中藥制劑的穩(wěn)定性課件

中藥藥劑學Pharmaceutics(Pharmacy)ofT.C.M.1第二十章中藥制劑的穩(wěn)定性

學習目的及要求：掌握：中藥制劑穩(wěn)定性的考察方法及有效期的求解熟悉：影響中藥制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化措施了解：研究藥劑穩(wěn)定性的意義；包裝材料與藥劑穩(wěn)定性的關(guān)系2第一節(jié)概述一、藥劑穩(wěn)定性的含義系指藥物制劑在使用之前的制備、流通、貯存等一系列過程中質(zhì)量變化的速度和程度—評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標—核定藥物制劑使用期限的主要依據(jù)3二、穩(wěn)定性研究的基本任務

揭示變化的實質(zhì)

探討其影響因素

采取相應的措施

確定其有效期4三、穩(wěn)定性的研究意義1.

藥物的基本要求：安全、穩(wěn)定、有效，穩(wěn)定是保證有效與安全的重要因素。

2.《新藥審批辦法》規(guī)定，新藥申請審批時必須呈報穩(wěn)定性實驗資料材料（說明組方和設計生產(chǎn)工藝）。5四、研究范圍藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學、物理和生物學三個方面?；瘜W穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化，產(chǎn)生新的物質(zhì)→制劑變質(zhì)（危害較大）6

受某些物理因素的影響，制劑的物理性能發(fā)生變化。如：混懸液中的微粒粗化、沉淀和結(jié)塊等；如片劑的硬度、崩解度的改變，乳劑的乳析、破乳；固體制劑吸濕后可引起成分的水解或發(fā)霉等。以上情況不僅引起制劑原有質(zhì)量下降，不符醫(yī)療使用，而且還會引起化學和生物學變化。物理穩(wěn)定性7

上述穩(wěn)定性的變化不僅引起制劑外觀變化，而且破壞了制劑的有效性和安全性。本章重點討論化學穩(wěn)定性。另外2種穩(wěn)定性已在各章節(jié)中分別進行了介紹。

藥物受微生物污染，引起制劑發(fā)霉、腐敗和變質(zhì)等.生物學穩(wěn)定性8

1981年：威靈仙注射液中原白頭翁素穩(wěn)定性的研究1985年：作為新藥申報資料項目之一列入《新藥審批辦法》20多年來：研究報道很多，其深度和廣度有待提高

五、中藥制劑穩(wěn)定性研究的現(xiàn)狀9一、影響因素

處方因素-如pH值、溶劑、輔料、離子強度等外界因素-如制劑工藝、水分、空氣(氧)、溫度、光線、金屬離子、包裝材料等

第二節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法10

提取分離工藝-如大黃、柴胡

濃縮干燥工藝-如丹參、虎杖

成型工藝-如元香止痛丸(一)制劑工藝的影響11

原因：水分是化學反應的媒介

結(jié)果：引起藥物制劑穩(wěn)定性的變化

臨界相對濕度（CRH）：衡量固體藥物制劑吸濕難易程度的指標

實驗方法

-不同含水量的樣品-不同濕度環(huán)境中的樣品(二)水分的影響12

原因：空氣中含氧21%，藥物易發(fā)生自氧化反應

自氧化反應：游離基的鏈反應(三步)，受光、熱、氧氣、金屬離子等影響

結(jié)果：引起藥物制劑穩(wěn)定性的變化(三)空氣(氧)的影響13

Van’tHoff經(jīng)驗規(guī)則：溫度每升高10℃

，反應速度約增加2－4倍

Arrhenius指數(shù)定律(經(jīng)驗方程)：K=Ae-E/RT

對數(shù)形式：logK=-E/2.303RT+logA

式中，k為速率常數(shù)；A為頻率因子；E為活化能；R為氣體常數(shù)；T為溫度。

(四)溫度的影響14

影響藥物的水解和氧化

專屬酸堿催化反應中：K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

pH較低，以

H+值為主；pH較高，以OH-值為主。

pH中間范圍：可能與pH無關(guān)，也可能是OH-、H+共同作用。

pH－速度圖：lgK-pH關(guān)系圖各種形狀：如V型圖、S型圖等最穩(wěn)定pH(pHm)：

pH－速度曲線最低點所對應的橫坐標(五)

pH值的影響15

原因：光提供活化能，引發(fā)化學反應

影響因素-光的輻射強度、波長-藥物分子的化學結(jié)構(gòu)

