環(huán)境污染物的毒性及其影響因素

關(guān)于環(huán)境污染物的毒性及其影響因素第1頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三環(huán)境污染物的毒性作用及其影響因素Paracelsus(16世紀(jì))

Whatistherethatisnotpoison?Allthingsarepoisonandnothing(is)withoutpoison.Solelythedosedeterminesthatathingisnotapoison.第2頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.1、基本概念

按一定條件接觸后，以較小的劑量作用機(jī)體就能引起生理、生化功能或正常組織結(jié)構(gòu)的器質(zhì)性病理改變，甚至引起死亡的化學(xué)物質(zhì)。1.毒物

(Toxicant)2.毒性

(Toxicity）化學(xué)物質(zhì)能引起機(jī)體損害的性質(zhì)和能力。第3頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

外源性化學(xué)物質(zhì)引起機(jī)體病理性功能改變或器質(zhì)性病變的現(xiàn)象。

根據(jù)污染物的暴露特點(diǎn)和中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。

根據(jù)毒作用強(qiáng)度和性質(zhì)判定環(huán)境污染物的毒性大小。3.中毒（toxication）4.1、基本概念第4頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.2、毒理學(xué)常用的劑量概念

1．致死劑量（Lethaldose，LD）5．急性毒作用帶(Zac)2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無作用劑量（MNEL）第5頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三絕對致死量（LD100）半數(shù)致死量（LD50）最小致死量（MLD）最大耐受量（MTD）1.半數(shù)致死劑量LD50或濃度LC50

半數(shù)致死量（LD50）又稱致死中量，指引起一群個(gè)體50%死亡所需劑量（mg/kg)或濃度（LC50）（mg/m3和mg/L）。第6頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三急性毒作用帶(Zac)半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)最小有作用劑量(MEL)最大無作用劑量(MNEL)

半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)指外源化學(xué)物在一定的時(shí)間內(nèi)按一定的方式與機(jī)體接觸，引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。

致死劑量（LD）2.半數(shù)效應(yīng)劑量第7頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三營養(yǎng)元素的劑量-反應(yīng)關(guān)系086420.012104.02.03.01.00.11.010.0斑釉齒指數(shù)齲齒數(shù)重度中度輕度極輕度飲水中氟濃度與齲齒數(shù)、斑釉齒指數(shù)的關(guān)系水中氟濃度(ppm)第8頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3毒性作用的機(jī)理

受體(receptor)是組織細(xì)胞的生物大分子，激素或金屬離子與配體(ligand)相結(jié)合，形成配體–受體復(fù)合物，引起毒性效應(yīng)。

4.3.1干擾正常受體-配體的相互作用

環(huán)境污染物尤其是神經(jīng)毒物和內(nèi)分泌干擾物，通過干擾正常受體–配體相互作用，引起毒性。

第9頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

肉毒毒素特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，經(jīng)吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(internalization)。阻止遞質(zhì)囊泡不能與突觸前膜融合，完全抑制膽堿能神經(jīng)介質(zhì)—乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放被抑制，使膽堿能神經(jīng)失去信號傳導(dǎo)生理功能。尤其是神經(jīng)–肌肉接頭部位，直接導(dǎo)致呼吸肌麻痹。肉毒桿菌毒素的毒作用機(jī)理×Ca2+4.3.1干擾正常受體-配體的相互作用第10頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3.2

細(xì)胞膜損傷引起膜組成成份改變細(xì)胞膜流動性改變引起細(xì)胞膜酶活性改變通過膜蛋白變性，引起細(xì)胞膜通透性變化第11頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三心肌細(xì)胞膜通透性改變與其毒性心臟毒素毒性4.3.2

細(xì)胞膜損傷第12頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3.3

干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)細(xì)胞內(nèi)

10-7~10-8mol/L外

10-3mol/LCa2+神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)肌肉收縮細(xì)胞分化和增值細(xì)胞分泌與CAM結(jié)合cAMP作用激活PKC離子通道開放第13頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三硝基酚、醌、過氧化物、醛類、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而引起細(xì)胞損傷或死亡。4.3.3

