聊聊三聯(lián)和雙支擴(kuò)在慢阻肺穩(wěn)定期中的應(yīng)用

聊聊三聯(lián)和雙支擴(kuò)在慢阻肺穩(wěn)定期中的應(yīng)用本材料僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考慢性阻塞性肺疾病作為常見(jiàn)的氣道慢性疾病，可防可治，現(xiàn)行指南中LABA/LAMA/ICS的三聯(lián)治療方案以及LABA/LAMA的二聯(lián)治療方案均對(duì)穩(wěn)定期慢阻肺患者的治療占有重要地位[1]。當(dāng)前大量循證研究提示，對(duì)于慢阻肺急性加重高危，肺功能中度以上的慢阻肺患者,三聯(lián)治療相較于LABA/LAMA,能顯著的減少急性加重發(fā)生，改善肺功能及健康狀況，減輕癥狀，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。那么，在慢阻肺患者的實(shí)際臨床管理中，如何善用這兩類(lèi)藥物，哪些患者適合三聯(lián)方案，哪些患者適合雙支擴(kuò)，本期就來(lái)聊聊不同治療方案的應(yīng)用。01三聯(lián)的治療選擇1.1

慢阻肺急性加重出院患者慢阻肺急性加重住院代表慢阻肺患者病情的嚴(yán)重惡化，常常伴隨著后續(xù)越發(fā)頻繁的急性加重發(fā)生、肺功能加速惡化生活質(zhì)量降低、合并癥及死亡事件風(fēng)險(xiǎn)增加，具有重要的臨床指示價(jià)值[1，3]。因AECOPD住院治療的患者,其長(zhǎng)期預(yù)后不佳，5年病死率約50%[3]，藥物的積極干預(yù)在這類(lèi)患者中非常重要。研究數(shù)據(jù)顯示[4-10]，穩(wěn)定期三聯(lián)吸入藥物對(duì)于這類(lèi)急性加重高危甚至是死亡高?；颊?，相比其他單藥或雙聯(lián)吸入藥物能顯著降低慢阻肺患者中/重度急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩中/重度首次急性加重時(shí)間以及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)改善患者癥狀、生活質(zhì)量、肺功能也具有重要價(jià)值。與此同時(shí)，由于住院患者普遍接受激素（全身性、霧化吸入）治療，穩(wěn)定期三聯(lián)能很好的發(fā)揮藥物的序貫價(jià)值，因此對(duì)于重度急性加重慢阻肺患者即便首診也可以在出院時(shí)考慮使用三聯(lián)[11]。圖1（備注：不同研究間的差異不能直接比較）1.2

哮喘-慢阻肺重疊患者哮喘慢阻肺重疊綜合征（ACO）是慢阻肺的重要臨床亞型，相比單純哮喘或慢阻肺，ACO重疊患者生活質(zhì)量更差，疾病進(jìn)展更快速，急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。GINA建議[12]，對(duì)于慢阻肺合并哮喘的氣流受限人群，在LABA/ICS聯(lián)合治療下仍有氣流受限的患者，可以考慮添加LAMA治療。《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》建議合并哮喘或哮喘特征患者推薦啟動(dòng)含ICS的治療方案[1]。既往一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽交叉研究[13]，評(píng)估了糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI，200/25

μg）格隆溴銨（UMEC，62.5

μg）相比

FF/VI對(duì)于慢阻肺合并哮喘患者的治療效果，結(jié)果顯示，相比雙聯(lián)治療，三聯(lián)在提升FEV1（p<

0.01）及FEF25～75%方面有更顯著的臨床獲益（p=0.09）。綜上，可合理推測(cè)，對(duì)于ACO患者，固定裝置三聯(lián)將是合適的選擇。1.3

肺功能快速下降患者慢阻肺患者在特定因素催化下肺功能會(huì)加速惡化。慢阻肺患者肺功能的加速惡化與急性加重風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1，3]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)表明，當(dāng)ICS聯(lián)合支氣管舒張劑時(shí)對(duì)延緩肺功能下降速率可帶來(lái)一定程度改善，且三聯(lián)療效更佳[1，3]。WISDOM研究發(fā)現(xiàn)[14]，對(duì)于三聯(lián)治療的慢阻肺患者，撤除ICS治療（使用LABA/LAMA維持）后，肺功能出現(xiàn)一定程度的下降，在第18周時(shí)，與繼續(xù)ICS治療的患者相比，ICS撤藥組患者的的FEV1降低了38

mL（p＜0.001)，第52周時(shí)則下降了43mL。此外FULFIL研究事后分析結(jié)果顯示[15]，56%的慢阻肺患者在ICS/LABA治療下肺功能出現(xiàn)臨床重要意義的惡化（FEV1＞100

