胃食管反流性疾病的治療進展

關(guān)于胃食管反流性疾病的治療進展第1頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三胃食管反流病

（Gastroesophagealrefluxdisease，GERD）GERD是胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的不適癥狀和/或并發(fā)癥VakilNetal.AmJGastroenterol,2006:101;1900–20第2頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三GERD的疾病譜組成胃食管反流病(GERD)反流性食管炎（RE）非糜爛性反流病(NERD)Barrett食管第3頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三反流性食管炎(refluxesophagitis,RE)內(nèi)鏡下可見食管遠段黏膜破損可以并發(fā)食管潰瘍、狹窄和出血按1994年洛杉磯分級標準分為A、B、C、D四級第4頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三

非糜爛性返流病

（Non-ErosiveRefluxDisease，NERD）又叫內(nèi)鏡陰性反流病存在與反流相關(guān)的不適癥狀，但內(nèi)鏡下未見食管黏膜破損及Barrett食管最常見，約占GERD的70%第5頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Barrett食管食管遠段的鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所取代食管腺癌的高危因素第6頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三定義發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷治療第7頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三抗反流屏障食管下端括約肌膈肌角膈食管韌帶His角食管清除能力蠕動重力唾液食管粘膜屏障上皮屏障后上皮屏障

胃排空胃酸胃蛋白酶胰酶發(fā)病機制第8頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三食管下端括約肌食管末端的3～4cm長的環(huán)形肌束正常人休息時壓力為10～30mmHg，高于胃內(nèi)壓，保持張力性收縮GERD患者食管下端括約肌松弛一過性食管下端括約肌松弛頻繁影響食管下端括約肌壓力降低的因素激素（縮膽囊素、胰升糖素、血管活性腸肽等）食物（高脂肪、巧克力、咖啡）藥物（鈣離子拮抗劑、地西泮、茶堿)第9頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三定義發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷治療第10頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)GERD的主要癥狀是燒心和反酸，胸骨后痛其它少見或不典型的相關(guān)癥狀包括以下一種或多種噯氣、上腹痛、腹脹、咽部異物感、吞咽痛、吞咽困難等食管外癥狀，如咳嗽、喉炎、哮喘等第11頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三食管綜合征食管外綜合征癥狀綜合征食管損傷綜合征可能相關(guān)明確相關(guān)典型反流癥狀反流相關(guān)胸痛反流性食管炎反流性食管狹窄Barrett食管食管腺癌反流性咳嗽反流性喉炎反流性哮喘反流性牙侵蝕咽炎鼻竇炎特發(fā)性肺纖維化復(fù)發(fā)性中耳炎VakilNetal.AmJGastroenterol,2006:101;1900–20臨床表現(xiàn)第12頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三定義發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷治療第13頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三診斷方法內(nèi)鏡診斷PPI試驗24hpH監(jiān)測食道測壓食道滴酸試驗其他第14頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)鏡檢查反流性食管炎最準確的方法診斷Barrett食管的金標準反流性食管炎的內(nèi)鏡下分級目前國內(nèi)外采用洛杉磯分級法，A、B、C、D共四級。第15頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三反流性食管炎A級食管粘膜破損,長徑小于0.5cm第16頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三反流性食管炎B級食管粘膜破損但長徑大于0.5cm,但病灶間無融合第17頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三返流性食管炎C級食管粘膜破損融合，但不環(huán)繞整個食管壁 小于食管周徑75%第18頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三返流性食管炎D級食管粘膜破損融合,且范圍大于75％的食管壁第19頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三PPI試驗擬診患者如不愿或不能接受內(nèi)鏡檢查擬診患者內(nèi)鏡檢查陰性懷疑反流相關(guān)的食管外癥狀患者建議用雙倍標準劑量的PPI，每天分2次服用，療程1-2周服藥后癥狀明顯改善,考慮為與酸相關(guān)的GERD服藥后癥狀無明顯改善10-30%抑酸不充分30-60%非酸性反流物誘發(fā)30-80%無反流第20頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三24h食道pH監(jiān)測（1）24hpH＜4的次數(shù)

