàn)V過率正常(zhèngcháng)時(shí)，最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的15%以上。

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)

布美他尼bumetanide第五頁，共七十三頁。編輯課件

2.中效利尿藥：

最大排鈉量為腎小球?yàn)V過(lǜɡuò)鈉量的5～10%。

噻嗪類

thiazides（氫氯噻嗪)3.低效利尿藥：最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5%以下。

螺內(nèi)酯

spironolactone(安體舒通)；

氨苯蝶啶

triamterene；乙酰唑胺acetazolamide.第六頁，共七十三頁。編輯課件皮質(zhì)(pízhì)髓質(zhì)第七頁，共七十三頁。編輯課件按利尿藥對(duì)電解質(zhì)的影響分類：利尿藥可分為排鉀和保鉀兩大類；

1.排鉀利尿藥:

髓袢利尿藥和作用于遠(yuǎn)曲小管近端的制劑(zhìjì);

主要藥物有:噻嗪類、呋塞米等。

2.保鉀利尿藥:

作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管的制劑主要藥物有:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。

第八頁，共七十三頁。編輯課件第九頁，共七十三頁。編輯課件

利尿藥的生理與作用部位(一).腎小球?yàn)V過：正常成人每日經(jīng)腎小球?yàn)V過原尿約180L；而腎小管的再吸收率為99%以上;∴排出(páichū)終尿1-2L;

作用于腎小球和腎小球類的利尿作用小，影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收。第十頁，共七十三頁。編輯課件(二).腎小管再吸收：

1.近曲小管：(1).原尿中85%NaHCO3；

40%NaCI、葡萄糖、氨基酸；

60%的H2O

在近曲小管被重吸收。(2).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交換子觸發(fā)的;(3).作用(zuòyòng)近曲小管的利尿藥只有→碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；第十一頁，共七十三頁。編輯課件2.髓袢降支細(xì)段→只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：

(1).再吸收濾過(lǜɡuò)鈉量的30～35%;(2).對(duì)NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的

Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子;(3).呋塞米等高效利尿藥抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用→又稱為袢利尿藥。第十二頁，共七十三頁。編輯課件第十三頁，共七十三頁。編輯課件4.遠(yuǎn)曲小管：

(1).再吸收濾過鈉量的5～10%;(2).對(duì)

NaCI的重吸收Na+-Cl-共同(gòngtóng)轉(zhuǎn)運(yùn)子;(3).腎臟對(duì)尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管→相對(duì)不通透H2O，NaCI的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液；(4).噻嗪類中效利尿藥通過阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子而產(chǎn)生利尿作用;(5).Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)

可促進(jìn)對(duì)鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑

第十四頁，共七十三頁。編輯課件第十五頁，共七十三頁。編輯課件皮質(zhì)(pízhì)髓質(zhì)第十六頁，共七十三頁。編輯課件5.集合管:(1).

重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2).醛固酮(aldosterone)通過對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響→增加Na+、

K+通道以及Na+-K+-ATP酶的活性→促進(jìn)(cùjìn)Na+重吸收、K+排泄→保Na+排K+；(3).保鉀利尿藥:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶(低效利尿藥)作用于此部位,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+；∴為保鉀利尿藥。第十七頁，共七十三頁。編輯課件

常用的利尿藥

一.高效利尿藥：腎小球?yàn)V過(lǜɡuò)率正常時(shí)，最大排鈉量為腎小球?yàn)V過(lǜɡuò)鈉量的15%以上。

呋塞米

furosemide(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)

布美他尼bumetanide第十八頁，共七十三頁。編輯課件

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）

【藥理作用】

1.作用部位:

