2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究的現(xiàn)狀總結(jié)

2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會2021年8月12日主 編：李 進秦叔逵張小田

同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院南京中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院主 審：馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所執(zhí)筆：（以姓氏拼音為序）陳譽福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳志勇廣東省人民醫(yī)院方文峰廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院康勁廣東省人民醫(yī)院姜戰(zhàn)勝天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院蘭芬浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院雷蕾中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院連斌北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院林晶福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李子明上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院毛麗麗北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋正波中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王謙南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王文嫻中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王鋒南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院王棟南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院萬兵南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院許春偉南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院余宗陽 解放軍聯(lián)勤保障部隊九〇〇醫(yī)院楊紫煙 浙江省人民醫(yī)院張永昌 湖南省腫瘤醫(yī)院展 平 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院審 校：（以姓氏拼音為序）陳功廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院程穎吉林省腫瘤醫(yī)院郭軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭曄同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院韓寶惠上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院梁軍北京大學(xué)國際醫(yī)院劉子玲吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院陸舜上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院沈琳北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐瑞華廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院薛俊麗同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院張力廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院周彩存同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院朱軍北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（感謝禮來公司醫(yī)學(xué)部張強、施宇梅和周雪飛在編輯過程中的支持?。┬?015年以來，在國家“創(chuàng)新驅(qū)動”和“健康中國”戰(zhàn)略的引領(lǐng)下，藥品審評審批制度改革不斷深化，我國醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)環(huán)境得到極大改善，中國醫(yī)藥創(chuàng)新正在實現(xiàn)從跟隨模仿走向自主創(chuàng)新，創(chuàng)新藥物不論從質(zhì)量上還是數(shù)量上都有了較大提升。2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，進一步確立了藥品科學(xué)監(jiān)管的改革思路，系統(tǒng)完整地提出了藥品監(jiān)管改革的具體政策并通過新修訂《藥品管理法》將改革政策法制化，這一系列舉措開啟了中國藥品監(jiān)管改革的新紀元，為中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展帶來春天，具有重要的里程碑意義，極大地鼓勵了我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。隨著香港證券聯(lián)交所18A政策出臺和上海證券交易所科創(chuàng)板開板，允許生物醫(yī)藥企業(yè)在未獲取利潤的情況下就可以通過IPO融資，不僅為創(chuàng)新藥企提供了更廣闊的融資平臺，也為資本的退出提供了更快捷的通道，大大激發(fā)了資本參與創(chuàng)新投資的熱情。自2018年以來香港聯(lián)交所共33家生物醫(yī)藥企業(yè)通過18A條款成功上市，共募集了870億港元；上海交易所科創(chuàng)板開辦以來共29家生物醫(yī)藥企業(yè)上市，共募集了419.69億元。政策的引領(lǐng)與資本賦能將中國醫(yī)藥創(chuàng)新推向了高潮，步入發(fā)展的快車道。在高速發(fā)展的同時，我們也注意到，依據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2020年CDE共接受申請注冊9768項，其中60%為抗腫瘤藥申報，2020年批準777項抗腫瘤藥物臨床試驗申請項目覆蓋了150個靶點，其中PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、FGFR和HER-2靶點分別開展了133項、68項、46項、34項和33項臨床試驗。隨著同靶點、同適應(yīng)證臨床試驗項目越來越多，臨床試驗速度逐漸放緩，缺少受試者已經(jīng)成為當前阻礙新藥創(chuàng)新研發(fā)的因素之一。從市場端看，有報告顯示，全球范圍內(nèi)同一靶點藥物，首個上市產(chǎn)品可以獲得45%的市場，第二至第四個上市的產(chǎn)品分別可以獲得27.9%、14%以及11.3%的市場，而其余的產(chǎn)品僅僅能獲得剩余的1.7%的市場份額。為了便于有關(guān)投資機構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)和研究者掌握抗腫瘤藥物臨床試驗情況，中國藥促會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會（以下簡稱中國藥促會抗腫瘤專委會）對目前熱門靶點及其藥物從靶點機制、國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀兩個方面進行了全面梳理，并給出中肯的學(xué)術(shù)簡評，希望推動投資人和研發(fā)機構(gòu)理性投入與研發(fā)，避免過度投入導(dǎo)致“高水平重復(fù)”現(xiàn)象出現(xiàn)；從而釋放出被過分擠兌的社會資源尤其是臨床試驗資源，優(yōu)化新藥研發(fā)資源配置，便于創(chuàng)新藥的研發(fā)過程更加順暢。該報告項目撰寫過程中得到了中國藥促會領(lǐng)導(dǎo)的精心指導(dǎo)和抗腫瘤專委會各位專家的大力支持，在此表示衷心感謝。此報告是推動藥物研發(fā)理性、有序發(fā)展的一次嘗試，目的在于提升我國腫瘤藥物研發(fā)水平，以填補臨床空白、實現(xiàn)有效替代，更好地滿足患者需求。由于所收集的數(shù)據(jù)來源不同，其中可能存在統(tǒng)計口徑不一致的情況，此報告僅作為參考資料，提供學(xué)術(shù)研究之用，如有錯誤和遺漏，歡迎各界批評指正。中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長2021年8月6日目錄一、AKT抑制劑………………………1二、ALK抑制劑………………………3三、BRAF抑制劑……………………..4四、BTK抑制劑……………………….5五、靶向CD19的藥物…………………7六、抗CD20單抗………………………9七、CD47抗體…………11八、CDK4/6抑制劑……………………13九、抗CLDN治療……………………… 14十、抗EGFR治療的靶向藥物………… 16十一、抗FGFR治療的靶向藥物……… 19十二、HDAC抑制劑…………………… 22十三、抗HER-2治療靶向藥物………… 24十四、IDH抑制劑…………………….. 