從支架發(fā)展歷史談雙聯(lián)抗血小板時(shí)程

從支架發(fā)展歷史談雙聯(lián)抗血小板時(shí)程第1頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容從介入治療的發(fā)展史談DES的優(yōu)勢(shì)與不足PCI后雙聯(lián)抗血小板治療的必要性支架置入后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程的相關(guān)臨床研究指南推薦的雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程總結(jié)第2頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月從介入治療的發(fā)展史談DES的優(yōu)勢(shì)與不足第3頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月192019401960198020001844法國(guó)生理學(xué)家Bernard首次嘗試將導(dǎo)管從頸動(dòng)脈插入動(dòng)物心臟測(cè)量血壓1929年，德國(guó)醫(yī)生WernerForssmann將一根65cm長(zhǎng)的導(dǎo)尿管插入自己的肘靜脈并送至右心房，記錄下了人類(lèi)歷史上第一張心導(dǎo)管X線(xiàn)影像1941年，美國(guó)DickinsonW.Richards和AndreF.Cournand，首次用心導(dǎo)管檢查測(cè)定右心及肺動(dòng)脈壓和心輸出量，用以診斷先天性和風(fēng)濕性心臟病1953年，瑞典Seldinger醫(yī)生發(fā)明了經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管技術(shù)1977年9月15日，Gruentzig完成了首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)（PTCA）并取得成功，開(kāi)創(chuàng)了冠心病介入治療的新紀(jì)元1986年，法國(guó)JacquesPuel和UlrichSigwart醫(yī)生實(shí)施了第一例冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)；1989年，加拿大Campeau首次穿刺橈動(dòng)脈進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影；1992年荷蘭Kiemeneij報(bào)道首例經(jīng)橈動(dòng)脈途徑PTCA和支架置入術(shù)2002年世界上第一個(gè)藥物涂層支架-Cypher誕生第4頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5%BMSPTCADES血運(yùn)重建50%30%PTCA術(shù)后3-6個(gè)月血管再狹窄發(fā)生率高達(dá)30%-60%金屬裸支架ISR發(fā)生率為10-40%藥物洗脫支架ISR發(fā)生率<10%介入治療歷經(jīng)三個(gè)階段:單純球囊擴(kuò)張階段、裸支架(BMS)階段、藥物支架(DES)階段PTCA：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)。廣義上涵蓋所有冠心病介入治療方法，狹義上指?jìng)鹘y(tǒng)的冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)（POBA）ISR：支架內(nèi)再狹窄SunM,LiuY.PharmCareRes.2010;10(2):146-148.300.16.06.05第5頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月再狹窄的危險(xiǎn)因素

臨床因素糖尿?。ㄗ羁隙ǖ闹Ъ軆?nèi)再狹窄的臨床預(yù)測(cè)因素）、炎癥等操作因素明顯的殘余狹窄、支架膨脹不全、重疊支架等支架因素支架種類(lèi)、支架斷裂等霍勇,等.再狹窄的機(jī)制與防治.衛(wèi)生部心血管疾病介入治療技術(shù)培訓(xùn)材料.冠心病分冊(cè)（第二版）.2013.病變因素大隱靜脈橋血管病變、彌漫性病變、小血管、慢性閉塞病變、開(kāi)口病變、分叉病變、再狹窄病變等300.16.06.06第6頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月裸金屬支架（BMS）vs.藥物洗脫支架（DES）BMS支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率較高BMS后再狹窄多為彌漫性（難治性，臨床可能為“惡性”）DES使支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率降低DES后再狹窄多為局灶性（良性）霍勇,等.再狹窄的機(jī)制與防治.衛(wèi)生部心血管疾病介入治療技術(shù)培訓(xùn)材料.冠心病分冊(cè)（第二版）.2013.300.16.06.07第7頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究時(shí)間n對(duì)比組再狹窄率安慰劑或?qū)φ崭深A(yù)STRESS*1994410PTCA***vs.支架42%32%BENESTENT**Ⅱ1998823PTCAvs.支架31%17%SIRIUS20031058裸支架vs.西羅莫司洗脫支架36%9%TAXUS-IV20041314裸支架vs.紫杉醇洗脫支架27%8%2005ACC/AHA/SCAIPCI指南.SmithSC,etal.JAmCollCardiol.2006;47(1):e1-e121.P＜0.05DES較BMS顯著降低血管再狹窄率*STRESS：支架內(nèi)再狹窄研究**BENESTENT：比利時(shí)-荷蘭支架研究***PTCA：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)）2005ACC/AHA/SCAIPCI指南指出：支架較PTCA顯著降低了血管再狹窄（BENESTENTII：PTCA31%vs.支架17%；STRESS：PTCA42%vs.支架32%）。DES問(wèn)世后進(jìn)一步降低了支架內(nèi)再狹窄率：裸支架36%

vs.西羅莫司洗脫支架9%；裸支架27%

vs.紫杉醇洗脫支架8%300.16.06.08第8頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES的構(gòu)成：支架平臺(tái)、藥物載體和藥物2DES的分類(lèi)：第一代：雷帕霉素支架、紫杉醇支架第一代DES具有早期、中期的安全性和有效性，然而DES的晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率幾乎是裸金屬支架的2倍，其中雷帕霉素支架1.2%vs.裸金屬支架0.6%，紫杉醇支架1.3%vs.裸金屬支架0.8%1,2第二代：佐他莫司洗脫支架、依維莫司支架2