髓袢升支粗段（髓質(zhì)部、皮質(zhì)(pízhì)部）；

對(duì)NaCl的重吸收具有強(qiáng)大的抑制能力，又稱袢利尿藥；是目前最有效（強(qiáng)效、高效）利尿藥。

第十九頁，共七十三頁。編輯課件2.利尿機(jī)制:(1).降低腎臟(shènzàng)對(duì)尿液的稀釋功能:腎臟對(duì)尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管→相對(duì)不通透H2O，NaCI的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液；髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部，對(duì)NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子;第二十頁，共七十三頁。編輯課件呋塞米等高效利尿藥與Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白呈可逆性結(jié)合→抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→減少NaCl的再吸收;→腎臟稀釋(xīshì)功能降低；(正常:髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管→相對(duì)不通透H2O，NaCI的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液；)第二十一頁，共七十三頁。編輯課件第二十二頁，共七十三頁。編輯課件皮質(zhì)(pízhì)髓質(zhì)第二十三頁，共七十三頁。編輯課件(2).呋塞米減少NaCl的再吸收,同時(shí)K+的重吸收也↓→

K+的在細(xì)胞內(nèi)蓄積并擴(kuò)散(kuòsàn)返回↓→導(dǎo)致的管腔內(nèi)正電位↓→則減少了Ca2+、Mg2+再吸收的驅(qū)動(dòng)力→使Ca2+、Mg2+的再吸收↓→長期使用低Mg2+血癥；(3).由于Ca2+在遠(yuǎn)曲小管可被主動(dòng)重吸收，∴一般不引起低Ca2+血癥；(4).由于Na+

的重吸收↓→輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+

↑→又促進(jìn)Na+-K+交換↑→使K+的排泄進(jìn)一步↑→加重低K+血癥；第二十四頁，共七十三頁。編輯課件呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→

NaCl的再吸收(xīshōu)↓→同時(shí)K+的重吸收也↓→

Ca2+、Mg2+的再吸收↓第二十五頁，共七十三頁。編輯課件(5).降低腎臟對(duì)尿液的濃縮功能:

另一方面由于(yóuyú)再吸收到髓質(zhì)間液的NaCI減少→髓質(zhì)高滲狀態(tài)降低→結(jié)果集合管尿液中水的再吸收減少→尿的濃縮功能受抑制→而產(chǎn)生利尿作用。3.最大效能：

(1).排泄原尿鈉量的20-30%；

(2).增加腎血流量（30%）；

(3).尿中Cl-、Na+、K+、Ca2+、Mg2+排出增加。第二十六頁，共七十三頁。編輯課件

4.藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：

(1).口服、靜脈均可：

口服吸收迅速，30min起效，1h作用達(dá)高峰，維持6～8h；靜注5～10min起效，30min作用達(dá)高峰，維持2～3h。

(2).經(jīng)腎排泄：大部分以原形經(jīng)腎小管分泌和腎小球?yàn)V過(lǜɡuò)而排泄，小部分（1/3）經(jīng)膽汁排入腸道，t1/2≈1h。

(3).排泄快，不易引起蓄積。第二十七頁，共七十三頁。編輯課件5.利尿藥利尿試驗(yàn)(shìyàn):

藥物:

呋塞米

furosemide第二十八頁，共七十三頁。編輯課件操作(cāozuò):家兔耳緣iv;第二十九頁，共七十三頁。編輯課件頸動(dòng)脈插管,記錄(jìlù)血壓;第三十頁，共七十三頁。編輯課件輸尿管插管,連于尿滴器,記錄(jìlù)尿滴數(shù);第三十一頁，共七十三頁。編輯課件第三十二頁，共七十三頁。編輯課件

【臨床應(yīng)用】

1.嚴(yán)重水腫:

心、肝、腎性各類水腫，多用于其

它利尿藥無效的各種頑固性水腫。

2.急性肺水腫和腦水腫：

(1).常用呋塞米，

(2).呋塞米通過(tōngguò)利尿和擴(kuò)張血管

,減少血容量和細(xì)胞外液進(jìn)而減少回心血量。

第三十三頁，共七十三頁。編輯課件

3.防治急性腎衰:

通過利尿促進(jìn)有害物質(zhì)的排泄和減輕腎小管萎縮(wěisuō)壞死。

4.高血鈣癥:

呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血鈣;5.加速某些毒物的排泄:

藥物中毒時(shí)可強(qiáng)迫利尿→加速毒物排泄。

第三十四頁，共七十三頁。編輯課件

【不良反應(yīng)】

1.水電解質(zhì)紊亂：

(1).水和電解質(zhì)紊亂可致“四低”：低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯性堿血癥(堿中毒);(2).長期使用應(yīng)補(bǔ)鉀;

2.耳毒性(dúxìnɡ)：(1).發(fā)生可能與引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)紊亂有關(guān);發(fā)生率：布美他尼＜呋塞米＜依他尼酸第三十五頁，共七十三頁。編輯課件

(2).耳毒性表現(xiàn):

為耳鳴、眩暈或暫時(shí)性耳聾;

利尿酸對(duì)耳毒性比呋塞米大，更易引起永久性耳聾;

本類藥物應(yīng)避免與氨基甙類抗生素合用。3.高尿酸血癥:可誘發(fā)痛風(fēng);

4.胃腸道反應(yīng):常見惡心、嘔吐、上

腹不適、腹瀉(fùxiè)，可致胃及十二指腸

潰瘍。

第三十六頁，共七十三頁。編輯課件

二.中效利尿藥：

1.最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5～10%。

2.噻嗪類

thiazides（氫氯噻嗪)

3.效價(jià)從弱到強(qiáng)依次為：氫氯噻嗪<氫氟噻嗪<芐氟噻嗪<環(huán)戊噻嗪

4.中效利尿藥作用溫和(wēnhé)、持久。

第三十七頁，共七十三頁。編輯課件【藥理作用】

(一).利尿作用:1.作用部位：主要在遠(yuǎn)曲小管近端;2.利尿機(jī)制：與呋塞米有所不同。

相同點(diǎn)：

(1).降低腎臟對(duì)尿液的稀釋(xīshì)功能:

通過阻斷腎小管遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子,抑制CL－、Na＋的再吸收,腎臟稀釋功能降低;第三十八頁，共七十三頁。編輯課件呋塞米等高效利尿藥與Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白呈可逆性結(jié)合→抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→減少NaCl的再吸收;→腎臟稀釋功能降低(jiàngdī)；(正常:髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管→相對(duì)不通透H2O，NaCI的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液；)(2).由于轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管近端的Na+增加,

促進(jìn)了K+-Na+交換,排K+增多;長期可致低血鉀;第三十九頁，共七十三頁。編輯課件不同點(diǎn)：

(1).由于遠(yuǎn)曲小管近端位于皮質(zhì)部，Na+、Cl-再吸收減少，只能(zhīnénɡ)增加皮質(zhì)的滲透壓，而對(duì)髓質(zhì)作用不明顯，降低腎的濃縮作用弱，∴是一種中效利尿藥；

而高效利尿藥→

降低腎臟對(duì)尿液的濃縮功能明顯；∵速尿另一方面由于再吸收到髓質(zhì)間液的NaCI減少→髓質(zhì)高滲狀態(tài)降低→結(jié)果集合管尿液中水的再吸收減少→尿的濃縮功能受抑制→而產(chǎn)生利尿作用。

第四十頁，共七十三頁。編輯課件第四十一頁，共七十三頁。編輯課件第四十二頁，共七十三頁。編輯課件

(2).可通過PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)的調(diào)節(jié),Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被主動(dòng)重吸收:Ca2+通過頂質(zhì)膜上的Ca2+通道和基側(cè)質(zhì)膜上的Na+-Ca2+交換子(Na+-Ca2+exchanger)而被重吸收,對(duì)鈣的重吸收↑→Ca2+排出(páichū)減少→血鈣↑、尿鈣↓→可減少Ca2+在腎管腔中的沉積→減少腎結(jié)石的發(fā)生率；(3)Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加；Ca2+排出減少。

