質(zhì)量保證要素質(zhì)量系統(tǒng)GMP-實施指南

３質(zhì)量保證要素質(zhì)量系統(tǒng)GMP實施指南３3。1質(zhì)量保證要素偏差治理【法規(guī)要求】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》2０１0:第十章質(zhì)量掌握與質(zhì)量保證第五節(jié) 偏差處理操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。其次百四十八條企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的操作規(guī)程,規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所實行的訂正措施，并有相應(yīng)的記錄。其次百四十九條 任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響.企業(yè)可以依據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類〔如重大、次要偏差)，對重大偏差的評估還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)展額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響,必要時，應(yīng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)展穩(wěn)定性考察.其次百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況治理部門會同其他部門進(jìn)展徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量治理部門的指定人員審核并簽字似偏差的再次發(fā)生.其次百五十一條 質(zhì)量治理部門應(yīng)負(fù)責(zé)偏差的分類,保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄?！緦嵤┲笇?dǎo)】企業(yè)應(yīng)建立偏差程序、標(biāo)準(zhǔn)〔例如偏差分類標(biāo)準(zhǔn)等)和相應(yīng)的記錄表格;企業(yè)應(yīng)充分培訓(xùn)并偏差調(diào)查應(yīng)徹底;偏差系統(tǒng)應(yīng)能掌握偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，在根本緣由被識別和訂正〔correｃｔiｏｎ〕;企業(yè)應(yīng)進(jìn)展偏差趨勢分析,推動公司產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量治理體系的持續(xù)改進(jìn)。3．1。１定義關(guān)于偏差,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》20１0年其次百五十條中一些描述〔離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況”)，但沒有給出“差”的正式定義。本節(jié)對“Deviatio”的爭論是基于ICH Q7的定:174質(zhì)量系統(tǒng)GMP實施指南 ３ 質(zhì)量保證要素偏差———指偏離已批準(zhǔn)的程序(指導(dǎo)文件)或標(biāo)準(zhǔn)的任何狀況(Deviatioｎ－——Dｅｐａｒturefｒｏmanａｐprovedinstructionoresｔａblished standard) .的分析檢驗標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可以表達(dá)為各種文件形式,可以直接是程序文件的一局部,可以是獨(dú)立的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件,也可以表達(dá)為受控模版或其它適當(dāng)?shù)男问健?inｔrｃｔｉｏnManufｃｕiｇ活動的程序文件,“〔Produｃtion)類的程序(例如倉儲程序和試驗室程序也完全可能導(dǎo)致對產(chǎn)品質(zhì)量的不良影響。一般而言,偏離分析檢驗標(biāo)準(zhǔn)的狀況通過ＯＯS“(Manuｆacturing)的程序文件和其它技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的狀況通過偏差系統(tǒng)進(jìn)展治理。