24hpH＜4超過5min的反流次數(shù)

pH＜4的最長時間

24h內(nèi)pH＜4的時間(總、立位、臥位)癥狀指數(shù)(與反流相關(guān)的癥狀次數(shù)占總癥狀次數(shù)的百分比)

DeMeester積分

第21頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三24h食道pH監(jiān)測（2）有助于確定是否存在過度酸反流、酸反流程度、酸反流與癥狀的關(guān)系臨床上一般主張在內(nèi)鏡檢查和PPI試驗之后，仍不能確定是否有反流存在時應(yīng)用；也有在治療期間癥狀持續(xù)患者用以了解酸控制情況提高反流檢測的敏感性：無線Bravo膠囊、膽汁同步監(jiān)測(Bilitec)、食管阻抗檢測第22頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三無線BRAVOpH膠囊第23頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三食管測壓不直接反映胃食管反流，但反映食管的動力功能正常LES靜息壓為10～30mmHg，LES＜6mmHg易導(dǎo)致反流有助于食管pH電極定位抗反流手術(shù)術(shù)前評估食管功能和預(yù)測手術(shù)效果食管滴酸試驗在滴酸過程中，出現(xiàn)胸骨后疼痛或燒心者為陽性第24頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三其他：核素掃描食管吞鋇X線檢查診斷本病敏感性不高診斷食道裂孔疝有價值第25頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三鑒別診斷心源性胸痛GERD可以引起胸痛，與缺血性心臟病的疼痛癥狀相似，需要與冠心病進行鑒別食管癌功能性燒心有燒心癥狀，但缺少反流引起該癥狀的證據(jù)內(nèi)鏡檢查無食管黏膜損傷食管測酸陰性及癥狀指數(shù)50%PPI試驗性治療無效第26頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三定義發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷治療第27頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三一般治療改變生活方式和飲食習慣避免睡前進食，衣著寬松，保持大便通暢抬高床頭飯后多活動、減肥禁食高脂肪、巧克力、咖啡、濃茶、戒煙酒避免服用降低LES及影響胃排空的藥物抗膽堿能藥、三環(huán)類抗抑郁藥、鈣離子拮抗劑多巴胺受體激動劑、茶堿、β2腎上腺素能受體激動劑第28頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三藥物治療抑酸藥質(zhì)子泵抑制劑，H2受體拮抗劑促動力藥機制為增加LES壓力、改善食管蠕動功能，促進胃排空，達到減少胃內(nèi)容物食管反流胃復(fù)安、多潘立酮、西沙必利粘膜保護劑鋁碳酸鎂咀嚼片：吸附膽汁，對堿反流有輔助治療作用替普瑞酮、瑞巴派特……..第29頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三傳統(tǒng)手術(shù)治療手術(shù)適應(yīng)癥嚴格內(nèi)科治療無效者雖內(nèi)科治療有效但患者不能忍受長期服藥者經(jīng)擴張治療后仍反復(fù)發(fā)作的食管狹窄者由反流引起的嚴重呼吸道疾病手術(shù)方法全胃底折疊術(shù)（Nissen）部分胃底折疊術(shù)（Belsey）Collis胃成形術(shù)食管后壁部分胃底折疊術(shù)（Toupet）食管前壁部分胃底折疊術(shù)（Dor)第30頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)腹全胃底折疊術(shù)（Nissen）

第31頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)胸全胃底折疊術(shù)（Nissen）

第32頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三部分胃底折疊術(shù)（Belsey）

第33頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Collis胃成形術(shù)

第34頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三食管后壁部分胃底折疊術(shù)（Toupet）

第35頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三食管前壁部分胃底折疊術(shù)（Dor)