可降解涂層支架及無(wú)聚合物涂層支架2全降解支架：可降解金屬鎂合金支架、Igaki-Tamai支架、生物可降解依維莫司洗脫支架、心祥支架（國(guó)產(chǎn)Xinsorb生物全降解冠狀動(dòng)脈雷帕霉素洗脫支架）21.MauriL,

etal.NEnglJMed.2007;356:1020-1029.2.王向真,等..心血管病學(xué)進(jìn)展.2014;35(6):707-710.注：目前常用的為第一代和第二代300.16.06.09第9頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES的優(yōu)勢(shì)：可以減少球囊擴(kuò)張后的冠脈彈性回縮可對(duì)冠脈病變局部提供緩慢和長(zhǎng)期高濃度的藥物釋放，抑制細(xì)胞過(guò)度增生和抗血管重塑

DES的不足之處：藥物支架在抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖防止再狹窄的同時(shí)，卻延遲血管內(nèi)皮修復(fù)，增加了亞急性和晚期血栓形成，晚期再狹窄仍有一定的發(fā)生率，其發(fā)生率雖低，但有高度的危險(xiǎn)性，往往導(dǎo)致猝死和急性心梗等嚴(yán)重后果第10頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PCI后雙聯(lián)抗血小板治療的必要性第11頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1個(gè)月1年急性≤1天1個(gè)月<晚期血栓≤1年亞急性>1天-≤1個(gè)月早期血栓≤1個(gè)月超晚期血栓>1年

CutlipDE,etal.Circulation.2007;115(17):2344-2351.ARC對(duì)支架血栓的定義0天到1天急性支架血栓>1天到1個(gè)月 亞急性支架血栓>1個(gè)月到1年晚期支架血栓>1年超晚期支架血栓ARC：美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)300.16.06.12第12頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月>6個(gè)月晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率BMS：裸金屬支架；DES：藥物洗脫支架；PES：紫杉醇涂層支架；SES：西羅莫司洗脫支架BavryAA,etal.AmJMed.2006;119(12):1056-1061.76543210DES/BMSSES/BMSPES/BMSRR=1.5695%CI(0.77,3.16)P=0.22RR=0.7795%CI(0.29,2.07)P=0.61RR=3.5995%CI(1.10,11.72)P=0.034每1000人（%）>30天晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率76543210DES/BMSSES/BMSPES/BMSRR=3.6795%CI(1.30,10.38)P=0.014RR=1.9995%CI(0.50,7.91)P=0.33RR=7.0795%CI(1.28,39.09)P=0.025每1000人（%）一篇DES晚期支架內(nèi)血栓隨機(jī)臨床薈萃分析納入14項(xiàng)當(dāng)代臨床分析，共6675例患者隨機(jī)分為DES（紫杉醇或雷帕霉素）與BMS對(duì)比，其中有8項(xiàng)臨床研究隨訪(fǎng)超過(guò)1年。薈萃分析指出：DES置入后晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高5/10002.8/10003.5/10004.9/10006.3/10001.1/10004.4/10000.6/10003.5/10001.4/10005.1/10000DES置入后晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高300.16.06.13第13頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月支架內(nèi)血栓形成支架名稱(chēng)危害比（95%CI）P值西羅莫司支架置入時(shí)間西羅莫司BMS0-30d4(0.5)1(0.1)3.98(0.45–35.62)0.23>30d-4y6