27十五、LAG-3抑制劑…………………… 28十六、MET抑制劑…………………….. 30十七、NTRK抗體……………………… 31十八、PARP抑制劑……………………. 33十九、PD（L）1/CTLA4抑制劑………… 35二十、PI3K抑制劑……………………… 37二十一、RET抑制劑…………………… 39二十二、TIGIT抗體…………………… 41二十三、TIM-3抗體…………………… 43二十四 化學(xué)治療藥物………………... 44二十五、抗血管生成藥物……………… 47一、AKT抑制劑1.靶點機制（圖1）經(jīng)典信號通路PAM，即磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）-蛋白激B（proteinkinaseB，AKT）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號通路在多種腫瘤中異常激活，參與調(diào)控腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等生命過程，也是抗腫瘤藥物研發(fā)所關(guān)注的重要通路。AKT位于PI3K-AKT-mTOR通路的核心位置，具有3種亞型，AKT1、AKT2和AKT3，三者具有高度相似的結(jié)構(gòu)，均由氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域、中部的激酶結(jié)構(gòu)域（ATP結(jié)合域）和羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成。首先，PH結(jié)構(gòu)域與PIP2及PIP3特異性結(jié)合，使AKT定位于細胞膜上；其次，激酶域?qū)TP的磷酸基團轉(zhuǎn)移到底物蘇氨酸上使其磷酸化，導(dǎo)致AKT具有部分活性；最后，調(diào)節(jié)域絲氨酸位點的磷酸化使AKT活性進一步提高，其活性結(jié)構(gòu)得到進一步穩(wěn)定。AKT可通過磷酸化多種酶、激酶和轉(zhuǎn)錄因子等調(diào)節(jié)細胞功能，如AKT磷酸化TSC1/TSC2復(fù)合體（tuberoussclerosiscomplex）并激活mTORC（mTOR復(fù)合體），激活蛋白翻譯，促進細胞生長。AKT通過下游多種途徑對靶蛋白進行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化Bcl-2家族成員BAD，阻止其與Bcl-XL結(jié)合啟動凋亡。AKT磷酸化轉(zhuǎn)錄因子FOXO1，抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用，AKT激活導(dǎo)致NF-κB的抑制劑降解，增加核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因從而促進細胞遷移和侵襲等。PTEN突變或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA突變或如擴增等都會引起AKT信號通路的過度激活，是驅(qū)動癌癥生長關(guān)鍵途徑之一，AKT信號通路的失調(diào)在復(fù)發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍。1資料來源：ALZAHRANIAS.PI3K/Akt/mTORinhibitorsincancer:Atthebenchandbedside[J].SeminCancerBiol,2019,59:125-132.doi:10.1016/j.semcancer.2019.07.009.Epub2019Jul16.PMID:31323288.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀1中國臨床研究申報現(xiàn)狀針對AKT通路，雖然臨床研究已進行多年，但至今國內(nèi)外尚沒有產(chǎn)品獲批上市。最早進入Ⅲ期試驗的是羅氏旗下基因泰克與ArrayBioPharma公司（已于2019年7月30日被輝瑞公司收購）合作研發(fā)的pan-AKT抑制劑帕他色替（Ipatasertib）和阿斯利康公司的卡匹色替（Capivasertib,AZD5363）。目前，AKT抑制劑在國內(nèi)申請和進行的臨床研究有項進入Ⅲ期階段，其中主要為國際多中心臨床研究，包括評估Capivasertib+氟維司群對比安慰劑+氟維司群治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性研究；在局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中Capivasertib+紫杉醇對比安慰劑+紫杉醇作為一線治療的研究；Capivasertib+阿比特龍用于治療PTEN缺失的轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的研究；比較Ipatasertib/安慰劑治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的研究；Afuresertib聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性研究；評價恩扎妥林（Enzastaurin）聯(lián)合R-CHOP對比R-CHOP在攜帶DGM1的初治高危彌漫性大B細胞淋巴瘤中的有效性和安全性研究;在新診斷為膠質(zhì)母細胞瘤并且全新生物標記物DGM1陽性患者中評估Enzastaurin聯(lián)合替莫唑胺同步放化療加輔助化療方案的研究等。。還有5項處于Ⅰ-Ⅱ期的臨床研究，包括阿氟色替（Afuresertib）聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性的Ⅱ期研究；評價LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期實體瘤中的Ⅰ期劑量遞增研究及LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三聯(lián)或者LAE005+白蛋白紫杉醇二聯(lián)或者Afuresertib+白蛋白紫杉醇二聯(lián)方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的安全性和有效性的Ⅱ期研究；評價Ipatasertib在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤中國患者中的藥代動力學(xué)研究，Capivasertib用于治療晚期實體瘤以及APG-2449在晚期實體瘤患者中的Ⅰ期臨床研究。值得注意的是，目前Ipatasertib聯(lián)合化療一線用于HR陽性/三陰性乳腺癌的兩項Ⅲ期研究已經(jīng)終止，終止原因與未達到預(yù)期的數(shù)據(jù)有關(guān)。AKT抑制劑在臨床研究中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括藥物為多靶點抑制缺少精準選擇、生物利用度低、可能產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)、有效性不足、治療窗口狹窄以及需要探索更為合適的給藥間隔和頻次等問題，未來需要進一步改善和提升這類藥物的應(yīng)用。3.簡評AKT是PAM信號通路的重要成員，對AKT的抑制可能發(fā)揮重要的抗腫瘤作用機制。目前臨床研究結(jié)果提示存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變或缺失的患者應(yīng)用AKT抑制劑治療可能存在獲益，AKT抑制劑具有廣闊的研發(fā)和應(yīng)用前景，可能成為抗腫瘤治療的一個熱門靶點。但是，AKT抑制劑的作用機制較為復(fù)雜，影響因素眾多，目前尚無該類藥物獲批上市，未來的研究方向在于提高激酶選擇性、降低給藥劑量、擴大治療窗口，以期發(fā)現(xiàn)療效更好、更安全的臨床藥物，探索高效和選擇性好的AKT抑制劑是未來重要的研究方向。（審校：程穎）2二、ALK抑制劑1.靶點機制（圖2）2007年，HiroyukiMano博士首次在日本肺癌患者中發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因與棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣-4（EML4）基因的融合，為晚期腫瘤的治療提供了新的選擇和方向。ALK基因與眾多受體酪氨酸激酶（RTKs）共享信號傳導(dǎo)途徑，在ALK基因重排的情況下，該融合基因編碼產(chǎn)生嵌合蛋白，含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，該羧基端包括ALK的整個胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達通過自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路，從而引起細胞向惡性轉(zhuǎn)化，增殖不受控制。ALK融合與數(shù)十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但目前研究進展較快的是非小細胞肺癌領(lǐng)域（NSCLC）。第一、二、三代ALKTKI的研發(fā)和上市應(yīng)用，極大地延長了ALK融合晚期NSCLC患者的總生存期。