第四十三頁，共七十三頁。編輯課件第四十四頁，共七十三頁。編輯課件(二).抗利尿作用(抗尿崩癥作用)：

1.因排Na+使血漿晶體滲透壓降低(jiàngdī)，→口渴減輕；

2.抑制磷酸二酯酶(PDE),減少cAMP的分解,使遠(yuǎn)曲小管和集合管cAMP增加;提高遠(yuǎn)曲小管、集合管對(duì)H2O的通透性，增加對(duì)的H2O再吸收，→尿量減少；

AC

PDE

ATP

→

cAMP

→

5-AMP第四十五頁，共七十三頁。編輯課件第四十六頁，共七十三頁。編輯課件(三).降壓作用：1.早期:

由于Na＋的重吸收減少,Na+排出增加；→尿量增多,血容量下降,血壓下降;

2.長期:(長期使用→低Na＋血癥)

由于Na＋的重吸收減少,Na+排出增加；使Na+-Ca2+交換減少,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少,

血管舒張平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)(wùzhì)反應(yīng)性降低;血壓下降;

誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)第四十七頁，共七十三頁。編輯課件

【臨床應(yīng)用】

1.水腫：治療各種原因（心性、肝性、腎性）所致的水腫，為輕、中度(zhōnɡdù)心臟性水腫首選的利尿藥。

2．高血壓：防治高血壓，作為基礎(chǔ)降壓藥與其它藥物合用,減少不良反應(yīng)，提高療效。

3．尿崩癥:

腎性尿崩癥和加壓素?zé)o效的中樞性尿崩癥。

第四十八頁，共七十三頁。編輯課件

【不良反應(yīng)】

1．水電解質(zhì)紊亂：“四低”，低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯性堿血癥(堿中毒);

預(yù)防：合用保鉀利尿藥；

2．潴留(zhūliú)現(xiàn)象：如高尿酸血癥可誘發(fā)痛風(fēng);

第四十九頁，共七十三頁。編輯課件3、代謝(dàixiè)性變化，與劑量有關(guān)：

(1).高血糖:

可能是抑制了胰島素分泌,以及減少組織利用葡萄糖,糾正低血鉀后可部分翻轉(zhuǎn)高血糖反應(yīng);(糾正低血鉀后,對(duì)胰島素分泌的抑制作用↓);(2).高脂血癥:

可使血清膽固醇和低密度脂蛋白↑;∴糖尿病、高脂血癥患者慎用。

第五十頁，共七十三頁。編輯課件

4.過敏反應(yīng):

呋塞米

furosemide(呋喃(fūnán)苯胺酸、速尿)和布美他尼

bumetanide與碳酸酐酶抑制藥一樣,都是磺胺的衍生物,與磺胺有交叉過敏反應(yīng)；輕者：皮疹；重者：溶血性貧血等。第五十一頁，共七十三頁。編輯課件

三.低效利尿藥：

最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5%以下。

螺內(nèi)酯

spironolactone(安體舒通)

氨苯蝶啶

triamterene

乙酰唑胺acetazolamide

醛固酮拮抗劑：螺內(nèi)酯（安體舒通）；

K+－Na+交換(jiāohuàn)抑制劑：氨苯喋啶；上述兩種為保鉀利尿藥，利尿作用弱、慢、持久，突出的副作用是高鉀血癥。

第五十二頁，共七十三頁。編輯課件

（一）．螺內(nèi)酯

spironolactone

（安體舒通）（Spironolactonam,Antisterone）

1.作用部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管;2.機(jī)制(jīzhì):(1).為醛固酮的競爭性拮抗劑，與醛固酮競爭醛固酮受體，對(duì)抗醛固酮在遠(yuǎn)曲小管及集合管的保Na+排K+作用;(2).排Na+留K+,使尿中Na+及H2O排出增加。

