新型口服抗凝藥的應(yīng)用

新型(xīnxíng)口服抗凝藥的應(yīng)用心血管內(nèi)科(nèikē)

2017.09.14第一頁，共二十七頁。整理課件目錄(mùlù)引言正文(zhèngwén)小結(jié)文獻(xiàn)來源第二頁，共二十七頁。整理課件華法林缺點(diǎn)(quēdiǎn)：傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林是不可或缺的治療和預(yù)防房顫血栓和深靜脈血栓藥物(yàowù)華法林劑量個(gè)體差異大，受多種藥物和食物的影響華法林有出血危險(xiǎn)性華法林需頻繁監(jiān)測INR，治療窗窄，患者依從性較差，服用率低引言(yǐnyán)第三頁，共二十七頁。整理課件理想(lǐxiǎng)抗凝藥的特點(diǎn)：口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物(yàowù)相互作用小有特效解毒劑第四頁，共二十七頁。整理課件抗凝藥物(yàowù)分類:第五頁，共二十七頁。整理課件新型口服(kǒufú)抗凝藥代表藥物：達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班第六頁，共二十七頁。整理課件1、三種新型抗凝藥的發(fā)展歷程2、新型口服抗凝藥與華法林的作用機(jī)制比較3、新型口服抗凝藥與華法林的藥動(dòng)學(xué)比較4、三種新型抗凝藥的適應(yīng)癥5、新型抗凝藥的藥物轉(zhuǎn)換6、腎功能不全患者劑量推薦7、新型抗凝藥停止(tíngzhǐ)和重啟時(shí)間8、新型抗凝藥漏服或過量的處理9、出血并發(fā)癥的處理正文(zhèngwén)第七頁，共二十七頁。整理課件

1、三種新型(xīnxíng)抗凝藥的發(fā)展歷程達(dá)比加群酯2008年，德國和英國首次上市，預(yù)防關(guān)節(jié)置換患者的血栓治療2010年，美國FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜房顫患者的卒中和全身栓塞預(yù)防2011年4月，澳大利亞藥品管理局批準(zhǔn)該藥用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞2013年3月，我國被批準(zhǔn)用于成年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防利伐沙班2008年10月1日歐盟委員會(huì)許可上市,用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成2009年6月19日獲得我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并上市，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成2011年7月，美國FDA批準(zhǔn)利伐沙班用于接受擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成人患者，以預(yù)防靜脈血栓栓塞發(fā)生2011年11月美國批準(zhǔn)該藥可在心房顫動(dòng)患者中應(yīng)用，以預(yù)防卒中發(fā)生阿哌沙班2007年百時(shí)美施貴寶/輝瑞公司研發(fā)2011年5月，歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)阿哌沙班用于預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥(VTE)事件2012年12，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿哌沙班用于非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞的預(yù)防第八頁，共二十七頁。整理課件2、新型口服抗凝藥與華法林的抗凝機(jī)制(jīzhì)比較第九頁，共二十七頁。整理課件3、新型(xīnxíng)口服抗凝藥與華法林的藥動(dòng)學(xué)比較項(xiàng)目華法林達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班前體藥否是否否作用標(biāo)靶維生素k凝血酶Ⅹa因子(fⅩa)Ⅹa因子(fⅩa)半衰期40h14～17h5～13h8～15h達(dá)峰時(shí)間72～96h2h2.5～4h3h生物利用度90%~95%6%66%~100%50%蛋白結(jié)合率99%35%92%~95%87%監(jiān)測INR無需監(jiān)測無需監(jiān)測無需監(jiān)測用法用量qd110/150mgqd/bid20mgqd/bid5mgbid代謝排泄途徑細(xì)胞色素P45080%經(jīng)腎20%經(jīng)膽汁66%經(jīng)腎33%經(jīng)膽汁25%經(jīng)腎75%經(jīng)膽汁藥物相互作用較易發(fā)生很少發(fā)生很少發(fā)生很少發(fā)生出血干預(yù)方法或拮抗劑維生素K，F(xiàn)FP，PCC，重組激活因子ⅦFFP，無拮抗劑FFP，無拮抗劑:PCCFFP，無拮抗劑

FFP:新鮮冰凍血漿;PCC:凝血酶原復(fù)合物濃縮物INR:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值第十頁，共二十七頁。整理課件