偏離”，沒有區(qū)分偏離程度的大小。全部偏離程序或標(biāo)準(zhǔn)的狀況都屬于偏差的范疇。假設(shè)企業(yè)在程序中,對生產(chǎn)過程中可能消滅的不同正常狀況及其預(yù)先確定的操作方法進(jìn)展了描述,則此種狀況的消滅就應(yīng)視為正常操作的一局部．3.１。2根底有效的偏差治理是建立在有效的、足以掌握生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序〔)或標(biāo)準(zhǔn)的根底之上的.在企業(yè)的程序〔指導(dǎo)文件〕和標(biāo)準(zhǔn)缺乏以掌握產(chǎn)品質(zhì)量的狀況下,即使制藥企業(yè)已經(jīng)建立了一個很完整的偏差程序，也不能認(rèn)為該偏差系統(tǒng)能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量。舉個極端的例子,假設(shè)批準(zhǔn)一個供給商必需要由選購部、生產(chǎn)部、研發(fā)部〔或技術(shù)部)和質(zhì)量治理部門共同簽字同意,但是沒有定義任何技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),沒有定義哪些質(zhì)量風(fēng)險必需得到掌握作為供給商確認(rèn)的根本要求(例如雜質(zhì)的掌握標(biāo)準(zhǔn)、瘋牛病風(fēng)險的掌握標(biāo)準(zhǔn)〕,只要全部的簽字收集齊全,就符合程序要求.這屬于典型的有程序,無標(biāo)生全部簽字都齊全。制藥企業(yè)應(yīng)建立合理的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程,作為實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的根本條件和偏差系統(tǒng)的根底;差更為重要．３。1.３范圍制藥企業(yè)應(yīng)細(xì)心設(shè)計其偏差系統(tǒng)，清楚定義該系統(tǒng)的適用范圍。有些企業(yè)實施的是EHSQ(環(huán)境安康安全質(zhì)量〕綜合治理體系,其偏差系統(tǒng)不僅適用于與藥品質(zhì)量相關(guān)的偏差,而且掩蓋了環(huán)境安康安全相關(guān)的全部偏差；有些企業(yè)的偏差治理程序僅掩蓋狹義“生產(chǎn)Pductio〕對于其它“生產(chǎn)”(maｎufactｕriｎｇ)活動的偏差,沒有相關(guān)的偏差治理程序文件和配套的記錄表格，這時該企業(yè)的偏差系統(tǒng)的范圍是不完整的。偏差系統(tǒng)的適用范圍應(yīng)全面掩蓋GMP所要求的范圍．17５/3３２3 質(zhì)量保證要素質(zhì)量系統(tǒng)ＧMP實施指南3。1。4職責(zé)和資質(zhì)偏差治理程序應(yīng)規(guī)定相關(guān)人員的職責(zé),包括：表3—1 相關(guān)人員的偏差治理責(zé)任人員職責(zé)操作人員 識別偏差，照實記錄偏差,并馬上向部門主管和/或技術(shù)人員報告偏差(必要時〕負(fù)責(zé)偏差的即時〔緊急)處置;部門主管和／或技術(shù)人員負(fù)責(zé)馬上報告質(zhì)量治理部門和(必要時)更高層的治理人員負(fù)責(zé)調(diào)查偏差的根本緣由;跨職能(跨學(xué)科)團(tuán)隊負(fù)責(zé)評估偏差的影響;負(fù)責(zé)Ｃoｒrecｔｉon)以及訂正預(yù)防措施(CＡPA〕負(fù)責(zé)偏差的分類;負(fù)責(zé)批準(zhǔn)訂正〔Coｒrection)以及訂正預(yù)防措施〔CAPＡ)；質(zhì)量治理部門負(fù)責(zé)審核批準(zhǔn)偏差調(diào)查報告;負(fù)責(zé)跟蹤訂正和訂正預(yù)防措施的執(zhí)行,并完畢偏差和(或)啟動CAPA程序;負(fù)責(zé)保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄全部生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)人員應(yīng)承受偏差治理程序的培訓(xùn)和必要的考核,應(yīng)具備識別偏差的力量;部門主管和/或技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)有力量推斷偏差的性質(zhì),確定即時(緊急)處置措施以防止偏差的影響連續(xù)擴(kuò)大；跨職能(跨學(xué)科〕團(tuán)隊的成員應(yīng)具備本職能/學(xué)科領(lǐng)域的豐富的專業(yè)學(xué)問,有力量開放根本Correction)以及訂正預(yù)防措施〔CAＰA〕;質(zhì)量治理部門的相關(guān)人員應(yīng)具備足夠的學(xué)問和權(quán)威,有力量推斷偏差的性質(zhì)從而進(jìn)展偏差的分類,批準(zhǔn)訂正〔Cｏrｒectｉon)以及訂正預(yù)防措施〔ＣAPA).176質(zhì)量系統(tǒng)GMP實施指南 3 質(zhì)量保證要素３.1。