mL），而三聯(lián)治療組僅有25%（兩者相比p<0.001）。GOLD2022更新了有關(guān)穩(wěn)定期慢阻肺藥物療法對(duì)肺功能下降率的影響[2]，通過(guò)結(jié)合9項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，積極治療組與安慰劑組相比，F(xiàn)EV1下降率降低了5.0mL/年。含長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的治療組和安慰劑組之間的差異為4.9mL/年。吸入含皮質(zhì)類(lèi)固醇的治療組和安慰劑組之間的差異為7.3mL/年。由此提示我們需要意識(shí)到吸入藥物尤其是三聯(lián)治療在降低肺功能下降率方面的潛在益處。圖2.對(duì)于肺功能快速下降的慢阻肺患者：盡早啟用三聯(lián)治療，有效延緩肺功能下降速率1.4

治療欠佳癥狀無(wú)改善或再發(fā)中/重度急性加重者真實(shí)世界研究[17]中發(fā)現(xiàn)在初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)被診斷為慢阻肺的患者1年中有32%患者轉(zhuǎn)換為三聯(lián)用藥

，這主要是由于在單藥或雙聯(lián)治療等任何常規(guī)治療下患者治療反應(yīng)欠佳時(shí)，會(huì)不可避免地轉(zhuǎn)向更高效的三聯(lián)治療以期獲得療效的提升。在KRONOS研究[9]納入了1,896例慢阻肺患者，74%無(wú)急性加重史，F(xiàn)EV1%均值50%，研究結(jié)果表明，三聯(lián)與雙聯(lián)吸入藥物相比，在癥狀評(píng)分方面表現(xiàn)更佳（呼吸困難指數(shù)：ICS/LABA/LAMAvsICS/LABAp=0.0031；圣喬治評(píng)分：ICS/LABA/LAMAvsLABA/LAMAp=0.0259）。由此，可認(rèn)為對(duì)于癥狀無(wú)改善患者，如期待獲得更好的癥狀及生活質(zhì)量改善可從三聯(lián)中獲益。另外中度急性加重易被臨床忽視，然而，系列研究結(jié)果均表明，即便一次中度急性加重事件，與無(wú)急性加重患者相比未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)仍顯著增加26～47%;

而且中度急性加重也會(huì)增加合并癥風(fēng)險(xiǎn)[18]，一項(xiàng)研究回顧了英國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)中25,857例慢阻肺患者[19]，并對(duì)其急性加重事件后發(fā)生心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，研究結(jié)果表明在慢阻肺中度急性加重事件后，5天內(nèi)心梗風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，49天內(nèi)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1.26倍（95%CI，1.0～1.6；P=0.05），因此對(duì)于中重度急性加重的風(fēng)險(xiǎn)管理亦非常必要。與固定劑量LABA/LAMA聯(lián)合治療相比，固定劑量三聯(lián)吸入治療對(duì)有頻繁和/或嚴(yán)重惡化病史的癥狀性COPD患者死亡率有有益影響[2]。02雙支擴(kuò)的治療選擇2.1多癥狀負(fù)荷患者對(duì)于低急性加重風(fēng)險(xiǎn)多癥狀負(fù)擔(dān)的慢阻肺患者來(lái)說(shuō)，改善癥狀應(yīng)是首要治療目標(biāo)[3，20]。國(guó)內(nèi)調(diào)查研究顯示，與歐美國(guó)家相比，我國(guó)慢阻肺患者的癥狀負(fù)擔(dān)更重，平均CAT評(píng)分高達(dá)24分，我國(guó)慢阻肺患者對(duì)于減輕癥狀和提高生活質(zhì)量有更高的治療需求[21]。GOLD策略報(bào)告指出，對(duì)于重度呼吸困難、多癥狀負(fù)荷的慢阻肺患者，雙支擴(kuò)可考慮作為初始治療藥物[2]。故對(duì)于多癥狀負(fù)荷低急性加重風(fēng)險(xiǎn)患者，初始即可考慮啟動(dòng)含雙支擴(kuò)劑的治療；PINNACLE-4是一項(xiàng)為期24周的全球多中心隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究[22]，將患者隨機(jī)分配至格隆溴銨/福莫特羅（14.4/9.6μgBID），福莫特羅（9.6μgBID），格隆溴銨（14.4μgBID）和安慰劑治療，研究結(jié)果證明：與單藥（格隆溴銨）相比，雙支擴(kuò)劑（格隆溴銨/福莫特羅）能更顯著的改善慢阻肺患者呼吸困難指數(shù)（TDI）評(píng)分及生活質(zhì)量（SGRQ）評(píng)分，在用藥后2小時(shí)FEV1峰值上，格隆溴銨/福莫特羅依舊顯示出其優(yōu)越性。第24周FEV1峰值的改善優(yōu)于安慰劑組達(dá)305mL（P<0.0001）。在24周期間，清晨用藥前FEV1谷值改善達(dá)163mL（P<0.0001）。2.2癥狀日間變異率高患者與哮喘患者相似，慢阻肺患者也面臨不同程度的日間癥狀波動(dòng)。在對(duì)1,032例中國(guó)慢阻肺患者日間癥狀規(guī)律的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)[23]，超過(guò)半數(shù)慢阻肺患者存在日間癥狀變化，37%患者認(rèn)為清晨癥狀最為嚴(yán)重，25%慢阻肺患者報(bào)告夜間癥狀受累最重。因此，有效且持久的支氣管擴(kuò)張藥物更有助于改善平穩(wěn)控制患者清晨和夜間癥狀[20]。研究發(fā)現(xiàn)每日兩次的雙支擴(kuò)劑（LABA/LAMA）與單用LAMA相比，可實(shí)現(xiàn)更好的夜間和清晨支氣管擴(kuò)張作用[20]。PT003011/12研究是兩項(xiàng)為期4周的隨機(jī)交叉研究[24]，中度到極重度慢阻肺患者隨機(jī)接受格隆溴銨/福莫特羅，安慰劑和噻托溴銨組（僅研究PT003011）治療，在第29天對(duì)慢阻肺患者24h肺功能進(jìn)行評(píng)估，研究結(jié)果顯示：格隆溴銨/福莫特羅能顯著提高慢阻肺患者清晨/夜間IC（深吸氣量），改善FEV1AUC0-24h達(dá)265mL（P<0.0001），且第二個(gè)12小時(shí)（FEV1AUC12-24h）改善更明顯（120mL，P<0.0001）。PINNACLE-1/2是兩項(xiàng)III期，歷時(shí)24周，隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照研究[25]，分別納入2,103和1,615名中度至極重度慢阻肺患者，隨機(jī)接受格隆溴銨/福莫特羅MDI（14.4/9.6μgBID），福莫特羅MDI（9.6μgBID），格隆溴銨MDI（14.4μgBID）和安慰劑治療24周。結(jié)果證實(shí)：與格隆溴銨相比，格隆溴銨/福莫特羅可進(jìn)一步降低夜間癥狀評(píng)分（差異：57mL；p<0.0001）。圖3.

