天然藥物化學(xué)第十章-海洋天然藥物課件

第十章海洋天然藥物

MarineNaturalmedicine第一節(jié)概述一、海洋知多少？海洋占地球表面積的70.8%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類(lèi)達(dá)40多萬(wàn)種；我國(guó)海岸線(xiàn)長(zhǎng)1.8萬(wàn)多公里，海域面積約300萬(wàn)平方公里；海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個(gè)生物界、44個(gè)生物門(mén)、20278種。二、海洋生物的特點(diǎn)

生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣；開(kāi)展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

三、海洋藥物的研究概況

國(guó)外概況1964年日本學(xué)者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)為開(kāi)端，1968年美國(guó)NIC對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測(cè)的上萬(wàn)個(gè)天然產(chǎn)物中，1/4來(lái)自海洋生物。

頭孢菌素鈉

(cephalosporinnatrium)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷

(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。

80年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開(kāi)發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥物的研究與開(kāi)發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？⒑＞d、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素(didemnin)為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的6-硫酸軟骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗動(dòng)脈硬化的作用。從黃?？崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物?？?anthoplearin)A和B等。

1994年《聯(lián)合國(guó)海洋法公約》正式生效，許多沿海國(guó)家都把開(kāi)發(fā)利用海洋作為基本國(guó)策。美、日、英、法、俄等國(guó)分別推出包括開(kāi)發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計(jì)劃”、“海洋藍(lán)寶石計(jì)劃”、“海洋生物開(kāi)發(fā)計(jì)劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開(kāi)發(fā)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)概況我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家。寫(xiě)成于公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約為10種。到1596年李時(shí)珍所寫(xiě)的《本草綱目》中海洋藥物90余種。至1765年，《本草綱目拾遺》中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1000余種。

我國(guó)現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國(guó)科學(xué)大會(huì)上提出“向海洋要藥”、“開(kāi)發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國(guó)藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開(kāi)發(fā)基地。隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也給我國(guó)的海洋生物研究注入了新的活力。我國(guó)同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。

目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域

目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開(kāi)發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。

目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸、抗心腦血管疾病海洋藥物、海洋生物毒素海洋生物

毒素名稱(chēng)

藥理作用

崗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)

西加毒素(CTX)

強(qiáng)心

麝香蛸(Eledonemoschats)和E.aldrovandi后部唾液腺

麝香蛸毒素

迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍

藍(lán)斑環(huán)蛸［Octopus(Hapalochlae-na)maculosus］

藍(lán)斑環(huán)蛸毒素(maculotoxin)

降壓

鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)

石房哈毒素(STX)

降壓

長(zhǎng)尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)

海兔毒素

強(qiáng)心、降壓

東方鰳屯屬(Fugusp.)

河豚毒素(TTX)

抗心率失常

槽溝?？?Anemoniashlcate)

ATX-Ⅱ毒素

反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫

具有抗癌活性的海洋生物NCI正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物

藥物名稱(chēng)

生物來(lái)源

Ectrinascidin743

紅樹(shù)海蛸(ecteinascidiaturbinate)

Dolastatin-10

截尾海兔(dolabellaauricularia)

Bryostatin-1Bryostatin-4

多室草苔蟲(chóng)(bugulaneritina)

Halichondria-BHalichondriaokadai

Manoealide

海綿(該藥已被美國(guó)FDA批準(zhǔn))

抗微生物感染海洋生物50年前第一個(gè)海洋生物抗生素—頭孢菌素，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類(lèi)歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)

半合成技術(shù)在海洋藥物研究開(kāi)發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段。現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。相信21世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類(lèi)型

目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，利用率僅為1%左右。已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見(jiàn)的化合物有：萜類(lèi)、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類(lèi)型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類(lèi)、C15乙酸原化合物、前列腺素類(lèi)似物、甾體化合物等。第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特點(diǎn)是海洋生物中最常見(jiàn)的一類(lèi)化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。

一、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、C為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚(yú)活性。

又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE

具有抗病毒活性。

二、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過(guò)程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性

又如從海綿中分離得到SphinxolideE，具有細(xì)胞毒活性又如swinholideA、B、C

具有抗腫瘤和抗真菌活性。

BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=H

AR1=R2=Me

三、多聚內(nèi)酯類(lèi)特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。如celletodiol來(lái)源于紅藻和海洋微生物，具有一定的抗真菌活性如15G256γ和15G256δ

具有抗真菌活性。

γR=CH2OH

δR=Me

四、其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物;新型內(nèi)酯酰胺化合物;含有硼原子的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi).生物活性：抗癌，不易產(chǎn)生多藥耐藥性，來(lái)源：海綿、海鞘和海洋微生物大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類(lèi)。