5偏差處理流程圖3—1 典型的偏差治理流程例如偏差發(fā)生偏差識別偏差記錄和報告主管緊急措施？否是執(zhí)行緊急措施偏差報告質(zhì)量治理部門不影響質(zhì)量?確認(rèn)不能確認(rèn)根本緣由調(diào)查偏差影響評估記錄和解釋建議訂正行動批準(zhǔn)訂正行動完成訂正行動記錄歸檔批準(zhǔn)偏差報告訂正預(yù)防措施偏差處理完畢統(tǒng)注:訂正預(yù)防措施( ＣAPA〕可能導(dǎo)致啟動變更掌握程序17７/３323 質(zhì)量保證要素質(zhì)量系統(tǒng)ＧＭP實施指南偏差的識別偏差的識別是偏差處理活動的起點(diǎn)。清楚明確的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢關(guān)鍵的.偏差也可能沒有在操作過程中被覺察,而是在記錄復(fù)核或?qū)徍诉^程中被識別出來.在進(jìn)展(Correctio〕行動和訂正預(yù)防措施CAＡ,應(yīng)包括對員工是否具備適當(dāng)偏差識別力量的評估;必要時實行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)措施〔例如培訓(xùn)、職責(zé)或職務(wù)的調(diào)整等)。偏差的記錄和報告任何企業(yè),無論設(shè)備多先進(jìn)，治理多嚴(yán)格，在生產(chǎn)過程中都不行避開地存在發(fā)生偏差的可MP其它相關(guān)的記錄上都留有肯定的空白用于記錄特別狀況和處理過程,必要時可增加額外的記錄和報告．任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況都應(yīng)當(dāng)以文件形式記錄并有清楚的解釋或說明。對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的偏差應(yīng)當(dāng)進(jìn)展調(diào)查,調(diào)查及結(jié)論均應(yīng)記錄在案。任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的狀況均應(yīng)分類和(必要時)組織進(jìn)展調(diào)查和處理。推舉企業(yè)針對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)》２0１0年其次百五十條中員及質(zhì)量治理部門”的要求,1天之內(nèi)),以避開各部門在偏差程序執(zhí)行過程中對耐 偏差的分類任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以考慮以下因素,并依據(jù)自身品種、工藝特點(diǎn)和質(zhì)量體系狀況建立適當(dāng)?shù)钠罘诸悩?biāo)準(zhǔn)(對于具有多個生產(chǎn)基地的集團(tuán)企業(yè)而言，還應(yīng)考慮集團(tuán)質(zhì)量治理的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一性): 偏差的性質(zhì) 偏差的范圍大小 對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度 是否影響患者安康 是否影響注冊文件可以承受不同的分類方式,例如： 重大偏差次要偏差 關(guān)鍵偏差,中等偏差微小偏差１7８質(zhì)量系統(tǒng)ＧMP實施指南 ３ 質(zhì)量保證要素關(guān)鍵偏差,重要偏差，小偏差 Ｉ類偏差，II類偏差,IＩＩ類偏差除了依據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度進(jìn)展分類外,制藥企業(yè)還可以建立其它的關(guān)心分類系統(tǒng)和/或相應(yīng)的編碼規(guī)章,以幫助進(jìn)展偏差趨勢的統(tǒng)計分析。