(0.7) 4(0.5)1.50(0.42–5.30)0.57>30d-1y1(0.1)4(0.5)0.25(0.03–2.22)0.18>1y-4y5(0.6)0NA0.025紫杉醇支架置入時(shí)間紫杉醇BMS0-30d8(0.5)10(0.6)0.80(0.32–2.03)0.79>30d-4y12(0.8)4(0.3)3.03(0.98–9.38)0.04>30d-1y4(0.2)2(0.1)2.01(0.37–10.97)0.28>1y-4y9(0.7)2(0.2)4.54(0.98–21.03)0.028一項(xiàng)數(shù)據(jù)匯總分析入選4項(xiàng)Cypher研究和5項(xiàng)TAXUS與BMS相比的隨機(jī)臨床研究，包括RAVEL(n=238)、SIRIUS(n=1058)、C-SIRIUS(n=352)和E-SIRIUS(n=100)研究，共計(jì)1748例患者；應(yīng)用TAXUS支架與BMS對(duì)照的TAXUSI(n=61)、II(n=536)、IV(n=1314)、V(n=1156)和VI(n=446)，共計(jì)3513例患者，隨訪(fǎng)4年，觀(guān)察支架內(nèi)血栓形成、死亡、心梗發(fā)生等。分析顯示：DES置入后超晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高StoneGW,etal.NEnqlJMed.2007;35(10):998-1008.DES置入后超晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率較BMS更高300.16.06.14第14頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月組織因子雷帕霉素mTORPI-3K表面TFVIIa因子凝血塊纖維蛋白形成、聚合JNKMKKs紫杉醇+--+MKK激酶：MAP激酶激酶（JNK上游調(diào)控激酶）PI3-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用PI-3K：磷脂酰肌醇-3-激酶雷帕霉素和紫杉醇增加TF表達(dá)，進(jìn)而為支架內(nèi)血栓形成創(chuàng)造潛在環(huán)境LüscherTF,etal.Circulation.2007;115(8):1051-8.紫杉醇增強(qiáng)氨基末端激酶或應(yīng)激活化激酶（JNK）的磷酸化，進(jìn)而增加組織因子（TF）蛋白表達(dá)和TF表面活性。PI3激酶及其下游靶點(diǎn)（mTOR）抑制內(nèi)皮細(xì)胞TF的表達(dá)；雷帕霉素抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，從而去抑制（=增加）TF表達(dá)和表面活性。由此可見(jiàn)，雷帕霉素和紫杉醇皆可誘導(dǎo)TF表達(dá)，TF是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)關(guān)鍵啟動(dòng)子，其與VII因子結(jié)合可啟動(dòng)凝血反應(yīng)，因而可能引起急性、亞急性和晚期支架內(nèi)血栓注：促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAP激酶，MAPK）鏈?zhǔn)钦婧松镄盘?hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一，在基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞質(zhì)功能活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAPK鏈由3類(lèi)蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK組成,通過(guò)依次磷酸化將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答分子300.16.06.15第15頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LüscherTF,etal.Circulation.2007;115(8):1051-8.西羅莫司/紫杉醇洗脫支架置入后對(duì)在局部血管壁的作用抑制EPC歸巢/增生TF誘導(dǎo)抑制再內(nèi)皮化抑制內(nèi)膜新生EPC：內(nèi)皮祖細(xì)胞TF：組織因子DES減少新生內(nèi)皮的形成是增加支架血栓形成傾向的關(guān)鍵西羅莫司紫杉醇西羅莫司和紫杉醇通過(guò)抑制血管平滑肌遷移和增殖減少新生內(nèi)膜形成（綠色箭頭）。但是，該藥物也抑制內(nèi)皮化，從而導(dǎo)致動(dòng)脈愈合延遲，同時(shí)誘導(dǎo)組織因子（TF）表達(dá)，并可防止內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢和增殖（紅色箭頭），這些因素都將為支架內(nèi)血栓形成創(chuàng)造潛在環(huán)境300.16.06.16第16頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3種支架置入后1~8個(gè)月動(dòng)脈愈合過(guò)程支架周?chē)w維蛋白沉積炎細(xì)胞浸潤(rùn)（包括巨細(xì)胞形成）ST：支架內(nèi)血栓延遲再內(nèi)皮化是晚期ST的基礎(chǔ)病生理變化1個(gè)月3個(gè)月8個(gè)月LüscherTF,etal.Circulation.2007;115(8):1051-8.DES盡管BMS在1個(gè)月時(shí)可觀(guān)察到支撐物周?chē)装Y，但是到3和8個(gè)月時(shí)，可見(jiàn)血管完全愈合，并形成新內(nèi)膜。而Taxus支架則表現(xiàn)為早期纖維蛋白沉積在支架周?chē)ǎ?，并持續(xù)8個(gè)月，是延遲愈合的標(biāo)志。相反，Cypher支架則顯示早期（1和3月）有大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，包括巨細(xì)胞形成（），而纖維蛋白沉積在8月時(shí)更為明顯（）。300.16.06.17第17頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月KotaniJ,etal.JAmCollCardiol.2006;47(10):2108–11.一項(xiàng)研究使用血管內(nèi)窺鏡對(duì)37例連續(xù)發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變（SES15例，BMS22例）的25位支架置入后3-6個(gè)月的患者進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估終點(diǎn)為：1.支架支撐內(nèi)膜覆蓋；2.血栓的存在研究顯示：SES置入后3-6個(gè)月新生內(nèi)皮未完全覆蓋，這與亞臨床血栓形成有關(guān)西羅莫司洗脫支架（SES）裸金屬支架新生內(nèi)皮未完全覆蓋新生內(nèi)皮完全覆蓋0級(jí)：支架表面無(wú)內(nèi)皮覆蓋1級(jí)：可見(jiàn)支架突出管腔2級(jí)：隱約可見(jiàn)支架3級(jí)：支架完全不可見(jiàn)術(shù)后3-6個(gè)月，DES再內(nèi)皮化率明顯低于BMS0級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)300.16.06.18第18頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES較BMS內(nèi)皮化延遲BMS(n=25)DES(n=23)JonerM,etal.JAmCollCardiol.2006;48:193-202.內(nèi)皮化（%）持續(xù)時(shí)間（月）一項(xiàng)人類(lèi)藥物洗脫支架（DES）研究，對(duì)比了23例置入DES與25例置入BMS后支架內(nèi)血栓形成，大于30天的急性支架內(nèi)血栓被定義為晚期支架內(nèi)血栓。研究旨在確定冠狀動(dòng)脈治療支架的長(zhǎng)期療效與晚期支架內(nèi)血栓形成的機(jī)制研究結(jié)果顯示：40個(gè)月間，DES內(nèi)皮化百分比持續(xù)低于BMS。40個(gè)月后，DES內(nèi)皮化百分比還不足50%，而B(niǎo)MS在6-7個(gè)月時(shí)就已經(jīng)全部?jī)?nèi)皮化300.16.06.19第19頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月急性和亞急性ST是ACS患者急診PCI的最主要危險(xiǎn)因素晚期和超晚期ST的主要危險(xiǎn)因素為過(guò)早停用抗血小板藥物晚期和超晚期ST的其他預(yù)示因素