干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)第14頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3.4

干擾細(xì)胞能量代謝生殖與發(fā)育代謝酶第15頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3.5

自由基與脂質(zhì)過氧化自由基性質(zhì)環(huán)境毒物環(huán)境毒物與多不飽和脂肪酸的作用產(chǎn)物毒物代謝物

⒈蛋白變性⒉細(xì)胞膜流動性⒊酶活性⒋細(xì)胞腫脹和溶解⒌致突變，染色體斷裂⒍致畸胎自由基第16頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3.6

與生物大分子結(jié)合環(huán)境毒物及代謝產(chǎn)物細(xì)胞毒性和死亡過敏反應(yīng)致癌作用抑制酶活性蛋白質(zhì)核酸細(xì)胞毒性影響DNA-蛋白質(zhì)相互作用致突變作用激活癌基因共價(jià)結(jié)合加合物第17頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.3.7選擇性細(xì)胞致死和非致死性遺傳改變對組織器官的細(xì)胞有選擇性致死毒性體細(xì)胞生殖細(xì)胞DNA損傷和染色體異常致畸作用遺傳性疾病細(xì)胞突變和癌變第18頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.4

影響毒性作用的因素結(jié)構(gòu)與毒性

研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過比較來預(yù)測新化合物的生物活性、作用機(jī)理和安全限量范圍。

同系物的碳原子數(shù)、烴基、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構(gòu)型及有機(jī)磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性密切相關(guān)。4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第19頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

碳?xì)浠衔铮ㄍ椤⒋?、酮等）：?dāng)碳原子數(shù)在2~7之間時(shí)：隨C數(shù)的增加毒性增加超過一定限度(7~9個(gè))后：隨C數(shù)的增加毒性下降當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)：

直鏈的>支鏈的；成環(huán)的>不成環(huán)的⑴同系物的碳原子數(shù)4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第20頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三在非烴類化合物分子中引入烴基，可使化合物脂溶性增高，易于透過生物膜，從而毒性增強(qiáng)烴基結(jié)構(gòu)也可增加毒物分子的空間位阻，從而使毒性增加或減?、茻N基4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第21頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

分子中不飽和鍵增多可使化學(xué)物活性增大，毒性增強(qiáng)⑶

分子飽和度e.g.對眼角膜的刺激作用：丙烯醛>丙醛丁烯醛>丁醛丙烯醛丙醛丁烯醛丁醛4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第22頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式中增加鹵素，可使分子極性增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，從而毒性增強(qiáng)⑷鹵素取代e.g.肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl

麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH44.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第23頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

芳香族化合物中引入羥基，分子極性增強(qiáng)，毒性增加⑸羥基e.g.-OH毒性：苯酚>苯苯酚苯4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第24頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

⑹酸基和酯基e.g.酸基一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO3H）,引入分子脂溶性降低，難以吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，毒性降低

酸基經(jīng)酯化后，脂溶性增高，使吸收速率在增加，毒性增大毒性：苯>苯甲酸苯苯甲酸4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第25頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

⑺胺基e.g.胺類化合物的毒性大小：伯胺（RNH2）>仲胺（RNHR’）

>

叔胺（RNR’R’’）

胺具堿性，易于核酸、蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)反應(yīng)，易與酶發(fā)生作用4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第26頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

⑻構(gòu)型e.g.同分異構(gòu)體：一般對位>鄰位>間位

旋光異構(gòu)：由于受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)，故同一化合物的不同旋光異構(gòu)體的毒性不同L-異構(gòu)體易與酶、受體結(jié)合，具有生物活性，D-異構(gòu)體則反之4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第27頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三

⑼有機(jī)磷化合物的結(jié)構(gòu)與毒性R’、R’’為烷基，烷基的碳原子數(shù)愈多，毒性愈強(qiáng)

Y為氧時(shí)較為硫時(shí)的毒性大

X為酸根時(shí)，毒性大?。簭?qiáng)酸根>弱酸根R’(O)Y(O,S)XR’’(O)P4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第28頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三理化性質(zhì)與毒性1.脂/水分配系數(shù)