例如企業(yè)Ａ對偏差制定編號規(guī)章如下 (下表不是作為模版,只是用于說明關(guān)心分類系統(tǒng)是如何建立的):表３—２偏差分類分類號 例如產(chǎn)品污染和穿插污染01 例如產(chǎn)品中引入了外來雜質(zhì)人員偏差０2 例如調(diào)換崗位時未經(jīng)培訓(xùn)考核即上崗例如生產(chǎn)中設(shè)備故障停機(jī)設(shè)備／儀器故障03例如儀表超出校準(zhǔn)有效期物料偏差0４ 例如使用原輔料、包裝材料時覺察特別狀況生產(chǎn)工藝偏差0５ 例如工藝參數(shù)超出預(yù)定范圍生產(chǎn)環(huán)境偏差06 例如干凈區(qū)壓差超出范圍例如漏貼標(biāo)簽或貼錯標(biāo)簽或標(biāo)簽有用數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生07差額試驗室偏差０8 例如標(biāo)準(zhǔn)溶液超出有效期計算機(jī)化系統(tǒng)偏差０9 例如根底數(shù)據(jù)設(shè)置錯誤質(zhì)量狀態(tài)治理偏差10 例如錯誤的放行動作追溯性偏差11 例如生產(chǎn)過程中物料追溯有所缺失變更掌握偏差１2 例如更換直接接觸產(chǎn)品的墊片材質(zhì)未走變更程序未遵循與質(zhì)量相關(guān)文件規(guī)定1３ 例如違反了記錄填寫偏差1４ 例如記錄涂改,修改前的數(shù)據(jù)不行辯讀以上沒有某 15有些企業(yè)還依據(jù)其它標(biāo)準(zhǔn)對偏差進(jìn)展分類,例如企業(yè)Ｂ將偏差分為兩類:“打算內(nèi)臨時性偏差PlannedｅmporaryＤｅviatnＵｎｐannedDeviatｏns針對這兩類偏差進(jìn)展相應(yīng)的治理。無論實行何種分類標(biāo)準(zhǔn)，已定義的分類原則應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，應(yīng)防止人為地降低偏差等級的現(xiàn)〔能調(diào)查團(tuán)隊成員等)可以依據(jù)其專業(yè)學(xué)問對具體偏差的分類錄格式的設(shè)計上,例如可以在批生產(chǎn)記錄上和其它相關(guān)的質(zhì)量記錄上留有適當(dāng)?shù)目臻g，便于質(zhì)量治理部門對全部偏差進(jìn)展分類判定。讀者應(yīng)留意,偏差分類僅僅是偏差治理過程中的一個要素,偏差治理的有效性應(yīng)依據(jù)整個系統(tǒng)的組織和 調(diào)查１79/3323 質(zhì)量保證要素 質(zhì)量系統(tǒng)GＭP實施指南局部狀況下,需要有一個跨職能〔跨學(xué)科〕團(tuán)隊(Croｓｓ-ＦuｎｃtionalＴｅaｍ〔ＣＦT))對偏差進(jìn)展調(diào)查處理,以覺察根本緣由并評估該偏差的影響；局部狀況下，偏差的調(diào)查可以在質(zhì)量部部門(特別是偏差發(fā)生部門)的局限，跨職能團(tuán)隊的意義在于召集全部必要專業(yè)領(lǐng)域的人員參與調(diào)查,并且保證各個方面的問題都能得以爭論和解決。該團(tuán)隊的成員通常包括以下人員: 生產(chǎn)的相關(guān)負(fù)責(zé)人 質(zhì)量掌握的相關(guān)負(fù)責(zé)人注冊的相關(guān)負(fù)責(zé)人 質(zhì)量保證的相關(guān)負(fù)責(zé)人如有必要,也可引入其他領(lǐng)域的專業(yè)人員，例如設(shè)備工程的相關(guān)負(fù)責(zé)人和研發(fā)(或技術(shù)〕的相關(guān)負(fù)責(zé)人等.但是，團(tuán)隊的成員不肯定非得是相應(yīng)部門的負(fù)責(zé)人,尤其是操作部門，可以建議其他有力量勝任的員工參加到團(tuán)隊中.上市許可/注冊負(fù)責(zé)人的參與往往是必要的,由于偏差及其進(jìn)一步的處理睬影響到藥品上市許可文件的符合性以及具體批次產(chǎn)品的可銷售性。在特別狀況下,偏差調(diào)查可能需要尋求公司外部資源的幫助,例如需要進(jìn)展格外特別的檢驗或爭論,或者需要尋求專業(yè)機(jī)構(gòu)的詢問意見。跨職能〔跨學(xué)科〕團(tuán)隊需要評估自身的學(xué)問、力量、試驗/檢驗設(shè)備和人力資源是否充分，必要時尋求公司治理層的支持。該跨職能〔跨學(xué)科〕團(tuán)隊的任務(wù)是調(diào)查根本緣由,評估偏差的影響,Coｒｒecｔion〕和訂正預(yù)防措施(CＡPA)。針對根本緣由的調(diào)查是評估偏差影響和Correction)和訂正預(yù)防措施〔CＡＰA〕的前耐查什么是正確的訂正(Ｃorreｃtｉoｎ)和訂正預(yù)防措施(ＣAＰA)的推斷可能會大相徑庭。進(jìn)展偏差調(diào)查時應(yīng)包括可能受該偏差影響,但已被銷售的相關(guān)批次。