在中國目前上市的有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼和阿來替尼，獲批了ALK陽性晚期NSCLC的一線及后線治療適應(yīng)證。首個國產(chǎn)的恩沙替尼已于2020年底獲批二線治療，有望2021年能夠獲得一線治療適應(yīng)證。第四代的ALKTKI（TPX-0131\TPX-0005）也處于研究開發(fā)階段，初步結(jié)果顯示能夠較好地克服復(fù)合突變，并具有優(yōu)越的腦滲透性。2資料來源：GOLDINGB,LUUA,JONESR,VILORIA-PETITAM.Thefunctionandtherapeutictargetingofanaplasticlymphomakinase(ALK)innon-smallcelllungcancer(NSCLC)[J].MolCancer,2018,17(1):52.doi:10.1186/s12943-018-0810-4.PMID:29455675;PMCID:PMC5817728.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前國內(nèi)正在進行中的ALK抑制劑臨床研究有60余項，包括國際多中心研究超過20項。其中，值得關(guān)注的Ⅲ期臨床試驗有阿來替尼(Alectinib)輔助治療ALK陽性非小細胞肺3癌；勞拉替尼（Lorlatinib）治療用于晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者一線治療。國內(nèi)的Ⅲ期臨床研究有CT-707治療ALK陽性非小細胞肺癌患者有效性和安全性Ⅲ期研究；TQB3139與克唑替尼對非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究；比較WX-0593片與克唑替尼治療ALK陽性非小細胞肺癌Ⅲ期臨床研究。Ⅱ期國際多中心臨床試驗中，以及評價洛普替尼（Repotrectinib）在攜帶ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小細胞肺癌中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性的研究，由再鼎醫(yī)藥與TPTherapeutics聯(lián)合申報，有望接替勞拉替尼作為兜底藥物，并在ROS1陽性晚期NSCLC初治患者中也有不錯療效。同時，克唑替尼、塞瑞替尼等生物仿制藥的相關(guān)生物等效性研究也在進行中。3.簡評作為國內(nèi)肺癌第一大融合靶點藥物的研發(fā)，中國的國內(nèi)研究已經(jīng)趕上了國際研究的步伐，在第四代ALKTKI研究中也可以看到中國醫(yī)藥企業(yè)的身影。但是由于ALK融合的患者數(shù)量較少，在晚期NSCLC中也僅有5%的患者，如此多的正在開發(fā)的產(chǎn)品，如果沒有療效和安全性上的優(yōu)勢，進行開發(fā)并獲得成功的難度較大。（審校：朱軍）三、BRAF抑制劑1.靶點機制（圖3）BRAF基因位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族成員。BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調(diào)節(jié)因子，使MEK蛋白磷酸化，隨后ERK蛋白磷酸化，系激活參與細胞增殖和生存的相關(guān)基因。突變的BRAF蛋白增強了激酶的活性，可在體外轉(zhuǎn)化。而其中具有致癌以及治療價值的是V600突變，主要包括V600E和V600K突變。該位點的突變可引起下游活化致癌，占整體BRAF突變的一半。大多數(shù)BRAF突變的患者既往有吸煙史，病理類型是腺癌。BRAF突變一般與EGFR、KRAS等突變相互獨立和排斥，并不同時出現(xiàn)。按照作用靶點的不同，BRAF抑制劑分為多靶點激酶抑制劑和BRAFV600E（單靶點）抑制劑兩類。多靶點激酶抑制劑，如索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等（詳見多靶點TKI部分），對于包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，屬于非特異性BRAF抑制劑。特異性BRAFV600E（單靶點）抑制劑，如維莫非尼（Vemurafenib）、達拉菲尼(Dabrafenib)、PLX-8394和康奈非尼（Encorafenib）等，對BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性，目前主要獲批用于治療黑色素瘤。2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前國內(nèi)進行中的BRAF抑制劑臨床研究共20余項。其中Ⅱ期臨床研究有4項，比如達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF突變陽性肺癌的研究，DCC-2618在胃腸道間質(zhì)瘤患者中4的有效性、安全性及PK特征的研究，Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗治療BRAF突變晚期腸癌的研究等。目前Ⅰ期臨床研究共5項，如RX208在晚期惡性實體腫瘤患者中的Ⅰ期臨床研究，TQ-B3233膠囊Ⅰ期耐受性和藥代動力學(xué)臨床試驗，評價單次和重復(fù)口服給藥的藥代動力學(xué)和安全性，還有評價GSK2118436單藥和聯(lián)合給藥的藥代動力學(xué)和安全性等。3料來源：DANKNERM,ROSEAAN,RAJKUMARS,etal.ClassifyingBRAFalterationsincancer:newrationaltherapeuticstrategiesforactionablemutations[J].Oncogene,2018,37(24):3183-3199.doi:10.1038/s41388-018-0171-x.Epub2018Mar15.PMID:29540830.3.簡評BRAF蛋白是MAPK/ERK信號通路中重要的上游調(diào)節(jié)因子，其V600E突變可激活下游MEK蛋白，進一步引起腫瘤細胞生長、增殖和侵襲，易發(fā)生于結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、黑色素瘤等多個癌種之中，該類患者往往預(yù)后較差。雖然第一代BRAF抑制劑(Vemurafenib和Dabrafenib)在BRAFV600E突變的黑色素瘤患者上取得了良好的效果，但是用于其他腫瘤患者的BRAFV600E突變(如結(jié)直腸腫瘤)效果卻不佳，且在一年之內(nèi)均產(chǎn)生抗藥性。因此，BRAFV600E抑制劑往往要聯(lián)合EGFR單抗或MEK抑制劑，才能夠有效改善該類患者的生存現(xiàn)狀及預(yù)后(如Encorafenib與西妥昔單抗或Binimetinib組合療法)。新一代的BRAF抑制劑(如PLX-8394、CEP-32496等)，也成為現(xiàn)階段的研發(fā)方向之一。BRAF作為抗腫瘤治療中一個熱門的分子靶點，盡管目前已有20多項臨床研究正在進行中，但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少，高效的靶點抑制劑值得進一步探索。（審校：朱軍）四、BTK抑制劑1.靶點機制（圖4）布魯頓酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase，BTK）是胞質(zhì)內(nèi)非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員，在各種細胞表面受體的信號傳導(dǎo)中起著核心作用，其中最主要的受體是B5細胞抗原受體（BCR），在B細胞生長發(fā)育、增殖分化過程中起著重要作用。BTK抑制劑能夠阻斷B細胞受體誘導(dǎo)BTK及其下游信號通路的活化，從而導(dǎo)致B細胞生長受抑和細胞死亡。有鑒于此，BTK被認為是前景廣闊的血液腫瘤和免疫疾病靶點，BTK抑制劑目前被廣泛用于多種B細胞和/或巨噬細胞活化疾病的治療。2013年強生公司和艾伯維公司共同開發(fā)的伊布替尼（Ibrutinib）作為突破性療法藥物全球上市，為全球第一款上市的BTK抑制劑。截至目前全球已有5款BTK抑制劑上市，分別是強生和艾伯維共同開發(fā)的一代伊布替尼、阿斯利康的二代BTK抑制劑阿卡替尼(Acalabrutinib)、日本小野制藥的替拉魯替尼（Velexbru）、百濟神州的澤布替尼(zanubrutinib)以及諾誠健華的奧布替尼(orelabrutinib)，其中3款在中國上市。澤布替尼為百濟神州自主研發(fā)的高選擇性BTK抑制劑國產(chǎn)創(chuàng)新藥，成為首個獲美國FDA批準為突破性療法的國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥，同時也是首個國產(chǎn)上市的BTK抑制劑。截至目前包括百濟神州和諾誠健華在內(nèi)，累計已有近10家藥企布局BTK抑制劑。4料來源：BONDDA,WOYACHJA.TargetingBTKinCLL:beyondIbrutinib.CurrHematolMaligRep,2019,14(3):197-205.doi:10.1007/s11899-019-00512-0.PMID:31028669.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前國內(nèi)進行中的BTK抑制劑臨床研究近50項。