β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則(2021年版)解讀

《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則》（2021年版）要點解讀2021-9-22目錄：一、指南背景與意義二、皮試實驗及診斷價值三、皮試的適應(yīng)癥四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀五、過敏史甄別與嚴重過敏反應(yīng)救治六、改進皮試實踐的策略和措施▲β內(nèi)酰胺類抗菌藥物是目前臨床應(yīng)用最多且具有重要臨床價值的一類抗菌藥物。由于醫(yī)務(wù)人員對該類藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)存在擔憂，青霉素和頭孢菌素皮膚試驗被廣泛應(yīng)用于用藥前預(yù)測過敏反應(yīng)。一、指南背景與意義▲然而，因為對藥物過敏反應(yīng)機制、皮試意義的認識誤區(qū)，許多醫(yī)務(wù)人員在臨床實踐中過于依賴皮試，過敏史甄別欠細致、皮試適應(yīng)證偏寬泛、皮試操作不規(guī)范、結(jié)果判讀不正確等現(xiàn)象仍普遍存在。由此可能導致過敏反應(yīng)急救應(yīng)對不足，浪費醫(yī)療資源，延誤患者治療，縮窄抗菌藥物選擇范圍等后果?；诋斍按嬖诘膯栴}和皮試的重要影響，為澄清藥物過敏反應(yīng)機制和皮試的臨床意義，規(guī)范β內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏史甄別和皮試臨床實踐，保障患者安全，促進抗菌藥物合理應(yīng)用，特制定本指導原則。一、指南背景與意義二、皮膚試驗及其診斷價值：皮膚試驗包括點刺試驗和皮內(nèi)試驗，目前國內(nèi)抗菌藥物皮膚試驗常規(guī)采用皮內(nèi)試驗。以下提到的皮膚試驗均指皮內(nèi)試驗，簡稱皮試?！幬镞^敏反應(yīng)根據(jù)免疫機制的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。Ⅰ型為IgE介導的速發(fā)型過敏反應(yīng)，通常在給藥后數(shù)分鐘到1小時之內(nèi)發(fā)生典型臨床表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克等。Ⅱ型為抗體介導的溶靶細胞過程，例如藥物誘發(fā)的血小板減少性紫癜。Ⅲ型為免疫復(fù)合物介導，例如血清病、藥物相關(guān)性血管炎等。Ⅳ型為T細胞介導，例如藥物接觸性皮炎、固定性藥疹Stevens/Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型為非IgE介導的遲發(fā)型過敏反應(yīng)，通常在給藥1小時之后直至數(shù)天發(fā)生。（一）藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測作用二、皮膚試驗及其診斷價值：▲青霉素本身的分子量小，為半抗原，其代謝、降解產(chǎn)物與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合形成可引發(fā)過敏反應(yīng)的完全抗原。青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)形成的青霉噻唑基，占其分解產(chǎn)物大多數(shù)，被稱為主要抗原決定簇，其相應(yīng)的批準上市皮試試劑由青霉噻唑基與多聚賴氨酸共價結(jié)合備而成，稱為青霉噻唑酰多聚賴氨酸（PPL)。青霉素還可形成其他降解物、重排物或降解中間體，例如青霉酸、青霉噻唑酸、脫羧青霉噻唑酸、青霉烯酸、青霉胺等。這些分解產(chǎn)物量少，構(gòu)成次要抗原決定簇，其批準上市皮試試劑包括青霉酸、脫羧青霉噻唑酸等次要抗原決定簇混合物（MDM）。（二）青霉素皮試二、皮膚試驗及其診斷價值：▲青霉素G本身亦可歸為次要抗原決定簇。所謂的“主要”和“次要”是指兩類分解產(chǎn)物量上的差異，兩者免疫學及臨床重要性等同。國內(nèi)目前暫無已批準上市的PPL及MDM試劑。此外，半合成青霉素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可成為抗原決定簇，誘發(fā)過敏反應(yīng)。青霉素皮試是目前預(yù)測青霉素速發(fā)型過敏反應(yīng)最快速、靈敏、有效的檢測方法。研究表明，通過完整、規(guī)范的皮試診斷方法，青霉素皮試的陽性預(yù)測值為50%，陰性預(yù)測值為70%～97%。