根本緣由調(diào)查可使用多種技術(shù),例如常見的質(zhì)量掌握七種工具,5 次為什么(5 why〕等。基于對偏差性質(zhì)和根本緣由的理解，跨職能(跨學(xué)科)團(tuán)隊?wèi)?yīng)對偏差的影響進(jìn)展以下評估：對直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響 對其他產(chǎn)品的影響 對驗證狀態(tài)的影響 對上市許可文件/注冊文件的影響 對客戶質(zhì)量協(xié)議的影響調(diào)查根本緣由和進(jìn)展影響評估可以承受風(fēng)險分析方法，請參見第5 章《質(zhì)量風(fēng)險治理。很多狀況下可能需要進(jìn)展額外的文獻(xiàn)查詢或試驗爭論以評估偏差的影響，例如需要爭論擴(kuò)大工藝參數(shù)范圍對成品質(zhì)量的影響對重大偏差的評估還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)展額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時,應(yīng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)展穩(wěn)定性考察。 偏差處理 緊急處置１80質(zhì)量系統(tǒng)ＧMＰ實施指南 3 質(zhì)量保證要素偏差有時涉及安全問題或者其它緊急的狀況,必要時,偏差發(fā)生部門的主管和技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)具備力量依據(jù)公司的安全程序或其它適用的程序,負(fù)責(zé)進(jìn)展偏差的即時(緊急)處置〔例如緊急避險〕,以防止偏差連續(xù)擴(kuò)大或惡化。在發(fā)生偏差時,為了避開、削減可能的損失，假設(shè)可能的話,生產(chǎn)人員應(yīng)準(zhǔn)時對產(chǎn)品做好標(biāo)記，盡可能地將發(fā)生偏差前、偏差中、偏差處理完恢復(fù)正常后的產(chǎn)品分開,單獨(dú)作為假設(shè)干小批.依據(jù)批的定義,同一批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備質(zhì)量的均一性。發(fā)生偏差前后的產(chǎn)品明顯有可能存在質(zhì)量差異。分批后，質(zhì)量評價人員在評價時,可以針對發(fā)生偏差的小批作出特地的打算。以免是否需要停產(chǎn)訂正〔cｏｒrecｔion〕基于對偏差性質(zhì)和根本緣由的推斷，可能需要馬上實行措施。這些措施應(yīng)明確相關(guān)的負(fù)責(zé)人和執(zhí)行時限。常見的偏差處理措施例如如下：表3-3 常見的偏差處理措施處理關(guān)鍵偏差需責(zé)任人完成時限馬上開展的措施〔必要時〕批拒絕質(zhì)量受權(quán)人生產(chǎn)工藝拒絕 生產(chǎn)負(fù)責(zé)人設(shè)備、設(shè)施或房間的拒絕該問題的專業(yè)部門負(fù)責(zé)人聯(lián)系監(jiān)管當(dāng)局 注冊負(fù)責(zé)人聯(lián)系相關(guān)客戶〔例如原料藥企業(yè)聯(lián)系制劑藥客戶〕銷售負(fù)責(zé)人其他措施 質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人(例如當(dāng)整改方案與需要持續(xù)進(jìn)展的培訓(xùn)、維護(hù)保養(yǎng)、工藝爭論相關(guān)時),但是,質(zhì)量受權(quán)人在進(jìn)展放行產(chǎn)品決策時,應(yīng)要獲得相關(guān)偏差調(diào)查和處理的全面信息:對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響的偏差,應(yīng)要有清楚合理的解釋;對于不能排解對產(chǎn)品質(zhì)量是否有潛在影響的偏差,應(yīng)要審核根本緣由調(diào)查的結(jié)論、潛在影響的評估結(jié)論和跨職能〔跨學(xué)科)團(tuán)隊確定的整改措施。下一步是通過風(fēng)險分析來確定進(jìn)一步的行動。質(zhì)量治理部門應(yīng)審核和批準(zhǔn)風(fēng)險分析活動的部門負(fù)責(zé)批準(zhǔn)偏差調(diào)查報告，而做打算的根底通常是團(tuán)隊的爭論。 訂正預(yù)防措施(CAＰA)偏差系統(tǒng)與訂正預(yù)防措施系統(tǒng)〔CＡPA系統(tǒng))有很嚴(yán)密的聯(lián)系。