病人因素：糖尿病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腎功能衰竭、左室射血分?jǐn)?shù)降低、30天內(nèi)發(fā)生MACE、心肌梗死、對(duì)支架藥物過(guò)敏、抗血小板藥物抵抗

損傷因素：C型病變、分叉、鈣化、多支、完全閉塞、小血管及其病變、橋血管病變

技術(shù)因素：置入支架后血流緩慢、支架未充分?jǐn)U張、殘余夾層、采用Crush技術(shù)GrinesCL,etal.Circulation.2007;115:813-818.晚期及超晚期支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素ST：支架內(nèi)血栓MACE：主要心血管事件300.16.06.20第20頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床研究證實(shí)：提前終止抗血小板治療是ST，特別是晚期ST最主要的預(yù)示因素ST獨(dú)立預(yù)示因子HR95%CIP全部ST提前中斷抗血小板治療19.215.63-65.51<0.001急性MI直接支架置入12.241.67-89.710.014總支架長(zhǎng)度1.021.001-1.040.037急性/亞急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001總支架長(zhǎng)度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中斷抗血小板治療24.797.51-81.84<0.001腎衰8.401.81-39.090.007ParkDW,etal.AmJCardiol.2006;98(3):352-6.ST：支架內(nèi)血栓SES：西羅莫司洗脫支架PES：紫杉醇涂層支架一項(xiàng)韓國(guó)研究納入1911位患者，包括1545名置入SES（2045例病變）的患者及366名置入PES（563例病變）的患者，隨訪(fǎng)19.4個(gè)月。研究的主要目的是確定DES置入后，支架內(nèi)血栓發(fā)病率及危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果顯示：提前終止抗血小板治療是ST，特別是晚期ST最主要的預(yù)示因素300.16.06.21第21頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BASKET-LATE：40天內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)停用氯吡格雷，DES支架內(nèi)血栓形成明顯多于BMS012n10203040停用氯吡格雷后時(shí)間（天）隨訪(fǎng)中位數(shù)116（15-362）天DESBMS晚期血栓事件PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.研究對(duì)746名非選擇性（1133例支架病變），置入支架6個(gè)月且無(wú)主要心血管事件的患者，停用氯吡格雷，改用阿司匹林100mg/天單抗治療，隨訪(fǎng)一年?；颊咭?:1的比例被隨機(jī)分配到DES與BMS組。觀(guān)察主要終點(diǎn)為心源性死亡、心梗研究顯示：40天內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)停用氯吡格雷后DES支架內(nèi)血栓形成明顯多于BMS300.16.06.22第22頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月使用氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療>12個(gè)月的PCI-DES患者，24個(gè)月死亡率較提前停用氯吡格雷治療的患者降低達(dá)3.5%EisensteinEL,etal.JAMA.2007Jan10;297(2):159-68.P=0.004死亡率（%）氯吡格雷治療≤12個(gè)月（n=276）氯吡格雷治療>12個(gè)月（n=252）月一項(xiàng)觀(guān)察性研究入組4666名置入BMS（n=3165）或DES（n=1501）的PCI患者，旨在評(píng)估氯吡格雷的使用與長(zhǎng)期臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)。528名置入DES使用氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療且無(wú)事件發(fā)生的患者在隨訪(fǎng)12個(gè)月時(shí)被分成2組：276名患者停用氯吡格雷改用ASA單抗治療，252名患者繼續(xù)使用雙抗治療。主要終點(diǎn)為隨訪(fǎng)24個(gè)月后死亡、非致死性心梗、死亡或心梗復(fù)合終點(diǎn)研究結(jié)果顯示：隨訪(fǎng)24個(gè)月時(shí)，置入DES繼續(xù)使用氯吡格雷超過(guò)12個(gè)月的患者較提前停用者死亡率顯著降低達(dá)3.5%3.5%03.5%300.16.06.23第23頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月支架置入后，氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療>12個(gè)月的患者，死亡、心梗發(fā)生率顯著低于提前停用氯吡格雷者FaxonDP,etal.CircCardiovascInterv.2012;5:372-380.一項(xiàng)美國(guó)研究入組29175名PCI治療患者，其中14925（51%）名患者置入DES，14250（49%）名患者置入BMS，旨在研究雙抗治療1年后的獲益。研究結(jié)果包括復(fù)合死亡終點(diǎn)或急性心梗，重新診斷為需接受血運(yùn)重建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院?；颊弑环殖?組：阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療>12個(gè)月組（n=10095），12個(gè)月時(shí)停用氯吡格雷改為阿司匹林單藥治療組（n=19080）研究結(jié)果顯示：相比氯吡格雷治療≤12個(gè)月的患者，繼續(xù)使用氯吡格雷治療12個(gè)月以上的患者心梗、死亡發(fā)生率顯著降低。該研究并未發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)氯吡格雷治療會(huì)增加大出血發(fā)生率氯吡格雷使用≤12個(gè)月氯吡格雷使用>12個(gè)月