（二）青霉素皮試二、皮膚試驗及其診斷價值：▲頭孢菌素分解產(chǎn)物尚未完全明確，但現(xiàn)有的證據(jù)表明頭孢菌素類的抗原決定簇主要由其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)所構(gòu)成。頭孢菌素之間的交叉過敏性可能主要是由于具有相同或相似的C7位的R1側(cè)鏈（見附表）。迄今尚無批準上市的頭孢菌素皮試試劑，且皮試的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值亦未確定。（三）頭孢菌素皮試二、皮膚試驗及其診斷價值：三、皮膚試驗及其診斷價值：▲青霉素與第一代頭孢菌素之間的交叉過敏性較多見，可達10%。但第二代頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)率僅為2%～3%，第三、四代頭孢菌素與青霉素之間的交叉過敏反應(yīng)率更低至0.17%～0.7%。目前研究認為頭孢菌素C7位的R1側(cè)鏈與青霉素C6位的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似是導致交叉過敏反應(yīng)的主要因素。（四）青霉素與頭孢菌素的交叉過敏反應(yīng)。三、皮膚試驗及其診斷價值：▲目前我國青霉素類抗菌藥物說明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》和《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》均要求在使用青霉素類抗菌藥物之前需常規(guī)做青霉素皮試。（一）青霉素類三、皮試適應(yīng)證▲不推薦在使用頭孢菌素前常規(guī)進行試，僅以下情況需要皮試：①既往有明確的青霉素或頭孢菌素Ⅰ型（速發(fā)型）過敏史患者。②藥品說明書中規(guī)定需進行皮試的。有過敏性疾病病史，如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過敏和其他藥物（非β內(nèi)酰胺類抗菌藥物）過敏，發(fā)生頭孢菌素過敏的幾率并不高于普通人群，應(yīng)用頭孢菌素前也無需常規(guī)進行皮試。但上述患者用藥后一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，癥狀可能會更重，應(yīng)加強用藥后觀察。（二）頭孢菌素類三、皮試適應(yīng)證▲青霉素類、頭孢菌素類的β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，皮試適應(yīng)證和方法可分別參照青霉素類、頭孢菌素類藥物。單環(huán)類、頭霉素類、氧頭孢烯類、碳青霉烯類、青霉烯類等其他β內(nèi)酰胺類抗菌藥物均無循證醫(yī)學證據(jù)支持皮試預(yù)測作用，給藥前無需常規(guī)進行皮試。若這些類別藥物的說明書要求使用前皮試，參照頭孢菌素類處理。氨曲南側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與頭孢他啶C7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同，研究報道二者之間存在交叉過敏，有明確頭孢他啶過敏史患者應(yīng)避免使用氨曲南。（三）其他β內(nèi)酰胺類三、皮試適應(yīng)證▲青霉素皮試液配制：以注射用青霉素G或青霉素G皮試制劑稀釋為500U/ml的皮試液。前者需多步稀釋；后者僅一步稀釋，可節(jié)約操作時間和人力，并減少誤差及污染。頭孢菌素皮試液配制：頭孢菌素皮試不引發(fā)皮膚非特異性刺激反應(yīng)的推薦濃度為2mg/ml。若確需進行皮試，需將擬使用的頭孢菌素加生理鹽水稀釋至2mg/ml濃度配制成皮試液。設(shè)立陰性對照（生理鹽水）及陽性對照（0.01mg/ml磷酸組胺），有助于排除假陽性反應(yīng)及假陰性反應(yīng)。（一）皮試液配制四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲用75%乙醇消毒前臂掌側(cè)下段皮膚，對乙醇敏感的患者可使用生理鹽水清潔。使用1ml一次性注射器抽取皮試液，先排凈針管內(nèi)空氣。用一手繃緊患者皮膚，另一手持針，針頭斜面向上，與皮膚呈5～15°進針，皮內(nèi)注射皮試液0.02～0.03ml，形成直徑3mm的皮丘。（二）皮試操作方法四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲進行皮試后15～20分鐘后判斷皮試結(jié)果，如皮丘較之前注射形成的皮丘直徑擴大≥3mm應(yīng)判斷為皮試陽性，伴有紅暈或癢感更支持呈陽性反應(yīng)。