hs-CRP心血管事件的預(yù)測

hs-CRP心血管事件的預(yù)測

上海市醫(yī)學(xué)檢驗重點(diǎn)實驗室趙衛(wèi)國C-反響蛋白1930年Tillet和Francis從肺炎病人血清中發(fā)現(xiàn)了，能和肺炎球菌C-多糖有沉淀反響的反響素—C-反響蛋白。CRP的基因在染色體-1的位置。CRP單體蛋白為206個氨基酸的多肽。天然的CRP呈五球體狀。由肝臟產(chǎn)生CRP。人類C-反響蛋白結(jié)構(gòu)圖在腫瘤壞死因子和白介素-1的刺激下，產(chǎn)生白介素-6；循環(huán)白介素-6促使肝臟增強(qiáng)表達(dá)CRP。在炎癥時，血清中CRP和其他急性反響素呈正比：纖維蛋白原、因子ⅦC、VonWillebrade因子、組織纖溶酶原、纖溶酶原-激活劑抑制劑-1、纖溶酶原、和白細(xì)胞計數(shù)等。C-反響蛋白和炎癥

CRP和炎癥在發(fā)熱、各種炎病癥態(tài)、和創(chuàng)傷時，血清CRP水平升高1000倍。肝病、自身免疫失調(diào)、和癌癥時，血清CRP中度升高。運(yùn)用高靈敏的CRP方法〔hs-CRP)對吸煙、肥胖、老年、以及外表健康的對象的檢測，原先認(rèn)為是正常的CRP〔如：＜3mg/L)，研究發(fā)現(xiàn)在“正常〞水平內(nèi)的hs-CRP濃度的上下，和未來發(fā)生冠脈綜合征的危險有關(guān)。引起普遍重視。

CRP和動脈粥樣化大量研究文獻(xiàn)和資料說明：CRP的升高和血管炎癥或動脈粥樣硬化有肯定的聯(lián)系。直接證據(jù)有待取得。

CRP和血管炎癥的證據(jù)CRP解離產(chǎn)生的多肽，具有強(qiáng)烈的免疫調(diào)節(jié)作用。CRP造成臨床和亞臨床的血栓形成。CRP直接激活補(bǔ)體；使補(bǔ)體C3、C4集中在心肌壞死處，促進(jìn)血栓形成。CRP誘導(dǎo)人單和細(xì)胞合成組織因子〔促凝血物〕。CRP使內(nèi)皮功能失調(diào)。hs-CRP對外表健康的人群預(yù)示未來發(fā)生管脈綜合征的可能性

〔初級預(yù)防的作用〕在外表健康人群中高敏C-反響蛋白(hs-CRP)

和今后發(fā)生心肌梗死(MI)的危險RidkerPMetal.NEnglJMed1997;336:973-979.1

<0.55心肌梗死(MI)的相對危險P=0.03hs-CRP的四分位(范圍,

mg/L)2

0.56–1.143

1.15–2.104

>2.11P<0.001P<0.001P

趨勢<0.001hs-CRP

和今后發(fā)生心肌梗死(MI)的危險:

作多年隨訪的分析RidkerPMetal.NEnglJMed1997;336:973-979.0–2相對危險(每分位)

隨訪年數(shù)2–44–66+在外表健康的男子中hs-CRP

和今后發(fā)生中風(fēng)的危險RidkerPMetal.NEnglJMed1997;336:973-979.1

<0.55缺血性中風(fēng)的相對危險hs-CRP的四分位(范圍,mg/L)2

0.56–1.143

1.15–2.104

>2.11P=0.02P=0.02趨勢

P<0.03在外表健康女子中hs-CRP

和未來發(fā)生心血管病的危險RidkerPMetal.Circulation1998;98:731-733.1

<1.5相對危險hs-CRP的四分位(范圍,mg/L)2

1.5–3.73

3.7–7.34

>7.3趨勢

P<0.002無問題心肌梗死或中風(fēng)在外表健康女子中hs-CRP和

今后發(fā)生心血管問題的危險:低危險亞組RidkerPMetal.Circulation1998;98:731-733.1

<1.5相對危險hs-CRP的四分位(范圍,mg/L)2

1.5–3.73

3.7–7.34

>7.3無高血壓無高脂血癥近期不吸煙無糖尿病無家屬史hs-CRP是未來發(fā)生心血管病(CVD)的危險因素 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0相對危險(較高對較低的四分位)CHD死亡MI中風(fēng)CHDPVDCVDCHDCHDCHDCHD0MRFIT(Kuller1996)PHS(Ridker1997)PHS(Ridker1997)CHS/RHPP(Tracy1997)PHS(Ridker1998)WHS(Ridker1998,2000)MONICA(Koenig1999)Helsinki(Roivainen2000)Caerphilly(Mendall2000)Britain(Danesh2000)在確定首次心肌梗死時,

hs-CRP加強(qiáng)了總膽固醇(TC)的預(yù)測價值RidkerPMetal.Circulation1998;97:2007-2021.調(diào)整過的相對危險