第36頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三內(nèi)鏡下治療內(nèi)鏡下注射或植入治療內(nèi)鏡下熱能射頻治療內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合或折疊治療LinX抗反流系統(tǒng)第37頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三（一）內(nèi)鏡下注射或植入治療Enteryx法Gatekeeper法Durasphere法干細胞注射法第38頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Enteryx法Enteryx是一種非吸收性多聚物，具有生物相容性，注射后在原處迅速凝固成海綿狀物質(zhì)，最后形成不可移動的纖維膜，從而使LES膨脹，LES壓力和強度增加，恢復(fù)了胃食管交界處的膨脹性和順應(yīng)性，形成食管下段和胃之間有效的抗反流屏障，防止胃酸反流到胃引起的疼痛。比利時一項64例空白對照研究顯示：術(shù)后3個月Enteryx組和對照組的PPI50%以上減量率分別為81%和53%，GERD生活質(zhì)量分數(shù)中燒心得分50%以上改善率分別為67%和22%，表明本療法可減少PPI使用率并能有效緩解癥狀。一旦注射不當，可能經(jīng)食管壁進人體內(nèi)其他器官或血液循環(huán)造成不良反應(yīng)。目前FDA已下令停止使用。第39頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Gatekeeper法以特制外套管吸引食管壁，向食管黏膜下層注入生理鹽水，形成一個袋狀結(jié)構(gòu)，然后將聚丙烯腈水凝膠小條穿刺植入，24h后凝膠腫脹，形成LES屏障，增加LES靜息壓力，使胃食管交界處內(nèi)徑減小，從而起到抗反流作用。第40頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Gatekeeper法既往的單中心無對照研究提示，GK法能使患者術(shù)后的癥狀評分、GERD_HRQL評分、pH值及LES壓力得到顯著改善。但Fockens等做了一項包含204例患者的前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，GK治療組燒心癥狀、食管酸暴露與6個月前相比有了明顯改善，但與假手術(shù)的對照組相比無顯著性差別。研究過程中發(fā)生了4例嚴重不良反應(yīng)。目前，GK法已基本停止使用。第41頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Durasphere法碳粒子為懸于含3%β-葡聚糖水基載體凝膠的熱解碳衣鋯珠，其直徑范圍為90–212mm，為防止注射后移位，特別設(shè)計成惰性無活動力的粒子。這種物質(zhì)自1999年起一直被用于治療尿失禁，最近有人開始用它來治療PPI依賴的GERD患者，采用內(nèi)鏡硬化治療針將碳粒子注射人Z線附近的4個象限的黏膜下層，以增加LES壓力，從而防止胃內(nèi)容物反流，達到治療目的。美國的一個單中心實驗研究發(fā)現(xiàn)：接受此項治療的患者，在隨訪的12個月里70%停止所有藥物治療，90%的患者PPI用量減少了50%以上，DeMeester評分由44.5降至26.5，4例患者恢復(fù)了正常的pH值，在所觀察的12個月中無患者發(fā)生食管炎、腐蝕及潰瘍，注射部位的Durasphere材料無遷移或脫落。Durasphere填充法似乎是一個充滿希望的治療輕、中度GERD的新方式，但其長期療效有待于進一步觀察。第42頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三干細胞注射法近來有學(xué)者提出了在胃食管交界處注射骨骼肌成體干細胞，從而使LES再生，恢復(fù)其解剖結(jié)構(gòu)和功能。國內(nèi)有研究機構(gòu)通過消化法分離出具有自我更新和分化能力的大鼠骨骼肌衛(wèi)星細胞，經(jīng)純化擴增后注射人食管下段肌層，4周后處死動物發(fā)現(xiàn)，注射局部未見炎癥反應(yīng)，大鼠骨骼肌衛(wèi)星細胞能在食管下段存活并分化為骨骼肌。目前這種方法處于基礎(chǔ)研究階段，其可行性尚需更深入的研究。