皮試陽性（除非皮試誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)）不應(yīng)記錄為“過敏”，而應(yīng)記錄為“皮試陽性”。既往僅皮試陽性的患者，并非皮試的禁忌證，可在密切觀察基礎(chǔ)上重復(fù)皮試。（三）皮試結(jié)果的判斷與解讀四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲皮試陰性不能完全排除過敏反應(yīng)的可能，原因在于：①皮試僅對IgE介導的速發(fā)型過敏反應(yīng)有預(yù)測價值，對非IgE介導的遲發(fā)型過敏反應(yīng)無預(yù)測價值；②我國青霉素皮試檢測試劑僅含青霉素G，部分醫(yī)院加入了半合成青霉素，但未包含PPL、MDM，皮試的靈敏度有限；③未常規(guī)采用陽性對照，不能排除假陰性結(jié)果。因此即使皮試為陰性，在藥物使用過程中仍需注意密切觀察，并做好過敏反應(yīng)搶救準備。（三）皮試結(jié)果的判斷與解讀四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲藥物過敏反應(yīng)根據(jù)免疫機制的不同分為Ⅰ、ⅡⅢ、Ⅳ四型。Ⅰ型為IgE介導的速發(fā)型過。（一）藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測作用四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲藥物過敏反應(yīng)根據(jù)免疫機制的不同分為Ⅰ、ⅡⅢ、Ⅳ四型。Ⅰ型為IgE介導的速發(fā)型過。（一）藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測作用四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲藥物過敏反應(yīng)根據(jù)免疫機制的不同分為Ⅰ、ⅡⅢ、Ⅳ四型。Ⅰ型為IgE介導的速發(fā)型過。（一）藥物過敏反應(yīng)與皮試的預(yù)測作用四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲1.皮試有誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)甚至過敏性休克的可能，皮試區(qū)應(yīng)常規(guī)備有相關(guān)搶救設(shè)備及藥品，且相關(guān)人員應(yīng)接受過嚴重過敏反應(yīng)搶救的正規(guī)培訓；4～6周內(nèi)發(fā)生過β內(nèi)酰胺類藥物嚴重過敏反應(yīng)的患者進行皮試，由于sIgE在嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生時已被大量消耗，皮試可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。如需進行皮試，建議在反應(yīng)發(fā)生4～6周后進行。（四）皮試注意事項四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲2.有些藥物可抑制皮膚反應(yīng)，導致假陰性結(jié)果，故皮試前應(yīng)詢問近期用藥史，并在病情允許時停用可能干擾皮試結(jié)果的藥物。全身應(yīng)用一代抗組胺藥物停藥至少2～3天，二代抗組胺藥物停藥至少3～7天，全身較長時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素停藥至少7天，丙咪嗪類抗抑郁藥、吩噻嗪類抗精神病藥停藥至少7天，對皮試的影響才能消除。如用藥史不明，或因客觀原因無法停藥或停足夠長時間，應(yīng)以磷酸組胺作為陽性對照，明確皮膚反應(yīng)性是否受抑制而導致假陰性。（四）皮試注意事項四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲3.哮喘控制不佳或哮喘急性發(fā)作期患者進行皮試，一旦出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)，癥狀會更重，因此皮試最好在哮喘控制期進行；若必須在非控制期進行皮試，需加強監(jiān)測。4.β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可影響對嚴重過敏反應(yīng)的救治。有嚴重過敏反應(yīng)高危因素的患者，皮試前應(yīng)至少停此類藥物24小時。5.皮試液濃度過高會引起皮膚非特異性刺激，操作者手法較重、注射量大及注入氣泡等均可導致假陽性反應(yīng)。