光加速試驗法-人工強光源的要求：光譜能量分布接近日光、光照強度大，光源熱效應低-穩(wěn)定性考核指標的選擇(六)光線的影響16二、中藥制劑穩(wěn)定化的措施

延緩水解的方法

防止氧化的方法

其它穩(wěn)定化方法171.調(diào)節(jié)pH值

確定pHm是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題

1)通過pH一速度圖可得到pHm

方法：恒溫加速試驗(成分不變，pH由低到高，以lgk對pH作圖，求pHm)

2)通過計算求pHm

pHm=pkw/2

-lg(kOH-

/kH+)/2

藥物的pHm隨溫度變化而變化

調(diào)pH值同時考慮：穩(wěn)定性、溶解性、人體適應性(一)延緩水解的方法182.降低溫度-原因：溫度升高，反應速度加快3.改變?nèi)軇?適用水中很不穩(wěn)定的藥物4.制成干燥固體-適用極易水解的藥物(一)延緩水解的方法19（二）防止氧化的方法1.降低溫度；2.避免光線；3.驅(qū)氧：通入惰性氣體N2、CO2加入抗氧劑：強還原劑，本身被消耗；阻化劑，本身不被消耗204.控制微量金屬－金屬離子是氧化反應的催化劑

①使用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；②加入螯合劑（EDTA）除去已引入的金屬離子5.調(diào)節(jié)pH值：

pH升高，氧化速度加快（二）防止氧化的方法21

制備穩(wěn)定的衍生物-結(jié)構(gòu)改造：制成鹽類、酯類、酰胺類等-制成前體藥物如：魚腥草素加成魚腥草素

制成微囊或包合物

制成固體劑型

改進工藝條件(三)其他穩(wěn)定化方法22第三節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性

考察方法

化學動力學簡介

中藥制劑穩(wěn)定性考察項目

中藥制劑穩(wěn)定性考察方法

中藥制劑穩(wěn)定性實驗應注意的問題23一、化學動力學簡介

化學動力學是藥物制劑穩(wěn)定性加速試驗方法的理論依據(jù)

反應速度常數(shù)與反應級數(shù)－dC/dt=kCn

式中,dC/dt為藥物的降解速度；k為反應速度常數(shù)；C為反應物的濃度；n為反應級數(shù)，n=0為零級反應；n=1為一級反應；n=2為二級反應，以此類推。

多數(shù)藥物及其制劑的降解反應可按零級、一級、偽一級反應處理24零、一、二級反應的積分式

零級反應：

C＝－Kt+C0(t0.9=0.1C0/K,t1/2=C0/2K)

一級反應：

lgC=－Kt/2.303+lgC0(t0.9=0.1054/K,t1/2=0.693/K)

二級反應：

1/C=Kt+1/C0(兩種反應物初始濃度相同)

25反應級數(shù)(n)的測定

常用方法：圖解法

步驟：-恒溫加速試驗-定時取樣檢測C-作圖解析零級反應：C－t圖為一直線一級反應：lgC-t圖為一直線二級反應：1/C-t圖為一直線26二、中藥制劑穩(wěn)定性考察項目

申請臨床試驗時，提供初步穩(wěn)定性試驗資料

臨床試驗用包裝常溫考察或加速試驗(37-40℃,RH=75%)時間不少于3個月

申請生產(chǎn)時提供穩(wěn)定性試驗資料市售包裝室溫考察時間1－2年

考核項目：表21－1

樣品量：3批

27

留樣觀察法

加速試驗法常規(guī)試驗法經(jīng)典恒溫法簡化法：T0.9法、溫度指數(shù)法、初均速法、溫度系數(shù)法(Q10法)、活化能估算法臺階型變溫法三、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法28留樣觀察法

樣品置于通常的室溫貯存條件下（記錄溫度與濕度），按表21－1內(nèi)容進行考察及記錄-初步穩(wěn)定性試驗：0、1、2、3月-穩(wěn)定性試驗：0、1、2、3、