化合物在脂（油）相和水相的溶解達(dá)到平衡時(shí)的平衡常數(shù)，稱為脂（油）/水分配系數(shù)。

2.電離度

3.揮發(fā)度和蒸氣壓

4.分散度

5.純度4.4.1

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第29頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三種屬和個(gè)體差異性別與激素年齡營養(yǎng)與健康狀況生物節(jié)律影響機(jī)體對環(huán)境化學(xué)物的敏感性和耐受性4.4.2

影響毒性的生物因素

水生生物測試表明，對于化學(xué)污染物，節(jié)肢動物一般比魚類更敏感，魚類比兩棲幼體類更敏感第30頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸與其體內(nèi)吸收、分布、首先到達(dá)的組織器官有關(guān)，并與代謝轉(zhuǎn)化、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度也有影響。4.4.3

影響毒性的非生物因素吸收速度：呼吸道>腹腔注射>肌內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮第31頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸溶劑和助溶劑可改變受試物的理化性質(zhì)

和生物活性。應(yīng)選用的溶劑和助溶劑應(yīng)是無毒的、與受試毒物無反應(yīng)、且制成的溶液應(yīng)穩(wěn)定。4.4.3

影響毒性的非生物因素第32頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸一般在同等劑量情況下，濃溶液較稀溶液毒作用強(qiáng)。

4.4.3

影響毒性的非生物因素第33頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸毒物經(jīng)呼吸道接觸時(shí)，應(yīng)保護(hù)皮膚，防止氣態(tài)毒物經(jīng)皮膚吸收。對易揮發(fā)化合物經(jīng)皮涂布染毒時(shí)，應(yīng)將涂布處密封起來，防止經(jīng)呼吸道吸收或動物舔食涂布部位引起經(jīng)消化道吸收。

4.4.3

影響毒性的非生物因素第34頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三鹽度pH和堿度硬度酸性較強(qiáng)（pH<5）條件下，氫離子會對水生生物產(chǎn)生危害；pH也會影響溶液中親脂性那部分金屬形態(tài)的生物可利用性鹽度對痕量金屬在生物相中富集的影響會受到生物因素和化學(xué)因素的影響硬度會影響有機(jī)表面活性劑的毒性，降低金屬的毒性4.4.3

影響毒性的非生物因素氣溫氣壓環(huán)境因素第35頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三4.4.4

環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用

兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用拮抗作用獨(dú)立作用聯(lián)合作用第36頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三相加作用：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、靶器官和靶分子相同、作用機(jī)理類似的多種環(huán)境化學(xué)物，同時(shí)作用于機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總強(qiáng)度是各自單獨(dú)作用的總和。e.g.大部分刺激性氣體的刺激具有麻痹作用的化合物對機(jī)體的刺激兩種有機(jī)磷農(nóng)藥對膽堿酯酶的抑制作用丙稀腈、乙腈M=M1+M2(一)聯(lián)合毒性作用類型第37頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三協(xié)同作用：兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生毒性作用強(qiáng)度超過各化學(xué)物單獨(dú)作用強(qiáng)度的總和。與促進(jìn)吸收、延遲排出、干擾體內(nèi)代謝過程有關(guān)。e.g.由于苯硫磷對促進(jìn)肝臟降解馬拉硫磷的酯酶有抑制作用馬拉硫磷、苯硫磷M>M1+M2(一)聯(lián)合毒性作用類型第38頁，講稿共43頁，2023年5月2日，星期三增強(qiáng)作用：

一種環(huán)境化學(xué)物本身對機(jī)體并無毒性，但能使同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境污染物的毒性增強(qiáng)。無毒化合物通過影響另一種化合物的代謝活化、吸收和排除有關(guān)。e.g.異丙醇、四氯化碳異丙醇對肝臟無毒，當(dāng)與四氯化碳同時(shí)進(jìn)入機(jī)體時(shí)，可使四氯化碳毒性大于單獨(dú)作