在這個過程中，訂正〔Corrｅcｔion)行動(或稱矯正措施,ｒemedialaction〕要首先加以明確,訂正將對問題本身進(jìn)展掌握;在接下來的過程中,要明確預(yù)防措施,預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生。181/3323 質(zhì)量保證要素 質(zhì)量系統(tǒng)ＧＭP實施指南在偏差記錄表格及其附件中所列出的內(nèi)容可被視為即刻措施〔或稱訂正,或矯正措施。這些措施不必在訂正預(yù)防措施(CAＰA〕系統(tǒng)中再重寫一遍,加以引用就可以了。所建立的矯正措施應(yīng)復(fù)印給CＡPA系統(tǒng)并在該體系中進(jìn)展跟蹤。訂正預(yù)防措施可能導(dǎo)致啟動變更程序。例如,一樣的偏差總是重復(fù)發(fā)生，但每次都被判定為對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響,是原來設(shè)定工藝參數(shù)時過于苛刻,這時在基于合理數(shù)據(jù)的根底上可能需要為工藝參數(shù)重設(shè)定合理的掌握范圍。 時限 偏差報告時限201０版中國藥品GMP其次百五十八條明確要求:“任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡部門”.應(yīng)針對從偏差發(fā)生部門到質(zhì)量治理部門的信息傳遞，明確質(zhì)量部門的聯(lián)系人(及充分的備用聯(lián)系人),并制定一個具體的偏差報告時限(例如:1天之內(nèi))。偏差調(diào)查和處理時限FDA2０0２年針對ICHQ７A的講座答疑中對“準(zhǔn)時”的解釋是:“我們在執(zhí)行中會考慮Baｒr案例判決中關(guān)于“準(zhǔn)時”的定義，即在發(fā)生后30 天內(nèi)關(guān)閉一個偏差。假設(shè)在３０天內(nèi)不行能完成,,完全取決于大事本領(lǐng)，其緊急程度或?qū)颊甙部涤绊懙某潭?。假設(shè)是馬上影響患者安康的狀況,那么“及303０天了。但是你必需從這些方面去考慮(以打算什么是“準(zhǔn)時”).“要求準(zhǔn)時完成對偏差的調(diào)查和處理,不僅是由于需要考慮大事的緊急程度和對患者安康的影響，也由于在一般狀況下,拖延的時間越長,,調(diào)查就可能越困難；同時跨職能〔跨學(xué)科)團(tuán)隊也將面對其它的任務(wù)，從而難以保證調(diào)查所需的資源始終不受影響。制藥企業(yè)應(yīng)在程序中規(guī)定關(guān)閉偏差的時限，建議不超過30天,特別狀況除外。 記錄表格傳遞時限在偏差調(diào)查處理過程中,假設(shè)存在相關(guān)記錄表格在各個部門之間傳遞的狀況,應(yīng)規(guī)定偏差記錄/報告移交質(zhì)量治理部門的時限；質(zhì)量治理部門應(yīng)對偏差調(diào)查(包括記錄的傳遞〕進(jìn)展編號登記，或承受其它有效的方式,以防止在傳遞過程中消滅記錄遺失和失去跟蹤的狀況。記錄保存企業(yè)應(yīng)明確規(guī)定偏差調(diào)查、處理的文件和記錄保存的職責(zé)、方式和保存期限。質(zhì)量治理部門負(fù)責(zé)保存全部與ＧMＰ和質(zhì)量治理體系相關(guān)的偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。外部審計中快速苗樹批生產(chǎn)、批包裝過程無直接關(guān)系的偏差調(diào)查記錄和報告，也應(yīng)以合理的方式編號保存。1８2質(zhì)量系統(tǒng)ＧMP實施指南 3 質(zhì)量保證要素對于偏差記錄和報告,特別是需要開放正式調(diào)查的偏差〔例如關(guān)鍵偏差(Critｉｃaldeｖiａt(yī)ion)和重大偏差〔Majordeｖiatioｎ〕),依據(jù)預(yù)先定義的規(guī)章編號保存是一種良好的實踐,這可以防止造假并便于進(jìn)展統(tǒng)計和趨勢分析。偏差調(diào)查、處理文件(包括治理程序、記錄表格和趨勢分析報告〕的保存時限應(yīng)遵循企業(yè)文件治理的規(guī)定,一般應(yīng)不短于相關(guān)產(chǎn)品的生命周期；具體偏差的調(diào)查、處理記錄的保存時限(甚至多個產(chǎn)品)相關(guān)時，其保存時限應(yīng)綜合各批次／產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和有效期取最長的狀況。公司治理層的領(lǐng)導(dǎo)作用跨學(xué)科〕團(tuán)隊CｏｓｓFunｔionalTeam〔CF〕力量的不同部門人員,投入足夠的時間進(jìn)展偏差的調(diào)查處理。