CRP>75th

百分位數(shù)TC>75th

百分位數(shù)–+–+–+–+P=0.02P=0.001P=0.002在確定首次心肌梗死(MI)危險時,

hs-CRP加強(qiáng)了TC:HDL

比率的價值RidkerPMetal.Circulation1998;97:2007-2021.總膽固醇(TC):HDL-C比率hs-CRPTC:HDL-C的四分位hs-CRP的四分位

432112349876543210hs-CRP、脂類和今后發(fā)生冠心病的危險:

女性健康研究(WHS〕RidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843.

Rifai和Ridker的hs-CRP和TC/HDLC

五分位結(jié)合算法

五分位Hs-CRP(mg/L)TC/HDLC（女性）TC/HDLC（男性）10.1~0.69＜3.4＜3.420.7~1.13.4~4.13.4~4.031.2~1.94.1~4.74.0~4.742.0~3.84.7~5.84.7~5.553.9~15.0＞5.8＞5.5Rifai和Ridker提出將hs-CRP和TC/HDLC各以五分位分類，并結(jié)合起來，觀察未來發(fā)生冠脈綜合征危險的算法

Hs-CRP五分位1234512TC/HDLC

五分位CRP和致動脈粥樣硬化有聯(lián)系的潛在機(jī)制吸煙量的影響無辜受殃者

-急性相反響細(xì)胞素替代物

-IL-6,TNF-,IL-1CRP的直接作用

-先天的免疫力

-激活補(bǔ)體

-誘導(dǎo)細(xì)胞粘連分子(CAM)事先有感染

-衣原體,幽門螺桿菌,CMV亞臨床動脈粥樣硬化標(biāo)志物-EBCT/IMT/ABI胰島素抵抗/肥胖的標(biāo)志物上皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志物綜合癥斑塊易損性的標(biāo)志物hs-CRP

對CHD病人預(yù)示復(fù)發(fā)

的作用

hs-CRP冠心病發(fā)病者復(fù)發(fā)的預(yù)示作用組織損傷，包括MI后，hs-CRP會急性升高。在缺血和壞死處產(chǎn)生大量細(xì)胞素，和炎癥細(xì)胞的滲入。hs-CRP的升高和心臟破裂的高度危險相關(guān)。假設(shè)早期灌注成功，相關(guān)減弱。MI后的hs-CRP水平預(yù)示未來CHD的復(fù)發(fā)率和死亡率，和梗死面積無關(guān)。CRP在不穩(wěn)定心絞痛病人中預(yù)測存活率一年累計存活率：CRP<3CRP>3似然比=8.6LMBiasucci,Circulation1999CRP＜3mg/LCRP＞3mg/L在不穩(wěn)定心絞痛中危險因子的比較LMBiasucci,Circulation1999似然比年齡糖尿病高血壓TC＞5.5mmol/L吸煙

對不穩(wěn)定心絞痛的病人應(yīng)將CRP

和肌鈣蛋白

I或

T結(jié)合起來肌鈣蛋白〔Troponin〕是心肌壞死的標(biāo)志物 短期的預(yù)示CRP反映冠心病的潛在的炎癥過程 長期的預(yù)示CRP和肌鈣蛋白是獨(dú)立的、外加的危險預(yù)測工程CRP單獨(dú)還是和其他危險因子一起做？

穩(wěn)定心絞痛：任何時候不穩(wěn)定心絞痛：住院和出院時心肌梗死后：住院時或脫離心肌梗死危險時〔急性心肌梗死發(fā)作后3周〕誰必須作CRP檢測？什么時候作？

作為第二次危險評估對不穩(wěn)定心絞痛和無Q波的MI病人的6個月隨訪。以cTnT(＞0.4μg/L)和hs-CRP(＞5mg/L)為判斷限。cTnT(+)，hs-CRP(+)；復(fù)發(fā)率42%。cTnT(+)，hs-CRP(－)；復(fù)發(fā)率4.5%。cTnT(－)，hs-CRP(+)；復(fù)發(fā)率11%。cTnT(－)，hs-CRP(－)；復(fù)發(fā)率0%。

CRP和肌鈣蛋白的結(jié)合應(yīng)用

hs-CRP檢測的建議現(xiàn)有研究說明：1.對心絞痛病人在剛住院和出院前，均做hs-CRP檢測。2.如果均處于較高水平〔在四分位或五分位的最高分位〕，可以確認(rèn)未來具有不良后果〔任何原因的死亡、MI復(fù)發(fā)、或難治性心絞痛〕、90天內(nèi)重住院的最有效的預(yù)示工程。3.如果hs-CRP升高，認(rèn)為不穩(wěn)定心絞痛和無Q波MI病人處于復(fù)發(fā)的高度危險。hs-CRP在不穩(wěn)定心絞痛病人中的價值觀察102名不穩(wěn)定心絞痛病人。30名病人在以往24小時內(nèi)無痛感，但心電圖不正常住院。他們的cTnT(＞0.2μg/L),CRP(＞3mg/L)均高；以后證實發(fā)生MI。cTnT和CRP均不高的病人，以后發(fā)生MI的為1/46。