其中進入Ⅲ期的研究包括：BTK抑制劑SAR442168的非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（NRSPMS）和PPMS研究（PERSEUS）以及RMS研究（GEMINI1）；評估Acalabrutinib在初治慢性淋巴細胞白血病的有效性研究；Acalabrutinib治療慢性淋巴細胞白血病，比較Acalabrutinib治療套細胞淋巴瘤（MCL）療效；伊布替尼聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對新發(fā)慢性移植物抗宿主病研究；比較伊布替尼聯(lián)合不同藥物治療惰性非霍奇金淋巴瘤療效；澤布替尼（BGB-3111）與伊布替尼治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）；澤布替尼（BGB-3111）對比苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗用于初治慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤受試者的國際、Ⅲ期、開放性、隨機研究；比較澤布替尼（BGB-3111）聯(lián)合利妥昔單抗與苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療6不適合干細胞移植的既往未經(jīng)治療的套細胞淋巴瘤患者的Ⅲ期、隨機、開放性、多中心研究等。在Ⅱ期的臨床研究有10余項，包括：口服LOXO-305用于非霍奇金淋巴瘤等研究；澤布替尼在套細胞淋巴瘤、狼瘡性腎炎、B細胞惡性腫瘤等研究；奧布替尼在復(fù)發(fā)難治華氏巨球蛋白血癥、復(fù)發(fā)難治中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、復(fù)發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤、紅斑狼瘡、復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤等研究；SHR1459在視神經(jīng)脊髓炎的研究；DTRM-555在復(fù)發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤等研究；CT-1530在套細胞淋巴瘤研究。此外，還有超過20項Ⅰ期臨床研究正在進行中。值得注意的是，不同于已經(jīng)上市的幾款藥物，在研的BTK抑制劑多布局自身免疫性疾病，目前研發(fā)進展最快的BTK抑制劑之一藥物Rilzabrutinib主要治療尋常性天皰瘡為主，默沙東、賽諾菲的同類產(chǎn)品主要針對非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥。3.簡評2005年到2019年，共有超80個新的BTK項目集中在腫瘤、關(guān)節(jié)炎或其他領(lǐng)域，2013年之后項目急劇增加。慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、B細胞惡性腫瘤和套細胞淋巴瘤（MCL）是BTK抑制劑臨床試驗的前三大適應(yīng)證。美國、中國和波蘭是開展臨床試驗數(shù)量排名前三位的國家。BTK是B細胞受體（BCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，已成為治療血液系統(tǒng)腫瘤的熱門靶點。目前已經(jīng)有多項臨床研究在進行中，同類產(chǎn)品較多，未來更高選擇性、進一步克服耐藥的BTK抑制劑或成為新的探索方向。（審校：劉子玲 郭軍）五、靶向CD19的藥物1.靶點機制（圖5）CD19是表達于B淋巴細胞及濾泡樹突狀細胞的表面蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員，位于16號染色體短臂上（16p11.2），編碼556個氨基酸的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量為95kD。CD19通過B細胞受體（Bcellreceptor,BCR）依賴和非依賴方式調(diào)節(jié)B細胞的發(fā)育、增殖和分化。CD19與CD21、CD81及CD225共同形成BCR復(fù)合體，該復(fù)合體減少BCR介導(dǎo)的B細胞激活閾值。其中，CD21提供與表面免疫球蛋白間的橋梁，CD81調(diào)節(jié)CD19的表達，CD19則發(fā)揮主要的信號傳導(dǎo)作用。目前臨床上以CD19為靶點治療惡性腫瘤的手段主要是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）。2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀全球共有超過200款CD19靶點藥物正在研發(fā)進行之中，其中臨床Ⅰ期最多，超過50%。而中國正在申報或進行中的CD19靶點臨床研究有近50項，且多款被納入突破性療法、優(yōu)先審評審批程序。自CAR-T療法發(fā)展伊始，CD19一直是CAR-T策略中最受歡迎的靶點。7最近，CD19-CAR-T療法已在血液腫瘤中取得了巨大的成效。目前已有3款靶向CD19的CAR-T療法——Kymriah、Yescarta和Tecartus先后獲得FDA批準上市。與此同時，另有近5款CD19-CAR-T療法正在進行中。中國在該領(lǐng)域的發(fā)展速度也很快，2021年6月復(fù)星凱特CAR-T細胞療法阿基侖賽注射液正式獲批，成為我國首個獲批的CAR-T細胞療法。藥明巨諾也已向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）申報了CD19-CAR-T療法JWCAR029的上市申請，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)難治淋巴瘤，預(yù)計將于近期獲批上市。此外，中國還有多家企業(yè)（合源生物、藝妙神州、科濟生物、銀河生物、恒瑞達生和博生吉安科等）布局CD19CAR-T，目前多在臨床早期研究階段。5料來源：LIX,DINGY,ZIM,etal.CD19,frombenchtobedside.ImmunolLett,2017,183:86-95.doi:10.1016/j.imlet.2017.01.010.Epub2017Jan30.PMID:28153605.比之CD19-CAR-T火熱的布局，雖然CD19單抗的賽道較為冷清，但已有CD19單抗走進市場的大門。VielaBio公司的抗CD19單抗（Inebilizumab-cdon）已經(jīng)獲FDA批準上市，用以治療成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。MorphoSys公司的Tafasitamab為靶向CD19的人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的單克隆抗體也即將上市。靶向CD19的藥物開發(fā)中雙抗是最早的領(lǐng)域。早在2014年，首個靶向CD19藥物Blincyto（Blinatumomab，雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3T細胞銜接分子）獲得FDA批準上市。2020年12月在中國獲批用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性（R/R）前體B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。此外，中國還有超過10家企業(yè)布局CD19雙抗，主要還是與CD3雙靶，目前研究多數(shù)還在臨床早期（Ⅰ/Ⅱ）階段。此外，也有個別為抗CD47/CD19雙特異性抗體（如TG-1801）。CD19相關(guān)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）藥物也在開發(fā)中，如LoncastuximabTesirine是由靶向CD19的人源化單克隆抗體與細胞毒素-吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體偶聯(lián)而成的ADC藥物，當與表達CD19的癌細胞結(jié)合時，Loncastuximabtesirine就被癌細胞內(nèi)吞吸收，隨后釋放毒性彈頭，殺死癌細胞。3.簡評近年來，靶向CD19的第二代CAR-T細胞技術(shù)成為CAR-T細胞免疫療法的主流。CD19在B細胞譜系起源的惡性腫瘤中表達水平較高，并且不在B細胞譜系之外的細胞表達，因8此在一定程度上降低了脫靶毒性，這使得CD19成為非常理想的腫瘤相關(guān)抗原靶點。近兩年來，CD19已成為最熱門的腫瘤免疫學(xué)靶點之一，隨著CD19靶點的持續(xù)火熱，靶向CD19產(chǎn)品的多樣性越來越豐富，CAR-T、單抗、雙抗、和ADC等療法都得到相應(yīng)的開發(fā)，產(chǎn)品競爭也越來越激烈。（審校：薛俊麗 陳功）六、抗CD20單抗1.靶點機制（圖6）CD20抗原是一種非糖基化磷蛋白,分子量大約為33kD,表達在人的正常B細胞和惡性腫瘤B細胞中,并被認為在B細胞活化和分化中起受體的作用。以CD20為靶點的抗體藥物，可以分為三代：第一代利妥昔單抗、替伊莫單抗；第二代奧法木（人源化單抗）以及第三代奧妥珠單抗（Fc片段經(jīng)過糖基化修飾），治療領(lǐng)域也不僅僅局限于非霍奇金淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥和免疫性血小板減少癥等?？笴D20單抗殺傷B細胞來源的腫瘤和3種作用機制有關(guān)，分別是抗體依賴的細胞毒作用（antibodydependentcellmediatedcytotoxicity，ADCC），補體依賴的細胞毒作用（complementdependentcytotoxicity，CDC），以及抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng)，包括抑制細胞生長，改變細胞周期以及凋亡。