4.三種(sānzhǒnɡ)新型抗凝藥的適應(yīng)癥

預(yù)防非瓣膜性房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞預(yù)防骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生血栓栓塞癥治療急性(jíxìng)深靜脈血栓ACS的二級預(yù)防？？？第十一頁，共二十七頁。整理課件4.1預(yù)防(yùfáng)房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞達(dá)比加群RE-LY證實(shí)對陣發(fā)性或永久性房顫預(yù)防卒中，達(dá)比加群酯在小劑量時(shí)其作用不劣于華法林，在較大劑量時(shí)優(yōu)于華法林美國FDA于2010-10批準(zhǔn)較大劑量達(dá)比加群酯(150mgBid)可用于預(yù)防房顫發(fā)生卒中利伐沙班ROCKET-AF證實(shí)利伐沙班在預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞中的效應(yīng)不劣于華法林，大出血危險(xiǎn)相似，顱內(nèi)出血及致命性出血?jiǎng)t較少阿哌沙班AVERROES表明，房顫患者應(yīng)用阿哌沙班，與阿司匹林相比，可以降低卒中和系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率而不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)ARIS-TOTLE證實(shí)與華法林比較，阿哌沙班可使房顫發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞顯著下降，出血減少，死亡率下降第十二頁，共二十七頁。整理課件2014AHA/ACC/HRS房顫指南(zhǐnán)對NOACS的推薦第十三頁，共二十七頁。整理課件冠心病合并房顫的長期(chángqī)抗栓治療第十四頁，共二十七頁。整理課件4.2預(yù)防骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生血栓(xuèshuān)栓塞癥

達(dá)比加群酯RE-NOVATE1，RE-NOVATE2，RE-MODEL，RE-MOBILIZE證實(shí)，達(dá)比加群在預(yù)防全髖及全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后發(fā)生VTE的效應(yīng)優(yōu)于或不劣于LMWH，而大出血發(fā)生率相似利伐沙班RECORD1-4，證實(shí)利伐沙班比依諾肝素能更好地預(yù)防術(shù)后發(fā)生VTE。其安全性相似阿哌沙班DVANCE1，2證實(shí)，阿哌沙班與依諾肝素比較，可使膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后VTE相似或減少，出血減少。ADVANCE3證實(shí)，阿哌沙班可使髖關(guān)節(jié)成形術(shù)后VTE明顯減少，出血不增多第十五頁，共二十七頁。整理課件4.3治療急性(jíxìng)深靜脈血栓EINSTEIN證明利伐沙班治療急性DVT的療效不劣于LMWH+VKA，持續(xù)治療的療效明顯優(yōu)于安慰劑。EINSTEIN-PE表明利伐沙班治療肺栓塞，其療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。第十六頁，共二十七頁。整理課件4.4ACS的二級預(yù)防(yùfáng)ATLASACS2-TIMI51研究(2012)，此試驗(yàn)具有里程碑意義，表明極小劑量的新型口服抗凝藥利伐沙班(2.5mg，一日2次)預(yù)防(yùfáng)

ACS后的殘余風(fēng)險(xiǎn)—心血管死亡、MI或卒中有較佳的療效，而出血風(fēng)險(xiǎn)相對較小，從而為ACS的二級預(yù)防開啟了新紀(jì)元。第十七頁，共二十七頁。整理課件5、新型(xīnxíng)抗凝藥的藥物轉(zhuǎn)換原則：藥物相互轉(zhuǎn)換保持抗凝作用的同時(shí)最大限度減少出血風(fēng)險(xiǎn)。VKAsNOACsINR≤2.0，立即起始NOACs2.0＜INR≤2.5，立即起始NOACsINR＞2.5，監(jiān)測INR，待INR降至2.5以下時(shí)使用NOACsVKAsVKAs與NOACs合用直至INR達(dá)標(biāo)合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監(jiān)測INR停用NOACs24h后監(jiān)測INR確?？鼓Ч⑸淇鼓?/p>