第29天（清晨/夜間）IC較基線的峰值變化[24]2.3

有影像學(xué)氣體陷閉證據(jù)患者雖然在GOLD策略報(bào)告指出[2]，對(duì)于重度呼吸困難、活動(dòng)耐量受限的慢阻肺患者，可考慮雙支擴(kuò)劑作為初始治療的方案，然而癥狀的感知相對(duì)主觀，個(gè)體運(yùn)動(dòng)耐量差異性大，尚不能完全反應(yīng)疾病治療的需求。對(duì)于影像學(xué)提示肺氣腫、有氣流陷閉客觀證據(jù)的慢阻肺患者，即使癥狀不嚴(yán)重也可考慮初始使用雙支氣管擴(kuò)張劑治療，由于這類(lèi)患者在靜息和/或運(yùn)動(dòng)時(shí)往往存在肺過(guò)度通氣，氣體交換異常，長(zhǎng)期以往為適應(yīng)疾病帶來(lái)的通氣改變，患者會(huì)習(xí)慣性地避免體力活動(dòng)，因此對(duì)于這類(lèi)患者來(lái)說(shuō)，呼吸困難癥狀也會(huì)被低估?？紤]到雙支擴(kuò)劑更能充分?jǐn)U張患者氣道，改善肺功能，故對(duì)于慢阻肺有肺氣腫表現(xiàn)低急性加重風(fēng)險(xiǎn)的患者即使癥狀不突出也可考慮含雙支擴(kuò)劑的治療[2，20]?？偨Y(jié)臨床診療實(shí)踐一方面應(yīng)盡可能體現(xiàn)已有的證據(jù)，另一方面也要注重個(gè)體化的評(píng)估和診療方案，我們期盼今后有更多的研究來(lái)探索三聯(lián)、雙支擴(kuò)治療的獲益人群，也期待指南更新及臨床實(shí)踐的進(jìn)一步完善。審批編號(hào):

CN-92898

過(guò)期日期

2023-03-15本材料由阿斯利康公司提供僅供醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士進(jìn)行醫(yī)學(xué)科學(xué)交流，不用于推廣目的內(nèi)容審核：陳靜項(xiàng)目審核：黃宇翔法務(wù)審核：黃宇翔參考文獻(xiàn)：[1].

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