過去20年，以利妥昔單抗（Rituximab）及其為基礎(chǔ)的方案一直是B細胞淋巴瘤患者一線治療的首選，為患者帶來了顯著的生存獲益。2021年6月，奧妥珠單抗（Obinutuzumab）作為全球首個經(jīng)糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20單克隆抗體，已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準，與化療聯(lián)合，用于初治Ⅱ期伴有巨大腫塊、Ⅲ期或Ⅳ期濾泡性淋巴瘤成人患者，達到至少部分緩解的患者隨后的單藥維持治療。目前我國市場上的抗CD20單抗僅有利妥昔單抗，有十幾家藥企正在研發(fā)抗CD20單抗，也基本都是利妥昔單抗的生物類似物。國產(chǎn)抗CD20單抗的上市不僅可以打破利妥昔單抗的壟斷局面，預(yù)期也會因為其價格優(yōu)勢，逐漸提升抗CD20治療的覆蓋率。2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前在中國申請及進行的抗CD20單抗國際多中心臨床研究超過5項，其中已進入Ⅲ期的臨床研究有4項：奧妥珠單抗與他克莫司對照治療原發(fā)性膜性腎病（pMN）的臨床試驗，比較在復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者中使用格菲妥單抗（Glofitamab）聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑對比使用利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑的有效性和安全性，在非霍基金淋巴瘤中比較奧妥珠單抗聯(lián)合化療后奧妥珠單抗維持治療與利妥昔單抗聯(lián)合化療后利妥昔單抗維持治療，評價進展期濾泡型淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療的試驗。此外，還有一項Ⅱ期研究，評估REGN1979（一種抗CD20×抗CD3雙特異性抗體）在復(fù)發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗腫瘤活性和安全性的開放性研究。96資料來源：PAVLASOVAG,MRAZM.TheregulationandfunctionofCD20:an“enigma”ofB-cellbiologyandtargetedtherapy[J].Haematologica,2020,105(6):1494-1506.doi:10.3324/haematol.2019.243543.PMID:32482755;PMCID:PMC7271567.目前中國進行中的CD20單抗臨床研究近30項，其中進入Ⅲ期的臨床研究有近10項：重組人源化單克隆抗體MIL62注射液聯(lián)合來那度胺治療利妥昔單抗難治性FL/MZL和邊緣區(qū)淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗，重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體（H02）Ⅲ期臨床研究，比較HL03/WBP263與利妥昔單抗治療初治彌漫性大B細胞淋巴瘤的安全性和有效性研究，HLX01聯(lián)合MTX治療中重度活動性RA受試者的Ⅲ期研究，海正抗CD20單克隆抗體Ⅲ期臨床研究。進入Ⅱ期的臨床研究有3項：評價利妥昔單抗皮下給藥在CD20陽性彌漫性B細胞淋巴瘤患者中的藥代動力學(xué)與有效性和安全性的研究，MIL62聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治B細胞淋巴瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究等。此外，還有16項Ⅰ期臨床研究正在進行中。3.簡評目前我國多家藥企致力于研發(fā)抗CD20單抗，奧妥珠單抗的獲批將加劇中國抗CD20單抗的市場競爭。目前中國獲批的抗CD20單抗有限，僅羅氏的利妥昔單抗（美羅華）及2款生物類似物——信達生物的達伯華（利妥昔單抗注射液）和復(fù)宏漢霖的漢利康（利妥昔單抗注射液）。此外，羅氏還推出了另外一款人源化CD20單抗——Ocrevus（ocrelizumab，奧瑞珠單抗）。Ocrevus于2017年3月被FDA批準用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）和原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。TGTherapeutics開發(fā)的CD20單克隆抗體Ublituximab已被美國FDA聯(lián)合口服PI3K-δ/CK1-ε抑制劑umbralisib，治療慢性淋巴細胞性白血?。–LL）和小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）。鑒于CD20的特異性，除抗CD20單抗外，目前已有企業(yè)開發(fā)出CD20靶向的雙抗、ADC、CAR-T等，如MustangBio公司的CD20靶向自體CAR-T細胞療法MB-106、愛思邁CD3/CD20雙抗、羅氏的CD20xCD3雙抗Glofitamab、再生元CD20xCD3雙抗REGN1979、特瑞思藥業(yè)CD20靶向ADC藥物TRS005、樂普生物的CD20靶向ADC藥物MRG001。根據(jù)其登記的臨床試驗，這些在研CD20靶向藥物主要被10開發(fā)用于治療血液腫瘤以及多發(fā)性硬化癥（MS）。目前已有超過20家企業(yè)布局CD20的單抗或相關(guān)生物類似物的研發(fā)，同質(zhì)化嚴重。因此，基于CD20靶點的雙抗、ADC和CAR-T可能成為未來探索的方向。（審校：郭曄）七、CD47抗體1.靶點機制（圖7）CD47又稱整合素蛋白相關(guān)蛋白（integrin-associatedprotein，IAP），屬于免疫球蛋白超家族，是一種具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可變區(qū)、跨膜區(qū)和親水羧基端胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。胞外區(qū)可結(jié)合的配體有整合素、SIPRα和TSP1等，其中SIRPα主要表達于巨噬細胞、樹突狀細胞等細胞膜表面，二者結(jié)合后，通過傳遞“別吃我”的信號抑制巨噬細胞的吞噬作用。在腫瘤細胞表面過表達的CD47可以幫助這些細胞逃避免疫細胞的監(jiān)視和清除，因此CD47成為抗腫瘤新藥開發(fā)的一個極具吸引力的靶標。大量研究表明，CD47在不同類型的腫瘤中過度表達，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、頭頸部鱗狀細胞癌及部分腫瘤的干細胞等，并與不良預(yù)后相關(guān)。這些腫瘤細胞通過高表達CD47，與腫瘤組織浸潤區(qū)的巨噬細胞（TAMs）表面SIRPα結(jié)合，激活“別吃我”信號，逃避免疫系統(tǒng)攻擊，直接導(dǎo)致TAM不但同腫瘤細胞和諧共處，而且還可通過促進腫瘤內(nèi)血管增生、抑制效應(yīng)T細胞等機制促進腫瘤細胞增殖和擴散。通過靶向CD47阻斷該通路，恢復(fù)巨噬細胞的吞噬作用，殺傷腫瘤細胞已經(jīng)變成近些年的研究熱點。雖然全球范圍內(nèi)尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計，約有超過20家公司正在開發(fā)針對CD47或其配體SIRPα的藥物，包括單克隆抗體、雙特異性抗體、融合蛋白和小分子化合物等，其中10款以上已進入臨床研究階段，最快者已進入臨床研究Ⅱ期階段。如吉利德公司于2020年3月收購CD47靶點先驅(qū)公司FortySeven的Magrolimab，其目前研究進展最快，但“嚴重貧血”的不良反應(yīng)仍需進一步優(yōu)化；2020年9月，艾伯維公司與天境生物CD47單克隆抗體lemzoparlimab（TJC4）達成全球戰(zhàn)略合作，因差異化設(shè)計成功避免了嚴重貧血；2020年9月，TrilliumTherapeutics的CD47單抗TTI-621，采用IgG1亞型可規(guī)避對紅細胞的毒性。2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前中國針對CD47的抗腫瘤新藥研發(fā)已成為后程序性死亡[蛋白]-1（PD-1）時代競爭最為激烈的賽場。在此領(lǐng)域布局的除天境生物外，還包括康方生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、金賽藥業(yè)和復(fù)宏漢霖等多家企業(yè)。在中國開展的國際多中心臨床研究共有3項，進度較快的1項為信達生物IBI188聯(lián)合阿扎胞苷治療初診中高危MDS的Ⅰb/Ⅲ期研究。此外，還有2項Ⅰ期研究，分別是再鼎ZL-1201在晚期實體瘤與血液系統(tǒng)腫瘤，以及天境11生物TJ011133單藥治療或與帕博利珠單抗或利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性/難治性晚期實體瘤和淋巴瘤患者的Ⅰ期研究。7資料來源：HAYATSMG,BIANCONIV,PIRROM,etal.CD47:roleintheimmunesystemandapplicationtocancertherapy[J].CellOncol(Dordr),2020,43(1):19-30.doi:10.1007/s13402-019-00469-5.Epub2019Aug14.PMID:31485984.