NOACs普通肝素：停藥后立即起始NOACs低分子肝素：下次注射時(shí)起始NOACsNOACs注射抗凝藥下次服用NOACs時(shí)起始注射抗凝藥阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷停藥后立即起始NOACsNOACsNOACs下次服用NOACs時(shí)起始其他NOACs第十八頁，共二十七頁。整理課件6、腎功能不全患者劑量(jìliàng)推薦需評估CKD患者卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)，至少一年監(jiān)測一次腎功能CrCl＞60ml/min：一年隨訪一次；30ml/min＜CrCl≤60ml/min：6個(gè)月隨訪一次；CrCl≤30ml/min：3個(gè)月隨訪一次項(xiàng)目華法林達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班CrCl＞50ml/min調(diào)整劑量，INR為2~3150mgbid20mgqd5mg或2.5mgbidCrCl:30-49ml/min調(diào)整劑量，INR為2~3110mgbid15mgqd5mgbid，如合并年齡＞80歲或體重＜60kg或合并用藥；2.5mgbidCrCl:15-29ml/min調(diào)整劑量，INR為2~3不推薦15mgqd不推薦

CrCl＜15ml/min，透析或不透析調(diào)整劑量，INR為2~3不推薦不推薦不推薦第十九頁，共二十七頁。整理課件7、新型(xīnxíng)抗凝藥停止和重啟時(shí)間經(jīng)導(dǎo)管射頻消融：術(shù)前12-24h停用NOACs，術(shù)中ACT監(jiān)測下進(jìn)行肝素化，手術(shù)完成拔除(báchú)鞘管后當(dāng)晚或次日恢復(fù)使用NOACs。急診外科：應(yīng)停用NOACs，若手術(shù)可以推遲，最好在末次給藥12h（最好為24h）后進(jìn)行手術(shù)；若手術(shù)不能推遲，術(shù)前需要評估出血風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)緊急性。何時(shí)停止NOACs何時(shí)重啟NOACs沒有臨床大出血和/或局部止血：最后一次服藥后12-24h手術(shù)若能完全止血：術(shù)后6-8h即可重啟輕微出血：最后一次服藥24h多數(shù)手術(shù)在術(shù)后48-72h重啟NOACs，需考慮出血風(fēng)險(xiǎn)，再次手術(shù)的可能性，確定再次給藥時(shí)間大出血：最后一次服藥48h若術(shù)后制動(dòng)增加DVT風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后6-8h起始LMWH，48-72h后重啟NOACs第二十頁，共二十七頁。整理課件8、新型口服(kǒufú)抗凝藥漏服或過量處理漏服：漏服后不建議劑量(jìliàng)加倍。對于一日一次給藥的NOAC距下次服藥(fúyào)時(shí)間大于12h，補(bǔ)服一次劑量距下次服藥時(shí)間不足12h，按下次服藥時(shí)間服用對于一日兩次給藥的NOAC距下次服藥時(shí)間大于6h，補(bǔ)服一次距下次服藥時(shí)間不足6h，按下次服藥時(shí)間服用。如患者不確定是否服藥：對于一日一次給藥的NOAC，服用當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用；對于一日兩次給藥的NOAC，按下次服藥時(shí)間給藥。第二十一頁，共二十七頁。整理課件過量(guò〃liàng)：患者誤服雙倍劑量每天1次給藥的NOAC，次日正常服用每天2次給藥的NOAC，跳過當(dāng)日第2次劑量，次日按原劑量服用患者服用過量藥物應(yīng)當(dāng)根據(jù)服藥劑量給予相應(yīng)處理嚴(yán)重的按出血并發(fā)癥處理第二十二頁，共二十七頁。整理課件9、出血(chūxiě)并發(fā)癥的處理第二十三頁，共二十七頁。整理課件小結(jié)(xiǎojié)優(yōu)勢劣勢半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全患者需調(diào)整劑量無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能缺少常用的方法評估抗凝強(qiáng)度顱內(nèi)出血并發(fā)癥少無特異性拮抗劑藥物、食物影響小價(jià)格較高第二十四頁，共二十七頁。整理課件參考文獻(xiàn)[1]心房顫動(dòng)防治專家工作委員會(huì).心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議[J].中華心律失常學(xué)雜志.2015.19（5）321-367[2]宋鑫宇，唐惠芳.非瓣膜性房顫患者新型抗凝藥物研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2015.31(8):1167-1169[3]陳松文，劉少穩(wěn).心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物指南解讀[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐.2015.14（3）:204-206[4]何改平，張彬.新型口服抗凝藥物研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述.2015.21（8）：1432-1435[5]李林立，陳續(xù)君，董有海.新型口服抗凝藥物在預(yù)防全髖全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的進(jìn)展(jìnzhǎn)[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志.2015.9（1）:123-127[6]王丹，張佳美.新型口服抗凝藥物預(yù)防房顫相關(guān)卒中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心肺腦血管病雜志.2015.23（8）:1-3第二十五頁，