第五十三頁，共七十三頁。編輯課件（－）螺內(nèi)酯第五十四頁，共七十三頁。編輯課件

3.作用(zuòyòng)特點(diǎn)：

(1).利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～3d達(dá)高峰，維持3～4d；

(2).常與噻嗪類使用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。

(3).不良反應(yīng)：高血鉀，性激素樣副作用，男子女性化等。第五十五頁，共七十三頁。編輯課件

（二）．氨苯喋啶

triamterene

1.作用部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管;2.機(jī)制:(1).直接阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+通道(tōngdào)抑制Na+-K+交換，產(chǎn)生排Na+利尿作用（2）.作用比安體舒通強(qiáng),且不受血中醛

固酮的影響。

第五十六頁，共七十三頁。編輯課件第五十七頁，共七十三頁。編輯課件

3.作用特點(diǎn)：

(1).利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h達(dá)高峰，維持7～9h;(2).常與中效、高效利尿藥合用(héyòng):

治療肝硬化腹水及其它頑固性水腫。

(3).不良反應(yīng)：高血鉀;

第五十八頁，共七十三頁。編輯課件

（三）．乙酰唑胺

acetazolamide

特點(diǎn):1.作用部位：近曲小管；

2.作用近曲小管的利尿藥只有→碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；

3.機(jī)制(jīzhì):(1).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交換子觸發(fā)的;(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性→抑制NaHCO3的重吸收;(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性→H+生成減少→減弱Na+-H+交換→產(chǎn)生排Na+利尿作用.第五十九頁，共七十三頁。編輯課件脫水(tuōshuǐ)反應(yīng)碳酸酐酶（CA）抑制(yìzhì)藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)→抑制CA的活性CA＋細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)的再水化反應(yīng)減少H+生成→減弱Na+-H+交換→產(chǎn)生排Na+利尿作用.第六十頁，共七十三頁。編輯課件

4.

應(yīng)用:(1).由于利尿作用弱,有效利尿作用維持時(shí)間短(2-3天),∴臨床(línchuánɡ)很少作為利尿藥使用;(2).乙酰唑胺還抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性→抑制眼睫狀體產(chǎn)生房水→減少房水的產(chǎn)生→降低眼內(nèi)壓→臨床主要用于治療青光眼;(3).乙酰唑胺還抑制腦部碳酸酐酶(CA）活性→抑制腦脈絡(luò)叢產(chǎn)生腦脊液→減輕腦水腫→用于預(yù)防、治療急性高山病所引起的頭暈、頭痛、腦水腫等。第六十一頁，共七十三頁。編輯課件分類藥物尿電解質(zhì)排泄排鈉力主要(zhǔyào)作用部位

Na＋K＋

CI－

高效類：呋塞米

+++

+++++

～23％

髓袢升支

粗段髓質(zhì)

利尿酸+++++++～23％和皮質(zhì)部

中效類噻嗪類

+++++～8％遠(yuǎn)曲小管

（氫氯噻嗪)近端

低效類螺內(nèi)酯

+-+～2％遠(yuǎn)曲小管

氨苯喋啶

+-+～2％和集合管

第六十二頁，共七十三頁。編輯課件第六十三頁，共七十三頁。編輯課件第六十四頁，共七十三頁。編輯課件

第二節(jié)

脫水藥（滲透性利尿藥）常用脫水藥：

20%甘露醇(Mannilol)25%山梨醇

50%葡萄糖

脫水藥特點(diǎn):(1).iv不易透過毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)進(jìn)入組織;(2).易經(jīng)腎小球?yàn)V過;(3).不易被腎小管再吸收;(4).在體內(nèi)不易被代謝。

第六十五頁，共七十三頁。編輯課件

甘露醇

mannitol【特點(diǎn)】:

分子量：182;

等滲溶液濃度：5.07%;

臨床應(yīng)用濃度：20%;

口服不吸收，產(chǎn)生瀉下作用；脫水作用,必須靜脈給藥iv/快速ivgtt；體內(nèi)極少部分在肝臟轉(zhuǎn)化為糖原;

主要以原形從腎臟(shènzàng)排泄。第六十六頁，共七十三頁。編輯課件【藥理作用】:1.脫水：

(1).20%甘露醇250ml,iv/ivgtt30min后,提高血漿滲透壓，使組織中潴留