發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）DES死亡BMS死亡DES死亡或心梗BMS死亡或心梗時(shí)間（月）時(shí)間（月）30%27%15%12%300.16.06.24第24頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月植入DES患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療>12個(gè)月，臨床累積事件*發(fā)生率顯著低于療程不足12個(gè)月者SardellaG,etal.JIntervCardiol.2012Dec;25(6):596-603.臨床累積事件發(fā)生率（%）P<0.001P=0.006*臨床累積事件：主要心腦血管不良事件、非致死性心梗一項(xiàng)意大利單中心、回顧性研究入組272名置入DES的PCI患者。主要終點(diǎn)為主要心腦血管不良事件長(zhǎng)期發(fā)生率（>24個(gè)月），死亡、心?；蜃渲袕?fù)合終點(diǎn)研究結(jié)果顯示：雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上（平均隨訪(fǎng)36個(gè)月）較不足12個(gè)月組顯著降低主要心腦血管不良事件和非致死性心梗，且不顯著增加出血事件發(fā)生率(n=133)(n=139)300.16.06.25第25頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月支架置入后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程的相關(guān)臨床研究第26頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月n=502氯吡格雷＋ASAPCI術(shù)后6個(gè)月無(wú)事件者n=746置入DES者

置入BMS者6個(gè)月

12個(gè)月停止使用氯吡格雷n=244PCIn=826

BASKETBASKET-LATE1.KaiserC,etal.Lancet.2005;366:921–29.2.PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48:2584–91.BASKET-LATE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物支架成本-效果研究-遲發(fā)性血栓事件研究（BASKET-LATE）：BASKET是一項(xiàng)比較BMS與DES置入后6個(gè)月內(nèi)的臨床效果和經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的隨機(jī)對(duì)照研究BASKET-LATE：對(duì)6個(gè)月內(nèi)無(wú)事件發(fā)生的患者停用氯吡格雷后，進(jìn)一步隨訪(fǎng)12個(gè)月。826例PCI患者隨機(jī)分入BMS組(281例),Cypher?支架（264例）和Taxus?支架（281例）。所有患者均接受6個(gè)月的氯吡格雷治療，同時(shí)應(yīng)用阿司匹林、調(diào)脂藥物等R300.16.06.27第27頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BASKET-LATE：支架置入后6個(gè)月，DES主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于BMSKaiserC,etal.Lancet.2005;366:921–29.研究顯示：支架置入后6個(gè)月內(nèi)，DES組主要終點(diǎn)事件（心源性死亡、急性心梗、TVR）發(fā)生率顯著低于BMS組（7.2％vs.12.1％，p=0.02）TVR：靶血管血運(yùn)重建MACE：主要不良心臟事件心源性死亡急性心梗發(fā)生率（%）300.16.06.28第28頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.BASKET-LATE：6個(gè)月后，DES組心源性死亡、心梗發(fā)生率明顯升高，大多數(shù)事件由血栓引起6個(gè)月后藥物涂層支架DES組主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率較BMS組明顯升高,但再狹窄率較低.研究還顯示，大多數(shù)事件由血栓形成引起，