（四）皮試注意事項四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀▲6.皮膚反應(yīng)性增高（如部分蕁麻疹、皮膚肥大細胞增多癥）的患者可出現(xiàn)假陽性反應(yīng)，影響結(jié)果判讀，應(yīng)以生理鹽水作為陰性對照。7.嬰幼兒及老年患者皮膚反應(yīng)性差，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。8.皮試液抗原性低或失效可導致假陰性反應(yīng)，因此皮試液應(yīng)盡量現(xiàn)配現(xiàn)用，如需保存應(yīng)4℃冷藏，且保存時間不應(yīng)超過24小時。（四）皮試注意事項四、皮試操作基本原則與結(jié)果判讀皮試僅為預(yù)防過敏反應(yīng)的措施之一，其預(yù)測作用僅限于少數(shù)藥物引發(fā)的IgE介導的速發(fā)型過敏反應(yīng)。預(yù)防和降低過敏反應(yīng)風險應(yīng)更多依靠：①詳細詢問和甄別過敏史；②用藥期間的密切觀察；③配備過敏反應(yīng)搶救藥品和設(shè)備；④醫(yī)務(wù)人員熟悉嚴重過敏反應(yīng)救治措施。五、過敏史的甄別與嚴重過敏反應(yīng)的救治▲采集和甄別過敏史，應(yīng)認真詢問并詳細記錄：①可疑藥物品種；②給藥途徑；③給藥與出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的時間間隔；④臨床表現(xiàn)；⑤處置與轉(zhuǎn)歸；⑥經(jīng)治醫(yī)師所做診斷。應(yīng)注意鑒別患者所訴的“過敏反應(yīng)”是否為非過敏性的藥物不良反應(yīng)。如考慮過敏反應(yīng)，還應(yīng)盡量區(qū)分為速發(fā)型還是遲發(fā)型?！の?、過敏史的甄別與嚴重過敏反應(yīng)的救治▲嚴重過敏反應(yīng)的搶救必須爭分奪秒，救治的首要目的是維持有效通氣及循環(huán)。搶救的首選用藥是腎上腺素。糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥物并不是嚴重過敏反應(yīng)的搶救首選用藥。五、過敏史的甄別與嚴重過敏反應(yīng)的救治▲嚴重過敏反應(yīng)的救治措施包括：①立即停用導致過敏藥物，靜脈給藥者更換輸液瓶及輸液器，救治過程嚴密監(jiān)控心率、血壓、呼吸及血氧飽和度；②腎上腺素（1:1000）：14歲及以上患者單次0.3～0.5ml深部肌內(nèi)注射，14歲以下患者0.01ml/kg體重深部肌內(nèi)注射（單次最大劑量0.3ml），5～15分鐘后效果不理想者可重復(fù)注射，注射最佳部位為大腿中部外側(cè)；③保持氣道通暢，吸氧，必要時氣管插管或氣管切開，如暫無條件建立人工氣道，緊急情況下可先行環(huán)甲膜穿刺；五、過敏史的甄別與嚴重過敏反應(yīng)的救治▲④建立靜脈通道（兩條或兩條以上），靜滴晶體液維持血壓（液體用量20ml/kg，根據(jù)患者情況調(diào)整劑量），必要時靜脈點滴多巴胺維持血壓；⑤若有支氣管痙攣，可吸入β2受體激動劑；⑥抗組胺藥：如苯海拉明1.25mg/kg，最大量50mg，肌內(nèi)注射；⑦糖皮質(zhì)激素：靜脈甲潑尼龍40mg/100ml生理鹽水，或氫化可的松琥珀酸鈉100mg～200mg；⑧任一環(huán)節(jié)中如出現(xiàn)心跳呼吸驟停，立即就地進行規(guī)范心肺復(fù)蘇術(shù)。患者經(jīng)救治脫離危險后，應(yīng)留院觀察至少12小時。五、過敏史的甄別與嚴重過敏反應(yīng)的救治▲（一）積極組織醫(yī)務(wù)人員進行有關(guān)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試適應(yīng)證、意義、結(jié)果解讀和過敏反應(yīng)預(yù)防、救治的培訓，糾正將預(yù)防過敏反應(yīng)全部寄托于皮試、皮試適應(yīng)證過泛的錯誤觀念和做法。對從事皮試操作的護士進行過敏反應(yīng)相關(guān)理論和皮試操作實踐的重點培訓。在有條件的醫(yī)療機構(gòu)建立變態(tài)反應(yīng)科，以提高皮試和過敏反應(yīng)防控水平。六、改進皮試實踐的策略和措施▲（二）應(yīng)根據(jù)循證證據(jù)和本指導原則精神，修正相關(guān)規(guī)章、制度、指南、共識、專業(yè)著作中關(guān)于皮試的內(nèi)容。鼓勵通過積極反饋，促進修改β內(nèi)酰胺類抗菌藥物說明書中關(guān)于皮試的內(nèi)容。（三）使用頭孢菌素類抗菌藥物前，除上述“二、皮試適應(yīng)證”一節(jié)規(guī)定的兩種需進行皮