中國進行中的CD47臨床研究有近20項。進度較快者來自天境生物的Ⅱ期研究，評價TJ011133單藥及聯(lián)合阿扎胞苷（AZA)治療急性髓系白血?。ˋML)或骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的安全性和耐受性、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)以及初步療效的多中心、開放Ⅰ/Ⅱa期臨床研究。其余多處于Ⅰ期或臨床前，如評估IBC0966在晚期惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性與有效性的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究，評價JMT601治療復(fù)發(fā)/難治性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究，AK117在急性髓系白血病中的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，注射用SG12473在晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性和初步有效性的Ⅰa/Ⅰb期臨床研究，AK117在中高危骨髓增生異常綜合征中的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究等。與此同時，CD47與CD19、CD20聯(lián)合的雙抗（如TG-1801、IMM-0306）或與程序性死亡[蛋白]配體-1（PD-L1）聯(lián)合的雙抗（如IBI322）等也都進入Ⅰ期研發(fā)階段。3.簡評靶向免疫檢查點CD47-SIRPα的單一療法和聯(lián)合療法具有獨特的作用機制，越來越多的新藥已開展臨床研究，但多數(shù)仍處于早期階段，一方面顯示該領(lǐng)域具有極大的治療潛力，臨床上對新型、安全、有效的腫瘤免疫治療藥物和技術(shù)的需求強烈；另一方面也提示其臨床療效與安全性尚處于確證和優(yōu)化階段，特別是嚴重貧血仍為該藥物研發(fā)應(yīng)用的巨大挑戰(zhàn)。（審校：張小田 徐瑞華）12八、CDK4/6抑制劑1.靶點機制（圖8）正常細胞的增殖過程受到一系列細胞周期蛋白（cyclin）和周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinases，CDK）的嚴密調(diào)控。腫瘤細胞一大特征是細胞周期調(diào)控紊亂，導(dǎo)致細胞生長不受控制。CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長信號通路的共同下游靶點。CDK4/6通過催化Rb蛋白磷酸化，導(dǎo)致Rb蛋白結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F解離，從而啟動下游分子轉(zhuǎn)錄，是細胞周期從G1期進入S期的關(guān)鍵調(diào)控因子。CDK4/6抑制劑通過選擇性抑制CDK4/6，恢復(fù)細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。針對ER陽性乳腺癌，CDK4/6抑制劑是目前最受關(guān)注的靶向治療藥物之一。2015年首個CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib）獲批上市，批準用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性進展期乳腺癌的一線、二線治療。之后，瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西尼（abemaciclib）相繼獲批上市，批準用于激素受體陽性、HER-2陰性進展期乳腺癌的一線和后線治療；2021年曲拉西尼（Trilaciclib）也獲FDA批準上市。8料來源：SHAPIROGI.Cyclin-dependentkinasepathwaysastargetsforcancertreatment.JClinOncol,2006,24(11):1770-1783.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前在中國申請及進行中的CDK4/6抑制劑國際多中心臨床研究共5項，已經(jīng)全部進入Ⅲ期，包括Abemaciclib聯(lián)合標準內(nèi)分泌輔助治療早期乳腺癌，使用Ribociclib進行輔助治療，在早期乳腺癌比較Abemaciclib聯(lián)用或不聯(lián)用標準內(nèi)分泌治療，在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性13的絕經(jīng)后乳腺癌患者中使用LY2835219，以及Palbociclib聯(lián)合來曲唑治療亞洲絕經(jīng)后晚期乳腺癌的Ⅲ期研究。目前中國正在進行的CDK4/6抑制劑臨床研究近40項，其中進入Ⅲ期的有4項，包括評價Trilaciclib在接受卡鉑聯(lián)合依托泊苷或拓撲替康治療的廣泛期小細胞肺癌患者中的安全性、有效性和藥代動力學(xué)特征的隨機雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究，SHR6390聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌輔助治療的Ⅲ期臨床研究，對比芳香化酶抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合SHR6390治療乳腺癌有效性的Ⅲ期臨床研究，以及SHR6390聯(lián)合氟維司群治療HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床研究。在研的Ⅱ期臨床研究有4項，包括TQB3616膠囊聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊或標準化療二線及以上治療晚期肺癌，TQB3616膠囊聯(lián)合氟維司群治療乳腺癌，評價FCN-437c治療ER陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的安全性和初步有效性，以及LEE011聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。此外，還有27項Ⅰ期臨床研究，有多家中國藥企參與其中。3.簡評CDK4/6抑制劑的成功與該激酶位于細胞周期中的位置和作用密不可分，可以有效地控G1期到S期的轉(zhuǎn)換；針對ER陽性乳腺癌，目前最受關(guān)注的靶向治療藥物為CDK4/6抑制劑。中國生物等效性研究陸續(xù)開展，已經(jīng)有多項臨床研究在進行中。同時，CDK4/6抑制劑的開發(fā)周期已經(jīng)有10多年之久，較其他亞型抑制劑的開發(fā)時限要長得多；再者，4款抑制劑的上市，大大夯實了該靶點藥物的基礎(chǔ)，已初步解決了大部分的臨床需求。故在即將迎來國產(chǎn)新藥推廣上市的同時，如何能做出更好的差異性，將更加值得關(guān)注。（審校：梁軍）九、抗CLDN治療1.靶點機制（圖9）緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的MikioFuruse和TsukitaShoichiroTsukita于1998年發(fā)現(xiàn)并命名，claudins來源于拉丁字claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子(20～24/27kDa)四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，N末端和C末端均位于細胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins參與機體細胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達；但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2基因也會出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達于特定腫瘤組織，參14與腫瘤細胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對Claudin18.2為靶點的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和ADC。9資料來源：LYONSTG,KUGY.Systemictherapyforesophagogastriccancer:targetedtherapies[J].ChinClinOncol,2017,6(5):48.doi:10.21037/cco.2017.07.02.PMID:29129088.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前靶向Claudin18.2的生物藥在中國的臨床研究申報近20項，涉及10余款藥物。（1）單克隆抗體類藥物：走在最前面的單克隆抗體藥物是Zolbetuximab，代表性研究為一項Ⅱb期研究（NCT01630083，F(xiàn)AST2015）。該研究在161例患者中比較了EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）±Zolbetuximab治療晚期Claudin18.2陽性胃癌/胃食管交界腺癌的療效。