公司治理層在設(shè)置部門和人員職能時應(yīng)包括這一重要職責(zé)，在配置各部門人力資源時應(yīng)充分考慮這一職責(zé)的需要。制藥企業(yè)在建立和實施偏差治理系統(tǒng)的過程中，可能遇到的最大障礙之一是相關(guān)部門的員工(甚至是局部治理人員這需要通過有效的持續(xù)培訓(xùn)和導(dǎo)向性的企業(yè)治理獎懲機(jī)制共同解決,在這一過程中，公司管理層在資源和程序上的支持起到關(guān)鍵的作用?！疽c(diǎn)備忘】偏差可能涉及: --—不同學(xué)問領(lǐng)域〔例如工藝學(xué)問、分析方法學(xué)問、設(shè)備學(xué)問、微生物學(xué)問等〕 -—-不同職能部門(例如生產(chǎn)、QＡ、QＣ、物料、設(shè)備、研發(fā)等部門) -—－不同階段(例如產(chǎn)品工程實施階段和商業(yè)生產(chǎn)階段)具體的“／學(xué)問領(lǐng)域的學(xué)問和力量水平可能有很大差異,不同職能部門人員的GMP,不同階段由于不一樣的組織構(gòu)造(例如產(chǎn)品工程組織機(jī)構(gòu)和日常門、不同階段中,預(yù)防偏差發(fā)生的力量和有效治理偏差的力量可能是不均一的(一個好的質(zhì)量治理體系有助于削減和消退這種不均一。因此,在對質(zhì)量治理體系進(jìn)展審計時,僅僅批閱由被審計方預(yù)先選擇、預(yù)備的個別偏差案例,在通常狀況下，可以推斷企業(yè)是否已經(jīng)有建立好的偏差系統(tǒng)〔Sysｔeminplacｅ)，但往往不能對該企業(yè)偏差系統(tǒng)Ｓystem ｅfｆｅcｔiveness)進(jìn)展適當(dāng)?shù)脑u估。抱負(fù)的檢查方法是綜合分析企業(yè)在不同學(xué)問領(lǐng)域、不同職能部門、不同階段的偏差案例,從而評估該企業(yè)偏差系統(tǒng)逆波/或?qū)徲嬋藛T選擇偏差案例進(jìn)展審核.偏差治理常見的問題包括但不限于如下狀況: 偏差的定義及其使用有漏洞、沖突或歧義有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問題“等概念，不納入偏差程序進(jìn)展治理,統(tǒng)計時也不計入“偏差＂，但實質(zhì)上也是對既定程序的違反或偏離。183／3３23 質(zhì)量保證要素質(zhì)量系統(tǒng)GMP 實施指南有些企業(yè)的偏差記錄和處理表格只適用于處理生產(chǎn)(Proｄuction)過程的偏差,不適用于處理其它活動的偏差〔例如倉儲、試驗室、計算機(jī)化系統(tǒng)),也沒有建立起適合處理其它類型偏差的記錄表格。 偏差分類標(biāo)準(zhǔn)及其使用有漏洞、沖突或歧義一種典型的有漏洞的偏差分類標(biāo)準(zhǔn)如下:表3-4 典型的有漏洞的偏差分類標(biāo)準(zhǔn)ＭajordevｉａｔionDevｉations reｌｅvaｎｔｔｏqualｉｔy-——wiｔh animpaｃｔｏｎthe pｒoｄuctqｕａlity．重大偏差與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的偏差－對產(chǎn)品質(zhì)量有影響Mｉnordeviａt(yī)ionDeviatｉonsnotrelｅvanｔtoqualiｔy-—-wｉｔhoｕtａnｉmpａｃtoｎthe prｏｄｕctｑuａliｔy。次要偏差與產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)的偏差-對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響在很多狀況下，確實難以快速推斷具體的偏差對藥品質(zhì)量有無影響,或者影響到什么程度。上述偏差分類標(biāo)準(zhǔn)回避了處于灰色地帶(可能有影響也可能沒有影響)的狀況，在實踐中往往導(dǎo)致將可能對質(zhì)量有影響但臨時無法證明的狀況統(tǒng)統(tǒng)列為次要偏差,從而回避開放正式的偏差調(diào)查.偏差報告不準(zhǔn)時：不同職能、不同學(xué)科的專業(yè)人員未能準(zhǔn)時有效合作20１0版中國藥品GMP其次百五十八條明確要求：有調(diào)查報告.偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量治理部門的指定人員審核并簽字?！捌钕到y(tǒng)的有效性依靠于不同職能部門、不同學(xué)科／ 學(xué)問領(lǐng)域之間的親熱溝通和合作。