這意味著抗栓治療的必要性患者（%）心源性死亡心梗心源性死亡/非致死性心梗再狹窄OR19.4心源性死亡心梗心源性死亡/非致死性心梗血栓相關(guān)其他事件事件率（%）300.16.06.29第29頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月0.070.060.050.040.030.020.010246810121416180.00死亡/非致死性心梗隨訪(fǎng)(月)BMSDESP=0.06ABASKET-LATE：停用氯吡格雷后，置入DES患者死亡、心梗發(fā)生率增加PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.6個(gè)月后停用氯吡格雷，BMS組曲線(xiàn)趨于平坦，而DES組呈上升趨勢(shì)，提示DES組晚期事件增加300.16.06.30第30頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BASKET-LATE

結(jié)論停用氯吡格雷后，DES患者心梗、猝死發(fā)生率高于BMS患者DES組遲發(fā)支架內(nèi)血栓相關(guān)事件發(fā)生率較BMS組更高停用氯吡格雷后一年，仍有事件發(fā)生臨床實(shí)際操作中，DES患者較BMS患者靶血管血運(yùn)重建率更低（DES7.5%vs.DES11.6%,P=0.04）。但如術(shù)后6個(gè)月停用氯吡格雷，則遲發(fā)死亡或心梗發(fā)生率可能反而增加BASKET-LATE提示：對(duì)置入DES的患者，僅維持6個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療是不夠的PfistererM,etal.JAmCollCardiol.2006;48(12):2584-91.300.16.06.31第31頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES-LATE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)REAL-LATEZEST-LATE阿司匹林12年R氯吡格雷+阿司匹林n=1357n=1344ParkSJ,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.DES-LATE研究由兩個(gè)臨床試驗(yàn)組成（REAL-LATE和ZEST-LATE），這兩個(gè)試驗(yàn)都是研究DES-PCI后使用雙聯(lián)抗血小板治療的最佳療程?？偣灿?701例患者納入本研究，其中REAL-LATE1625例患者，ZEST-LATE1976例患者。經(jīng)隨機(jī)分組，1357例患者接受DAPT治療（氯吡格雷75mg/天，阿司匹林100-200mg/天），1344例患者接受阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療。主要終點(diǎn)為心肌梗死及心源性死亡的復(fù)合終點(diǎn)入選兩個(gè)研究中置入DES并服用雙抗、且至少12個(gè)月未發(fā)生ACCEACCE：嚴(yán)重心腦血管事件300.16.06.32第32頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES-LATE：雙聯(lián)抗血小板治療2年無(wú)顯著臨床獲益研究顯示：雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上，并未有顯著獲益01233657300阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林累積發(fā)生率（%）HR=1.65,95%CI0.8-3.36P=0.17時(shí)間（天）心肌梗死或心源性死亡ParkSJ,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.300.16.06.33第33頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES-LATE實(shí)驗(yàn)局限性雖然樣本規(guī)?；谥暗难芯繑?shù)據(jù)，但終點(diǎn)結(jié)果比率仍低于預(yù)期，原因尚不明確。因此，該研究對(duì)于顯著臨床療效差異性的評(píng)估仍有不足預(yù)期與觀(guān)察所得結(jié)果之間的差異可部分解釋為入組患者的臨床/病變特征、介入治療方式、種族/民族與之前研究入組患者之間存在差異該研究結(jié)果仍需更大規(guī)模的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)來(lái)證實(shí)或反駁，如雙聯(lián)抗血小板研究（DAPT）ParkSJ,etal.NEnglJMed.2010;362(15):1374-82.300.16.06.34第34頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ITALIC實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)阿司匹林抵抗（n=137）阿司匹林抵抗組氯吡格雷75mg/天（普拉格雷或替格瑞洛）+阿司匹林75、160、325mg/天）（n=137）Group1