結(jié)果證實，與單純化療相比較，Zolbetuximab將平均疾病進展時間從4.8個月延長至7.9個月，中位總生存期（mOS）從8.4個月延長到13.2個月，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加，EOX+Zolbetuximab的化療方案是有效且可耐受的，為晚期Claudin18.2陽性患者帶來福音。該藥物在胃癌中多項Ⅲ期臨床研究正在開展。與此同時，Zolbetuximab在局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌中國受試者的Ⅰ期藥代動力學(xué)研究也同步進行中。另外，其他以Claudin18.2為靶點的抗體藥物如重組人源化抗Claudin18.2單克隆抗體注射液（AB011）、LM-102注射液、M108單抗注射液、MIL93注射液、NBL-015注射液、QL1779注射液、TST001注射液、雙特異性抗體AMG910以及Q-1802凍干粉針的Ⅰ期臨床研究在研或尚在審批中。（2）ADC類藥物：以CLDN18.2為靶點ADC類藥物ASKB589注射液在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中安全性、耐受性和有效性的Ⅱ期臨床研究正在進行；ADC類CMG901、SYSA1801注射液均有Ⅰ期臨床研究在研或在審批中。15（3）CAR-T治療：CT041自體CAR-T細胞注射液在晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌受試者中的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗。此外，復(fù)宏漢霖、再鼎和普米斯等國內(nèi)、國際藥企的多款靶向Claudin18.2靶點產(chǎn)品處于臨床前研究中。3.簡評自德國Ganymed公司在ASCO2016年會上公布了其抗CLDN18.2嵌合抗體Zolbetuximab的FAST臨床試驗結(jié)果后，CLDN18.2作為一個嶄新抗癌分子靶點引起業(yè)界廣泛關(guān)注，到現(xiàn)在中國也已有超過10家企業(yè)擁有該靶點的專利，并正在進行相關(guān)的研發(fā)工作。目前中國進行中處于不同階段的臨床研究有近20項，且呈現(xiàn)越來越熱門的趨勢。針對CLDN18.2的單抗、雙抗和ADC涌現(xiàn)出大量的產(chǎn)品進入臨床開發(fā)，競爭異常激烈。（審校：劉子玲 郭軍）十、抗EGFR治療的靶向藥物1.靶點機制（圖10）表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER-2/neu、HER-3和HER-4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如EGF或轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴增參與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，特別是非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)直腸癌（CRC）、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性地激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18到外顯子21，以東亞裔NSCLC患者為常見，以EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變最為常見，約EGFR突變的90%。除此之外，EGFR基因擴增也很常見，研究表明，高達50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡Ras信號傳導(dǎo)級聯(lián)的異常激活，進而導(dǎo)致細胞增殖不受控制和細胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子EGFRTKI與腺苷5'三磷酸（ATP）競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。相反，抗EGFR單克隆抗體通過與EGFR的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合來阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化，從而與配體競爭性結(jié)合。近些年來，雙抗與ADC的研發(fā)使得這個“老”靶點越來越受關(guān)注。1610料來源：PASSAROA,MOKT,PETERSS,etal.RecentadvancesontheroleofEGFRTyrosinekinaseinhibitorsinthemanagementofNSCLCwithuncommon,nonexon20insertions,EGFRmutations[J].JThoracOncol,2021,16(5):764-773.doi:10.1016/j.jtho.2020.12.002.Epub2020Dec14.PMID:33333327.抗EGFR藥物分類（1）EGFRTKI藥物1）中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前EGFRTKI在研的臨床研究大約150項，可謂是遍地開花，其中Ⅲ期臨床研究約30項，生物藥等效性研究約15項，國際多中心臨床研究超過15項。吉非替尼（Gefitinib）是首個上市的第一代EGFRTKI，適用于單藥治療鉑類和多西他賽化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，自2002年7月獲PMDA批準上市，2003年5月獲FDA批準上市，2005年2月獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準在中國上市，便開啟了肺癌靶向治療的新時代，目前在中國進行中的吉非替尼仿制藥臨床研究有6項；另一款一代EGFRTKI厄洛替尼（Erlotinib）于2002年7月獲日本醫(yī)療器械注冊審評審批機構(gòu)（PMDA）批準上市，2003年5月獲FDA批準上市，2005年2月獲國家食品藥品監(jiān)督17管理總局批準上市，目前亦有7項厄洛替尼的臨床研究在中國進行，吉非替尼和厄洛替尼自上市后都在臨床上獲得了巨大的成功。我國第一個自主創(chuàng)新的一代EGFRTKI的藥物是?？颂婺?(Icotinib)，于2011年6月獲NMPA批準上市，目前也有2項臨床研究在進行中，另外還需提及一個可逆性的新一代EGFRTKIZorifertinib（AZD3759），具備強效的血腦屏障穿透能力，在腦脊液、腦組織中可達到與血漿中相近的藥物濃度，它仍然屬于第一代EGFRTKI。首個獲得FDA批準的二代EGFR抑制劑為阿法替尼(Afatinib)，是pan-HER酪氨酸激酶強效、不可逆的抑制劑，會不可逆地與EGFR結(jié)合，從而達到關(guān)閉癌細胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的，于2017年2月在中國獲批上市，為晚期EGFR突變肺癌患者提供了新的選擇，目前阿法替尼及其仿制藥約5項臨床研究在進行中。但阿法替尼的臨床表現(xiàn)不佳，療效并沒有優(yōu)于一代TKI，且副作用大于一代TKI，在這種情況下，第二個二代EGFRTKI達可替尼(Dacomitinib)于2018年9月獲FDA批準上市，2019年5月獲NMPA批準在中國上市，目前在中國有2項達可替尼及仿制藥的臨床研究在進行中。目前在研的國產(chǎn)藥邁華替尼和蘇特替尼兩個二代EGFRTKI也分別有8項及3項不同階段的臨床研究在進行中。隨著肺癌靶向藥物的迅速進展，EGFRTKI在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。其中，EGFR-T790M突變見于一代與二代EGFRTKI耐藥患者的60%左右。三代EGFRTKIEGFRT790M突變腫瘤有效，奧希替尼作為全球第一個第三代EGFR-TKI于2015年11月13日獲得FDA加速審批上市，目前有超過5項國際多中心臨床研究正在進行。阿美替尼和伏美替尼屬于國產(chǎn)三代EGFRTKI,都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，目前阿美替尼有超過10項、伏美替尼有約6項臨床研究正在進行中。除此之外，國產(chǎn)三代EGFRTKI藥物艾維替尼、貝福替尼已在申請臨床上市中，艾力替尼、奧瑞替尼、克耐替尼、萊洛替尼和瑞澤替尼等均有不同階段的臨床研究在進行中。對于抗腫瘤藥物來說，耐藥是個永恒的話題，三代EGFRTKI同樣不能幸免，第三代藥物的耐藥機制一直都備受關(guān)注，目前可能克服三代TKI耐藥后突變的四代EGFRTKITQB3804和BPI-361175均已在中國進行Ⅰ期臨床研究的探索，期待著它們的結(jié)果。另外，中國目前還有超過10款除了靶向EGFR外的多靶點激酶抑制劑也處在不同階段的臨床研發(fā)中。2）簡評近年來，抗腫瘤藥物研發(fā)取得了長足進展，在非小細胞肺癌賽道中，EGFRTKI一直是各大藥企關(guān)注的熱門領(lǐng)域，而EGFRTKI在經(jīng)過三代的更替，特別是三代EGFRTKI在臨床應(yīng)用上的大獲成功也吸引著中國諸多藥企的加入，對EGFRTKI創(chuàng)新藥進行了全面布局，呈現(xiàn)了扎堆研發(fā)、扎堆上市的白熱現(xiàn)象。（2）抗EGFR抗體1）中國臨床研究申報現(xiàn)狀18全球范圍內(nèi)批準上市的EGFR單抗共4款：西妥昔單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗和尼妥珠單抗，在中國僅西妥昔單抗和尼妥珠單抗已上市。