第43頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三（二）內(nèi)鏡下熱能射頻治療（Stretta法）該方法使用的Stretta設(shè)備。由1根引導(dǎo)絲、射頻導(dǎo)管和1個氣囊組成。氣囊上有4個彎曲的呈放射狀分布的鈦鎳合金針電極，電極產(chǎn)生射頻電流傳人組織，射頻電流因電阻損耗而轉(zhuǎn)化為熱能，組織溫度達到85℃時射頻發(fā)生器自動停止能量輸入，同時通過導(dǎo)管注入冷水來減輕組織損傷，射頻治療在齒狀線上下每隔0.5cm的6-10個平面進行。該方法的作用機制是熱能刺激引起LES破壞、再生，食管膠原分子短縮，膠原結(jié)構(gòu)重建，從而增加LES厚度和壓力，增加抗反流屏障，同時射頻能量破壞食管肌層內(nèi)迷走神經(jīng)節(jié)，阻斷短暫的LES松弛的誘發(fā)，達到治療目的。第44頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三（二）內(nèi)鏡下熱能射頻治療（Stretta法）Aziz等做了一個前瞻性隨機實驗，36例患者隨機分成3組，12例接受單次Stretta治療，12例患者接受假Stretta程序，12例患者接受2次Stretta治療。在12個月里，3組停藥后的平均HRQL評分、LES壓力、24hpH值、PPI使用量都比術(shù)前有了明顯改善，接受2次Stretta治療的患者平均HRQL評分、LES壓力、24hpH值、PPI使用量與接受1次Stretta治療的患者無顯著差別，但是與假手術(shù)的對照組差別明顯。在所觀察的12個月里無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。研究結(jié)果表明，采用1次或2次Stretta法能降低HRQL得分，提高LES壓力，降低24hpH值，減少PPI使用量，是一種安全、有效的內(nèi)鏡下治療GERD的方法。但目前這種方法在臨床的應(yīng)用并不是很普及。第45頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三（三）內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合或折疊治療EndoCinch縫合裝置Plicator全層折疊器MedigusSRS裝置EsophyX裝置第46頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三EndoCinch縫合裝置最早的用于治療GERD的內(nèi)鏡縫合裝置。內(nèi)鏡下全層折疊術(shù)是在內(nèi)鏡下于胃食管交界處進行黏膜折疊，形成皺褶以擋胃腸內(nèi)容物的反流，達到治療目的。A.胃鏡下將縫合裝置置于食管、胃的結(jié)合處；B.以結(jié)扎圈初步形成皺襞；C.收緊、結(jié)扎后，在食管和胃的交界處形成一個折疊；D.多個折疊便成為一個旨在抗反流的瓣膜第47頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三EndoCinch縫合裝置有關(guān)EndoCinch縫合器治療GERD效果的報道相互矛盾。一些報道表明該法能短期內(nèi)顯著改善反流和燒心等臨床癥狀。但Montgomery等通過對治療組與對照組進行了12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)僅僅能達到短期改善臨床癥狀的效果，但并不能減少酸反流次數(shù)和酸暴露時間，而且12個月后，治療組同對照組的治療效果已無明顯差別。EndoCinch系統(tǒng)完成黏膜折疊操作難度很大。所以，目前這種手術(shù)方式很少使用在臨床上。第48頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Plicator全層折疊器包括折疊器、螺旋形回縮導(dǎo)管、牽引器以及能送折疊器進人胃腔的套管。第49頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三Plicator全層折疊器德國一項包含12例GERD患者實施NDO手術(shù)的報道顯示：反流發(fā)生次數(shù)中位數(shù)從105降到64，酸反流事件發(fā)生中位數(shù)從73降到43，非酸反流事件從23降到21，酸暴露時間百分比的中位數(shù)從6.8%降到3.4%，DeMeester評分從19分降到12分，食團清除時間術(shù)前為11s，術(shù)后為12s，證明NDO手術(shù)能明顯改善反流、酸暴露時間和DeMeester評分，但對非酸反流和食團清除時間無影響。