DAPT治療24個(gè)月（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75mg/天），隨后阿司匹林單獨(dú)治療（75mg/天)（n=924）Group2DAPT治療6個(gè)月（氯吡格雷75mg/天+阿司匹林75mg/天），隨后阿司匹林單獨(dú)治療（75mg/天)（n=926）1年隨訪(fǎng)；觀(guān)察主要終點(diǎn)事件否ITALIC是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究，研究目的為阿司匹林敏感人群中雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月vs.24個(gè)月的非劣性。主要終點(diǎn)：支架置入后12個(gè)月死亡、心肌梗死、急性靶血管血運(yùn)重建、卒中、嚴(yán)重出血N=5429阿司匹林使用良好（n=1894）隨機(jī)選取第1個(gè)6個(gè)月內(nèi)無(wú)事件發(fā)生的患者（n=1850）GilardM,etal.JAmCollCardiol.2014.2031名置入XienceDES患者300.16.04.35第35頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DAPT24個(gè)月組和DAPT6個(gè)月組主要終點(diǎn)無(wú)顯著差異。研究指出，該試驗(yàn)事件發(fā)生率非常低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期的3%。DAPT6個(gè)月組不劣于DAPT24個(gè)月組，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異為0.11%（95%CI（1.04-1.26），非劣效性P=0.0002），兩組在支架內(nèi)血栓形成和出血并發(fā)癥方面無(wú)顯著差異GilardM,etal.JAmCollCardiol.2014.ITALIC：PCI后雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月較24個(gè)月，主要終點(diǎn)無(wú)顯著差異TVR：急性靶血管血運(yùn)重建300.16.04.36第36頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ITALIC實(shí)驗(yàn)局限性由于招募困難，入組患者人數(shù)停止在2031人，而不是預(yù)計(jì)的2475人（900人/組）該實(shí)驗(yàn)是開(kāi)放性的，沒(méi)有設(shè)置安慰劑對(duì)照組試驗(yàn)事件發(fā)生率非常低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期的3%GilardM,etal.JAmCollCardiol.2014.300.16.04.37第37頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2014年11月AHA年會(huì)公布：雙聯(lián)抗血小板治療里程碑研究DAPT研究結(jié)果MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月與30個(gè)月比較300.16.06.38第38頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DAPT實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)25682例患者排除：2816例患者置入BMS22866例患者置入DES排除：5261例不合格患者7644例合格但沒(méi)有被隨機(jī)化的患者9961例患者在12個(gè)月時(shí)被隨機(jī)化RASA+噻吩吡啶（n=5020）ASA+安慰劑（n=4941）雙聯(lián)抗血小板治療DAPT研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，旨在評(píng)估支架置入后12個(gè)月至30個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性。主要療效終點(diǎn)為隨機(jī)化治療期間（12-30個(gè)月）支架內(nèi)血栓累積發(fā)病率和主要不良心腦血管事件（復(fù)合死亡、心?；蜃渲校?。主要安全終點(diǎn)為同一時(shí)期內(nèi)中重度出血發(fā)生率（根據(jù)GUSTO評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)），出血同時(shí)采用BRAC評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。研究入組25682名患者，12個(gè)月時(shí)，共計(jì)9961名患者被隨機(jī)分配到ASA+噻吩吡啶組（n=5020）和ASA+安慰劑組（n=4941）。GUSTO：閉塞動(dòng)脈鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑全球應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)BRAC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)隨訪(fǎng)至30個(gè)月MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.39第39頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DAPT入組患者特征兩組患者基線(xiàn)特征相似MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.總體特征26%的患者患有急性心肌梗死50.9%的患者至少有一個(gè)支架內(nèi)血栓臨床癥狀或病變相關(guān)危險(xiǎn)因素停藥率在30個(gè)月時(shí)兩組并沒(méi)有明顯區(qū)別，噻吩吡啶組21.4%vs.安慰劑組20.3%，P=0.18其他主要特征噻吩吡啶組安慰劑組年齡61.8±10.261.6±10.1糖尿病31.1%30.1%高血壓75.8%74.0%卒中/TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）3.1%3.4%充血性心臟衰竭4.8%4.5%外周動(dòng)脈疾?。≒AD）5.8%5.8%曾行PCI/CABG41.7%42.8%曾患心肌梗死22%21.1%300.16.06.40第40頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DAPT涉及的支架類(lèi)型與用藥方案DES類(lèi)型：西羅莫司洗脫支架、佐他莫司洗脫支架、紫杉醇洗脫支架、依維莫司洗脫支架用藥方案：噻吩吡啶類(lèi)：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天）

阿司匹林：75-162mg/天MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.41第41頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果顯示：DAPT治療30個(gè)月與12個(gè)月相比能夠使支架內(nèi)血栓發(fā)生率降低71%（0.4%vs1.4%，P<0.001）DAPT30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓達(dá)71%累積風(fēng)險(xiǎn)（%）登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月1.4%HR0.29,95%CI(0.17,0.48)P<0.0010.4%71%MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.42第42頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果顯示：DAPT治療30個(gè)月與12個(gè)月相比可進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件（MACCE）達(dá)29%（4.3%vs5.9%，P<0.001）。中重度出血為30個(gè)月組2.5%vs.12個(gè)月組1.6%，P=0.001DAPT30個(gè)月較12個(gè)月進(jìn)一步減少M(fèi)ACCE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%登記后時(shí)間（月）DAPT12個(gè)月DAPT30個(gè)月5.9%4.3%HR0.71,95%CI(0.59,0.85)P<0.001MACCE：主要嚴(yán)重心腦血管事件累積風(fēng)險(xiǎn)（%）29%MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.43第43頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果顯示：DAPT治療30個(gè)月與12個(gè)月相比可進(jìn)一步減少主要不良心腦血管事件（MACCE）達(dá)29%（4.3%vs5.9%，P<0.001）。中重度出血為30個(gè)月組2.5%vs.12個(gè)月組1.6%，P=0.001。GUSTO定義的嚴(yán)重出血無(wú)顯著增加?單向P=0.70為非劣性DAPT12-30個(gè)月出血終點(diǎn)出血并發(fā)癥繼續(xù)噻吩吡啶治療（n=4710）安慰劑（n=4649）GUSTO：閉塞動(dòng)脈鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑全球應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)BRAC：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.44第44頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一年隨機(jī)后入組病患無(wú)嚴(yán)重心腦血管不良事件、無(wú)支架內(nèi)血栓、無(wú)中重度出血，后續(xù)研究需囊括晚期不良事件發(fā)生率低的患者雖然研究未量化缺血和出血的凈效應(yīng)，但決策分析表明：心血管事件發(fā)生率的絕對(duì)差異很小，可能足以抵消出血風(fēng)險(xiǎn)研究包括4類(lèi)藥物洗脫支架（依維莫司、紫杉醇、佐他莫司、西羅莫司），兩種P2Y12血小板抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷）。研究結(jié)果是否同樣適用于其他支架和非噻吩吡啶類(lèi)P2Y12血小板抑制劑是未知的受試者不是隨機(jī)被分配到特定的噻吩吡啶類(lèi)藥物或支架類(lèi)型，因此不同支架類(lèi)型或藥物之間的直接比較可能不明確，不同亞組間的治療效果可能評(píng)估不足DAPT實(shí)驗(yàn)局限性MauriL,etal.NEJM.2014Dec4;371(23):2155-66.300.16.06.45第45頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月指南推薦的雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)程第46頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AmsterdamEA,etal.JAmCollCardiol.2014Dec23;64(24):e139-228.置入BMS或DES的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)用P2Y12