目前中國進行中的EGFR單抗臨床研究超過30項，其中西妥昔單抗的臨床研究超過10項，尼妥珠單抗約有5項臨床研究。另外，SCT200、埃萬妥單抗、帕尼單抗、安美木單抗等近10款EGFR單克隆抗體均有不同階段的臨床研究在進行。作為重要的激酶靶點，EGFR的研發(fā)始終在路上。新型抗體藥物形式，尤其是雙抗與ADC成為新一代EGFR靶向藥物研發(fā)的重要工具。眾所周知，旁路MET、AXL、FGFR突變也可以導(dǎo)致EGFR靶向治療的耐藥。因此，一些針對多條途徑的雙抗藥物EGFR/HER-3、EGFR/cMET雙抗陸續(xù)走到前臺，2021年5月21日，F(xiàn)DA批準強生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌，目前在中國有4項國際多中心臨床研究正在進行中，其中有2項Ⅲ期研究為評價晚期不可切除肺癌的安全性和有效性研究以及評價聯(lián)合化療治療晚期不可切除肺癌的安全性及有效性研究。另外還有一款SI-B001EGFR/HER-3的雙抗正在進行SI-B001治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性上皮腫瘤的Ⅰ期臨床研究。EGFR的ADC在中國的研發(fā)方面，樂普生物（MRG003）、昭華生物、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1307）和榮昌生物（RC68）等多家生物技術(shù)公司均有布局，但目前僅樂普生物MRG003進入臨床研究階段，探索在晚期實體瘤的Ⅰ期研究和在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、EGFR陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌、晚期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性的Ⅱ期研究。2）簡評隨著中國第一款獲批上市的抗EGFR單抗藥物西妥昔單抗專利保護到期，越來越多的國產(chǎn)抗EGFR單抗藥物將在未來獲批上市，臨床研究也超過30項。針對EGFR的雙功能單抗和ADC的開發(fā)是個創(chuàng)造的突破，這是成熟靶點的新機會，也是患者的新希望，但目前進入臨床研究的仍不多，且多處于早期研發(fā)階段，故值得進一步探索。（審校：周彩存）十一、抗FGFR治療的靶向藥物1.靶點機制（圖11）成纖維細胞生長因子受體（FGFR）屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4四種受體亞型。由FGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等。這些通路是正常細胞生長分化所必需的，參與新血管生成、細胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過程。因此，F(xiàn)GFR基因又被稱為重要的發(fā)育基因。當FGFR發(fā)生突變或過表達時，19會引起FGFR信號通路過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。FGFRs作為受體酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一員，幾乎所有檢測的惡性腫瘤中均存在FGFRs畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFRs的異常激活。因此，F(xiàn)GFRs成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標之一。11料來源：KATOHM.FGFRinhibitors:Effectsoncancercells,tumormicroenvironmentandwhole-bodyhomeostasis(Review)[J].IntJMolMed,2016,38(1):3-15.doi:10.3892/ijmm.2016.2620.Epub2016May31.PMID:27245147;PMCID:PMC4899036.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀目前已有不少靶向FGFR的候選藥進入臨床研究階段。這些產(chǎn)品大致可以分為2大類，一類是泛FGFR抑制劑，可以抑制FGFR家族的多種亞型；另一類是選擇性FGFR抑制劑。目前全球FGFR藥物上市3款，進入Ⅲ期臨床研究的藥物2款，進入Ⅱ期臨床研究的藥物5款，進入Ⅰ期臨床研究的藥物3款，進入臨床前的藥物6款。抑制FGFR亞型的研究藥物較多，其中抑制FGFR1的藥物15款，抑制FGFR2的藥物14款，抑制FGFR3的藥物13款，抑制FGFR4的藥物7款。2019年，強生旗下楊森（Janssen）開發(fā)的口服泛FGFR抑制劑Balversa（Erdafitinib）獲得美國FDA的批準上市。該藥因此成為首款針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法。同時，它也是全球首款獲批上市的FGFR靶向藥。在中國，Erdafitinib已獲批開展3項臨床試驗，適應(yīng)證為接受卡介苗治療后復(fù)發(fā)且攜帶FGFR突變或融合的高危非肌層浸潤性膀胱癌。2020年4月，第二款FGFR抑制劑在美國上市，為Incyte公司開發(fā)的泛FGFR抑制劑Pemazyre（Pemigatinib），適應(yīng)證為攜帶FGFR2基因融合或其他重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌成人患者，它成為全球首款晚期膽管癌的靶向療法。此外，QEDTherapeutics的Infigratinib用于治療符合特定標準的成年膽管癌患者也已獲得FDA批準。中國2020年和黃醫(yī)藥的索凡替尼獲批，用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNETs）及晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（epNETs）。202020年12月來自和譽生物和貝達藥業(yè)的2款FGFR靶向新藥均以化學(xué)藥品第1類獲得中國NMPA批準開展臨床試驗。其中，和譽生物ABSK091（AZD4547）獲批臨床擬開發(fā)的適應(yīng)證為晚期實體瘤和存在FGFR-2/3基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；貝達藥BPI-43487膠囊獲批臨床擬開發(fā)的適應(yīng)證為晚期實體瘤及FGF19擴增惡性腫瘤。2020年12月初剛在美國獲得FDA優(yōu)先審評資格的口服FGFR1-3選擇性抑制劑Infigratinib，也已在中國獲批多項臨床，擬開發(fā)的適應(yīng)證涵蓋膽管癌、胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、伴有FGFR基因突變的其他晚期實體瘤患者等。目前進行中的FGFR抑制劑國際多中心臨床研究共24項，其中進入Ⅲ期的臨床研究共14項，如口服Infigratinib對比吉西他濱聯(lián)合順鉑治療伴有FGFR2基因融合/易位的膽管癌的Ⅲ期研究，Selpercatinib治療RET突變甲狀腺髓樣癌患者Ⅲ期試驗，培米替尼（Pemigatinib）一線治療膽管癌Ⅲ期臨床研究，泊那替尼（Ponatinib）聯(lián)合化療治療白血病的有效性和安全性研究，LOXO-292治療晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌Ⅲ期研究，評價厄達替尼（Erdafitinib）在FGFR基因異常晚期尿路上皮癌患者中療效及安全性，對比馬賽替尼(masitinib)與達卡巴嗪在目標患者的療效和安全性等。進入Ⅱ期臨床研究的有針對FGFR2b的FPA144和改良FOLFOX6治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者的研究。此外，還有2項Ⅰ期臨床研究，如1項開放的評價ABSK-011（針對FGFR4）在晚期腫瘤患者中的安全性、耐受性與藥代動力學(xué)臨床研究，BLU-554（針對FGFR4）治療肝細胞癌患者的臨床研究。其他有德立替尼（Lucitanib）聯(lián)合卡鉑、依托泊苷治療未經(jīng)系統(tǒng)治療的廣泛期小細胞肺癌的安全性及療效、HMPL-453（針對FGFR1-3）治療晚期肝內(nèi)膽管癌的Ⅱ期研究，評價泛FGFR抑制劑ICP-192治療膀胱尿路上皮癌的臨床試驗等。目前大約有54項研究處于Ⅰ期以及臨床前研究過程中。針對FGFR的靶點藥物還有一部分屬于包含有FGFR靶點的多靶點藥物，如尼達尼布（Nintedanib）、侖伐替尼（Lenvatinib）、安羅替尼（Anlotinib）等，目前中國進行中的臨床研究共91項，理論上來說不是真正的抗FGFR靶點藥物。3.簡評目前尚未有純FGFR抑制劑在中國獲批上市，大多都是多靶點抑制劑。鑒于FGFR在不同腫瘤中廣泛存在異常激活，F(xiàn)GFR作為“不限癌種”療法聚集的靶點，當下FGFR已成為行業(yè)熱門研究領(lǐng)域。除全球范圍內(nèi)已獲批上市的多款FGFR抑制劑外，已有不少靶向FGFR的候選藥進入臨床研究階段。盡管近年來其相關(guān)研究有了較快的發(fā)展，但與表皮生長因子受體（EGFR）、VEGFR家族、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族等其他RTKs相比，F(xiàn)GFR相關(guān)藥物研發(fā)相對滯后，未來更高選擇性的FGFRs抑制劑或成為研究方向。目前，不僅有強生（Johnson&Johnson）、輝瑞（Pfizer）等國際大型醫(yī)藥公司涉足這一