在一個多中心、開放性的前瞻性研究中，作者對41例實施NDO治療的患者隨訪了12個月發(fā)現(xiàn)，實施手術(shù)的41人中有74%的患者GERD-HRQL評分有明顯改善，與術(shù)前相比平均降低了17.6分，63%的患者癥狀有所改善，在12個月里有69%的患者不必每日使用PPI維持治療。術(shù)后不良反應(yīng)包括腹痛(44%)，肩痛(24%)，胸痛(17%)，無長期的不良事件發(fā)生，表明了胃腔內(nèi)全層折疊術(shù)是安全有效的。現(xiàn)在這種手術(shù)并未被推廣使用。第50頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三MedigusSRS裝置該系統(tǒng)主要是由1個吻合器和1個微型超聲攝像器組成。這項技術(shù)主要是在超聲攝像頭的引導(dǎo)下，內(nèi)鏡頭從胃底向前180度彎曲，在超聲裝置的引導(dǎo)下，使用長約4.8mm的B型鈦夾，以5個為1組把胃壁組織訂到食管上，1次手術(shù)選擇胃底2-3個不同的位置進行操作，鈦夾把胃底與食管下段進行漿膜對漿膜的全層折疊，這種折疊術(shù)據(jù)稱可與外科胃底折疊術(shù)相媲美，整個手術(shù)方便快捷，無切口，對患者創(chuàng)傷小。第51頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三MedigusSRS裝置奧地利的Kauer等用MedigusSRS設(shè)備對12只豬進行了手術(shù)，實驗結(jié)果表明中位手術(shù)時間為12min，在解剖動物中發(fā)現(xiàn)吻合部位恢復(fù)良好，所有的動物成功地形成180度的全層折疊，并且在觀察期間未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)，證明了該手術(shù)的可行性。關(guān)于該手術(shù)應(yīng)用于人體的安全性和有效性的研究尚在進行中，目前還無相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)果。第52頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三EsophyX裝置它是1個帶有內(nèi)鏡插入孔道的管型裝置，包括1個可翻轉(zhuǎn)的牽引器，這個彎管可以完成180度彎曲到達HIS角部位，伸出1個可以360度螺旋轉(zhuǎn)動的牽引針，由牽引針把Z線附近的胃食管交界處全層組織旋轉(zhuǎn)拉下3-5cm，再由牽引器尖端伸出一個附著于縫合針上的加固器進行固定，從而增加了食管腔內(nèi)部分的長度，治療食管裂孔疝，由此形成一個胃腔內(nèi)全層折疊的抗反流瓣，牽引器一次牽拉的組織內(nèi)置放2個加固器以增加抗反流瓣面積，在整個胃食管連接處做4次折疊共形成4個抗反流瓣，因為牽引針拉下組織的時候進行了270–310度的旋轉(zhuǎn)，所形成的抗反流瓣經(jīng)過了旋轉(zhuǎn)纏繞，所以又能增加LES壓力。第53頁，講稿共59頁，2023年5月2日，星期三EsophyX裝置Testoni等對入選的GERD患者使用EsophyX設(shè)備實施手術(shù)，術(shù)后進行了6個月隨訪，隨訪期末所有患者停用PPI后的GERD-HRQL評分都明顯較術(shù)前降低，55%的患者完全停用了抑酸藥，22%的患者減少了PPI用量。北美地區(qū)一個單中心實驗對26名患者實施此手術(shù)，平均手術(shù)時間為65min，折疊瓣膜長度平均2.7cm，平均住院時間1d，對患者隨訪10個月的報告顯示，術(shù)后53%的患者停止或減少了PPI的使用，癥狀有了明硯顯緩解，GERD-HRQL評分明顯降低。Cadiere等對19例實施此手術(shù)的患者進行了長達2年的隨訪，2年來未發(fā)生：與手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)，50%以上的患者GERD-HRQL評分予顯著降低，71%患者完全停用PPI，其中93%患者燒心、反流癥狀消失，接受手術(shù)的患者與普通PPI維持治療的患者相比，前者在正常飲食、活動時并不引起臨