新型內(nèi)酯酰胺化合物從海綿中分離得到，具有抗細(xì)胞增生和較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子如ecteinascidin743(ET743)。為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。

第三節(jié)聚醚類(lèi)化合物

是海洋生物中的一類(lèi)毒性成分；如渦鞭毛藻中的毒性成分，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)，反式相連，形成“聚醚梯”。一、脂溶性聚醚

特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有“聚醚梯”之稱(chēng)。聚醚梯上有無(wú)規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。

如maitotoxin,是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類(lèi)化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類(lèi)化合物。α

β

二、水溶性聚醚特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線(xiàn)型，極性較大、為水溶解性聚醚。如巖沙?？舅豴alytoxin三、大環(huán)內(nèi)酯聚醚:

黑色瘤細(xì)胞的IC50為0.093ng/ml四、聚醚三萜特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來(lái)。39.40.41來(lái)源于紅藻和海綿，對(duì)HelaS3細(xì)胞的IC50為4.3mg/ml；如sipholenoneB（42）、sipholenol（43）、sipholenoneA（44）有抗結(jié)核作用第四節(jié)肽類(lèi)化合物

是海洋生物中另一大類(lèi)生物活性物質(zhì)。由于海洋的特殊環(huán)境，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見(jiàn)的氨基酸外，還有b-氨基異丁酸等多種海洋天然產(chǎn)物特有的氨基酸類(lèi)型，如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。具有多種生理活性。

常見(jiàn)的海洋肽類(lèi)化合物有直鏈肽、環(huán)肽等?；衔?5,56是從海兔分離到的直鏈肽，對(duì)P388白血病細(xì)胞IC50:0.04ng/ml.又如環(huán)肽kahalalideF（61）對(duì)結(jié)核桿菌又極高的抑制活性。第五節(jié)C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成。截至目前海洋生物中發(fā)現(xiàn)的該類(lèi)化合物主要為非萜類(lèi)C15乙酸原化合物。結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，往往含有O或其他鹵素元素。有直鏈型和環(huán)狀之分。

一、直鏈化合物

二、環(huán)氧化合物以上直鏈化合物的雙鍵被氧化后可以形成不同大小的氧環(huán)，從三元氧環(huán)到十二元氧環(huán)不等。多有Br院子取代。七至九元環(huán)氧化合物三、碳環(huán)化合物生源途徑與C15乙酸原化合物相同。四、其他類(lèi)似乙酸原化合物第六節(jié)前列腺素類(lèi)似物

前列腺素是一類(lèi)生理活性很強(qiáng)的化合物。獲得較大量的前列腺素十分困難。從海洋生物中尋找前列腺素資源，是各國(guó)科學(xué)家廣泛關(guān)注的問(wèn)題。1969年Weiheimer從佛羅里達(dá)柳珊瑚(Plexaurahomommalla)中首次分離得到前列腺類(lèi)似物15R-PGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。從海洋生物中分離得到的前列腺素類(lèi)化合物，出具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性，如抗腫瘤作用等。

臨床試驗(yàn)有效主要從珊瑚中分離到，除具有前列腺素樣活性外，還具有一定的抗腫瘤活性，特別是含有鹵族元素的化合物。第七節(jié)甾體類(lèi)化合物

一、簡(jiǎn)單甾體化合物具有環(huán)戊烷駢多氫菲甾核，但取代類(lèi)型和存在形式比陸生植物來(lái)源的甾體化合物更為新穎和多樣。二、開(kāi)環(huán)甾體化合物9，10開(kāi)環(huán)甾體為主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型一．生物活性1.抗腫瘤物質(zhì)主要為大環(huán)內(nèi)酯、聚醚類(lèi)和海洋多肽化合物，從海鞘、海綿、海兔、軟珊瑚等海洋生物中得到。2.神經(jīng)作用物質(zhì)主要為海洋毒素，如河豚毒素、海兔毒素等，作用于離子通道，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起作用。第八節(jié)海洋天然產(chǎn)物研究3.心血管作用物質(zhì)核苷類(lèi)化合物，如巖沙?？舅兀哂袦p慢心率，舒張冠脈血管，持續(xù)降血壓的作用。另外，硫酸多糖類(lèi)，如藻酸雙酯鈉可以降血脂、改善心腦供血。4.抗AIDS海洋藥物主要為海洋萜類(lèi)和硫酸多糖類(lèi)化合物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，且對(duì)病毒的裝配和釋放也有阻斷作用。5.免疫抑制、抗結(jié)核作用物質(zhì)