其中“馬上報告主管人員及質(zhì)量治理部門”是質(zhì)量治理部門進(jìn)展偏差分類、組織和/或參與重大偏差調(diào)查的前在逆耗全部的調(diào)查、處理和記錄都排解了質(zhì)量治理部門的準(zhǔn)時參與。等到最終批生產(chǎn)記錄(或其它記錄)交到質(zhì)量治理部門(或許是十天半個月甚至更長時間以后),質(zhì)量治理部門第一次知道這個偏差的存在時,偏差發(fā)生的“第一現(xiàn)場”早已不復(fù)存在，相關(guān)的記錄和解釋都已經(jīng)過反復(fù)審核錄表格上看,最終都有質(zhì)量治理部門的簽字，但實際上在偏差調(diào)查、處理過程中不同職能、不同學(xué)科未能準(zhǔn)時有效合作。在檢查偏差系統(tǒng)和案例時對具體執(zhí)行時限和各職能部門合作狀況的關(guān)注是重要的。偏差調(diào)查不全面、不徹底理論上講，企業(yè)應(yīng)查明全部偏差(包括OOＳ〕的根本緣由并實行有效的訂正預(yù)防措施,然而在現(xiàn)實中,確實間或存在即使經(jīng)過具體、曠日長久的調(diào)查,根本緣由仍舊無法查明的狀況.１8４質(zhì)量系統(tǒng)GMP實施指南 3 質(zhì)量保證要素的理由〔例如特別是連續(xù)或者半連續(xù)生產(chǎn)的原料藥〕.應(yīng)留意,不能過度使用“人員錯誤＂或是“操作人員培訓(xùn)”作為失敗的理由,來替代真正意義上的調(diào)查。人們不是始終會犯錯誤的。有時候,工藝或者設(shè)備被設(shè)置在一種模式，人們是不會用其它方式去操作的。假設(shè)企業(yè)有太多的偏差,而這些偏差看上去總是由于操作者的錯誤引起,行動。 物料/產(chǎn)品放行與偏差治理脫節(jié)在中間產(chǎn)品或成品的放行過程中,當(dāng)產(chǎn)品放行人不負(fù)責(zé)或不直接參與偏差的調(diào)查,并且，沒有明確的程序要求將偏差調(diào)查處理的全部記錄和報告的審核作為放行的必要條件時系統(tǒng)和放行系統(tǒng)都是有漏洞的，將導(dǎo)致偏差治理和物料放行的不受控狀態(tài)?！緦嵗治觥?實例1 偏差系統(tǒng)未正式建立〔偏差調(diào)查和試驗室超標(biāo)結(jié)果(Ｏut—of—Ｓｐｅｃiｆicａt(yī)ion,OOS)調(diào)查沒有形成文件〕在檢查期間，檢查員要求查看關(guān)于工藝偏差和超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查。她被告知這些調(diào)查已經(jīng)做了但沒有形成文件。你們對正式GＭＰ檢查報告的答復(fù)中仍在說,全部的試驗室ＯＯS或生產(chǎn)偏差由公司質(zhì)量保證部門進(jìn)展調(diào)查，只是沒有形成書面文件。你們也答復(fù)說,公司質(zhì)量保證部門正在起草相關(guān)SOP,并將在2023年１１月底前完成。這一答復(fù)是不充分的。請將這些建程序的正式版本遞交供我們審核,以便確認(rèn)貴公司是否正確處理了上述缺陷. 實例2偏差不報告質(zhì)量部門GＭP檢查過程中覺察，該企業(yè)沒有書面程序要求將生產(chǎn)過程中的偏差報告質(zhì)量治理部門。該企業(yè)在對正式GMＰ檢查報告的答復(fù)中聲稱,通過建立一個的SＯP和培訓(xùn)相關(guān)員工，OＰ供監(jiān)管部門審核，也沒有寫明在的SOP中，是否要求將偏差報告給質(zhì)量治理部門,并且將調(diào)查過程和處理結(jié)果進(jìn)展書面記錄。 實例3 應(yīng)當(dāng)進(jìn)展偏差調(diào)查的沒有啟動調(diào)查 應(yīng)列為偏差的沒有列為偏差盤將其列為偏差。 實例4 偏差調(diào)查不徹底〔沒有找到根本緣由)GＭP 檢查過程中覺察三個主要偏差：1〕質(zhì)量部門沒有保證原料進(jìn)展過適當(dāng)?shù)臋z驗并正確地報告檢驗結(jié)果。1８５／3３2３ 質(zhì)量保證要素 質(zhì)量系統(tǒng)ＧMＰ實施指南比方：承受Y584—０903０1批的ＩR圖譜對進(jìn)廠的Y５64-０90401Y584－090701兩個批號進(jìn)展放行。這樣的方法是不能被承受的，同時也使人嚴(yán)峻疑心該工廠試驗室進(jìn)展分析活動的完整性和牢靠性。質(zhì)量部門沒有履行相關(guān)職責(zé)保證工廠生產(chǎn)的API 符合ＧＭP要求和已建立的質(zhì)量和純度要求。比方，質(zhì)量部門沒有覺察試驗室人員提IＲ圖譜，沒有代表進(jìn)廠物料的真實結(jié)果。你們的答復(fù)沒有關(guān)注到質(zhì)量部門是否有力量掌握和覺察試驗室文件的操縱或轉(zhuǎn)變,所以是