CRP水平和治療后果由CRP增高反映的炎癥也許是冠心病治療后果不佳的指示。不穩(wěn)定心絞痛病人的CRP、SAA、和IL-6水平的升高，和病人以后必須進(jìn)行冠狀血管形成術(shù)或血管造影有關(guān)。文獻(xiàn)Buffon認(rèn)為：有或無不穩(wěn)定心絞痛的病人，在冠狀血管形成術(shù)前CRP升高，往往和較高的在院復(fù)發(fā)率及再狹窄有關(guān)。1年隨訪說明：CRP>3mg/L的病人有63%出現(xiàn)臨床再狹窄；低于該水平的僅27%開展為再狹窄。CRP升高說明CHD病人的炎癥響應(yīng)增大。是反映手術(shù)治療后未來系列問題的指示。在冠狀動脈分流移植前，CRP升高預(yù)示未來發(fā)生缺血性問題。發(fā)現(xiàn)在支架植入后CRP水平明顯增高，48小時達(dá)峰值。在81名病人中，手術(shù)后72小時CRP持續(xù)升高的有71%出現(xiàn)了所有13種冠脈綜合征的復(fù)發(fā)。

CRP水平和治療后果重要的問題：對CRP水平較高的病人，在外科處理的同時進(jìn)行抗-炎癥治療是否會減少以后的缺血性問題？

CRP水平和治療后果使用藥物治療

降低CRP水平的趨勢CRP和緩減危險因子CRP隨著以下因素而升高：體重指數(shù)/肥胖胰島素抵抗吸煙很少體育鍛煉PHS:阿司匹林對CRP影響PMRidker,NEnglJMed1997<0.560.56-1.141.15-2.10>2.10mg/LCRP相對危險分位分位分位分位撫慰CAREtrial:降CRP和降脂的治療PMRidker,Circulation1998撫慰劑普伐他汀無炎癥有炎癥相對危險嚴(yán)重CHD病人使用他汀類藥物和CRPHorne,JAmCollCardiol2000Mortalityin%CRP的三分位具有使CRP水平從原先根底上下降的作用。CRP的降低和HDL-C及載脂蛋白A1的變化有關(guān)，但是和LDL-C或甘油三酯無關(guān)。服用劑量和LDL-C的快速下降有關(guān)；但是CRP的下降和劑量無關(guān)。這類藥物具有潛在的抗-炎癥的性質(zhì)，包括提高NO、抗氧化能力、和抑制平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生。對他汀類藥物的大致評價正在進(jìn)行一些大規(guī)模的流行病學(xué)的研究。希望確定在初級預(yù)防中，使用他汀類藥物降低CRP水平的同時，是否真的可以預(yù)防冠脈綜合征的發(fā)生？對他汀類藥物的大致評價hs-CRP檢測的影響因素標(biāo)本的類型大多廠商報告可以使用血清或血漿作CRP測定。僅少數(shù)提出有差異。有研究認(rèn)為血漿比血清hs-CRP低〔用Dade-Behring散射比濁儀和試劑盒〕，約為-12%的偏倚。使用EDTA或檸檬酸抗凝。提示應(yīng)注意抗凝劑引入的問題。因為確定參考區(qū)間用血清?？崭购筒秃?小時的樣品差異無顯著性。分析靈敏度為了使五分位的hs-CRP結(jié)果有效，必須使hs-CRP在約～0.7mg/L處是可靠的。該濃度相當(dāng)與參考人群的20%百分位數(shù)；是危險評估算法最低判斷限。Robert報告：9個評估的檢測系統(tǒng)中，有5個的定量低限為≤0.2mg/L；其他4個為≤0.3mg/L。均符合要求。作為研究，希望檢出0.15mg/L水平的hs-CRP，相當(dāng)于參考人群的2.5%百分位數(shù)。精密度建議：hs-CRP的批內(nèi)不精密度，在0.2mg/L處的CV不應(yīng)超出10%。Robert評估9個檢測系統(tǒng)：5個檢測系統(tǒng)在0.15mg/L的CV＜10%。這些檢測系統(tǒng)對hs-CRP在0.15～0.19mg/L的5份混合血清的CV≤7%。hs-CRP在～0.5mg/L的，僅1個檢測系統(tǒng)符合10%的要求。抗原過剩常用的CRP試劑的可報告范圍為：8～200mg/L。hs-CRP的檢測要求是對0.1～10mg/L的微量變化具