受體抑制劑治療至少12個(gè)月，包括：a.氯吡格雷：75mg/天b.普拉格雷：10mg/天c.替格瑞洛：90mg/次，2次/天2014AHA/ACCNSTE-ACS指南300.16.06.47第47頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541–2619.對(duì)于接受PCI治療的NSTEMI患者，以及接受直接PCI治療的STEMI患者均應(yīng)給予阿司匹林75-100mg/天+P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷75mg/天）雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月以上2014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南300.16.06.48第48頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華心血管雜志2013年3月第41卷第3期.雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）是預(yù)防支架?chē)中g(shù)期及術(shù)后血栓事件的常規(guī)方法臨床推薦：如無(wú)禁忌證，PCI后阿司匹林75-150mg/天長(zhǎng)期維持接受BMS置入的非ACS患者術(shù)后合用氯吡格雷75mg/天雙聯(lián)抗血小板治療，至少1個(gè)月，最好持續(xù)12個(gè)月；接受DES置入的患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月，ACS患者應(yīng)用氯吡格雷持續(xù)12個(gè)月2013抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)300.16.06.49第49頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)維持12個(gè)月，提前終止治療是危險(xiǎn)的GrinesCL,etal.JAmCollCardiol.2007;49:734-9.2007AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA關(guān)于預(yù)防冠狀動(dòng)脈支架患者過(guò)早停止雙聯(lián)抗血小板治療的科學(xué)建議300.16.06.50第50頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月總結(jié)DES的問(wèn)世使支架內(nèi)再狹窄率降至10%以下，但晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率增高1支架置入后雙聯(lián)抗血小板最佳治療時(shí)程一直存在爭(zhēng)論里程碑研究DAPT顯示：DES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療30個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓達(dá)71%，并進(jìn)一步減少M(fèi)ACCE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%；

GUSTO定義的嚴(yán)重出血無(wú)顯著增加23植入DES的ACS患者，應(yīng)維持雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月第51頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月謝謝！第52頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月備注第53頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TL-PAS：PES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低MACCE發(fā)生率研究結(jié)果顯示：隨機(jī)后540天，雙抗12個(gè)月組MACCE發(fā)生率為8.8%，雙抗30個(gè)月組為3.7%（P<0.001）GarrattKN,etal.Circulation.2015;131:00-00.—噻吩吡啶類(lèi)+ASA治療12個(gè)月—噻吩吡啶類(lèi)+ASA治療30個(gè)月隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）MACCE累積發(fā)生率(%)

±1.5SE全因死亡累積發(fā)生率(%)

±1.5SE卒中累積發(fā)生率(%)

±1.5SEARC心梗累積發(fā)生率(%)

±1.5SE300.2015.004.備注.001第54頁(yè)，課件共61頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TL-PAS：PES置入后，雙聯(lián)抗血小板治療30個(gè)月較12個(gè)月顯著降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率雙抗12個(gè)月組確定的或可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率也較高（2.9%vs.0.2%，P<0.001）GarrattKN,etal.Circulation.2015;131:00-00.—噻吩吡啶類(lèi)+ASA治療12個(gè)月—噻吩吡啶類(lèi)+ASA治療30個(gè)月隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）隨機(jī)后時(shí)間（天）ARC支架內(nèi)血栓累積發(fā)生率(%)

±1.5SE支架內(nèi)血栓相關(guān)