6、12、18、24月等291.常規(guī)試驗法

美國FDA提出：供試品三批，在37－40℃和RH75％保存，每月考核1次，連續(xù)3個月，如穩(wěn)定，相當于樣品可保存2年

3031

2.經(jīng)典恒溫法

理論依據(jù)：Arrhenius指數(shù)定律其對數(shù)形式為：lgK=-E/2.303RT+lgA

實驗步驟①實驗設計：選擇考核指標、建立其分析方法、確定試驗溫度(3-5個)和取樣時間點(4個)②進行加速試驗：將樣品置于不同溫度的恒溫器中，定時取樣檢測③數(shù)據(jù)處理圖解法統(tǒng)計學法：線性回歸法31有效期確定的統(tǒng)計分析方法

參照《中國藥典》2000年版二部附錄藥物穩(wěn)定性指導原則：由實測數(shù)據(jù)以lgK對1/T進行線性回歸，由回歸方程求出lgK25℃，計算lgK25℃的95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間(lgK25℃±z)

323.簡化法減少加速實驗的溫度數(shù)：溫度系數(shù)法和溫度指數(shù)法；減少取樣次數(shù)：初均速法和單測點法簡化數(shù)據(jù)處理的方法：t0.9法和活化能估算法；33(1)T0.9法

原理：不同溫度下的K值與t0.9成反比關(guān)系，故lgt0.9－1/T圖為一直線特點：試驗工作量不變，數(shù)據(jù)處理相對簡化34(2)溫度指數(shù)法

特點：選用兩個較高溫度進行加速試驗

計算公式：t0=t1(t1/t2)

＝T2(T1-T0)/T0(T2-T1)式中，

t1、t2分別為溫度T1、T2時的貯存期，

t0

為室溫下有效期，為溫度指數(shù)35(3)初勻速法

特點：各溫度(7－9個)下樣品取樣測定一次

計算公式：lgV0i=-E/(2.303RTi)+lgA’

V0i=(C0-Ci)/ti

式中，V0i為溫度Ti時藥物分解的初勻速度，

C0為藥物的初始濃度，

Ci為藥物在溫度Ti時，經(jīng)歷ti時間后的剩余濃度36(4)溫度系數(shù)法(Q10法)

原理：據(jù)Van’tHoff規(guī)則，在溫度變化不大時溫度系數(shù)可看作常數(shù)，不同溫度下藥物分解同一百分數(shù)所需時間與K成反比

計算公式：K2/K1=

0.1(T2-T1)=

1/2=Q100.1(T2-T1)式中，1、2為藥物在溫度T1、T2時分解同一百分數(shù)所需時間37

原理：

根據(jù)大多數(shù)藥物41.86＜E＜83.72(KJ?mol-1)可估算出在某一溫度下，樣品需加速試驗多長時間

，若其含量不低于標示量90%時，即能確定t0.9在設定的時間之內(nèi)

計算公式：lg(K2/K1)=

lg(1/2)=E(T2-T1)/(2.303RT1T2)(5)活化能估算法384.臺階型變溫法

特點：按臺階升溫規(guī)律升溫，工作量較少，數(shù)據(jù)處理簡單

步驟：選擇變溫的起始和終了溫度、恒溫段時間及臺階升溫的時間間隔確定反應級數(shù)，求出K值K＝[f(C0)-f(C)]/t建立lnK-1/T回歸方程，求出K25℃

求出t0.939四、中藥制劑穩(wěn)定性試驗

應注意的問題

正確選擇穩(wěn)定性考核指標

建立專屬性強、靈敏度高的測定方法

注意適用范圍：活化能范圍

加速試驗中反應級數(shù)和反應機理不變

加速試驗和留樣觀察法結(jié)果對照，才能確定實際有效期

加速試驗方法適用于均相系統(tǒng)40第四節(jié)中藥固體制劑的穩(wěn)定性

概述

濕度加速試驗

光加速試驗41固體制劑穩(wěn)定性的特點

固體藥物反應速度緩慢：觀察時間長、分析方法靈敏

固體制劑不均勻：分析結(jié)果難重現(xiàn)

固體劑型是多相系統(tǒng)：增加難度

42濕度加速試驗

帶包裝濕度加速試驗：考察濕度的影響樣品置于25℃和RH90％或100%的密閉容器中考核3個月

去包裝濕度加速試驗：考察對濕度的敏感性樣品置于25℃、RH＞CRH的開口稱量瓶中，定時觀察外觀、測定含量、計算吸濕量

平衡吸濕量與CRH測定43平衡吸濕量與CRH測定

樣品置于盛有恒濕溶液的干燥器中，25℃放置7天，