第十章診斷性試驗循證分析與評價

第十章診斷性試驗循證分析與評價第1頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷性試驗循證分析與評價教學要求：

1、了解診斷性試驗研究現(xiàn)狀與發(fā)展方向；2、熟悉診斷性試驗研究評估的基本要求；3、掌握診斷試驗的常用指標；4、掌握診斷性試驗證據(jù)的評價方法。

第2頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月HowtoUseanArticleAboutaDiagnosticTest

RomanJaeschke,GordonH.Guyatt,DavidL.Sackett,andtheEvidenceBasedMedicineWorkingGroup

BasedontheUsers‘GuidestoEvidence-basedMedicineandreproducedwithpermissionfromJAMA.(1994;271(5):389-391)and(1994;271(9):703-707).Copyright1995,AmericanMedicalAssociation.

《循證醫(yī)學》

Evidence-basedMedicine王家良，人民衛(wèi)生出版社2005年8月—本節(jié)課內容的出處第3頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)學是一門不確定性的科學和可能性的藝術

—WilliamOslerMedicineisascienceofuncertaintyandanartofprobability.

第一節(jié)

診斷性試驗在臨床醫(yī)學中的重要性第4頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月循證診斷第6頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷性試驗發(fā)展方向快速診斷試驗（RDTs）因此，今后對診斷性試驗的開發(fā)，要按照臨床流行病學的方法學創(chuàng)最佳證據(jù)的要求，重視研究的質量，需要事前做好設計方案、確定金標準和觀察指標，而且對病例選擇、樣本含量、盲法試驗、重復性試驗等內容。第7頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)對診斷性試驗研究評估的基本要求

一、金標準的確定指當前臨床醫(yī)師公認的診斷疾病最可靠的方法，也稱標準診斷。用金標準將患者，正確區(qū)分“有病”或“無病”。它可以包括病理活檢、手術發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng)、尸檢、特殊檢查和影像診斷，以及長期隨訪的結果。二、盲法的使用單盲：是指在診斷性試驗中，

判斷試驗的人不知道該病例用金標準診斷“有病或無病?！彪p盲:檢測者不知道被檢測者是否有??；同時，應用“金標準”者與應用被檢試驗者雙方均不知道對方的檢測結果。（防“診斷猜疑”偏倚Diagnosticsuspicionbias—比如：CT顯示肺部包塊，我們很可能就能“看到”原先沒有看到的相應陰影；如果知道超聲心動圖的結果，我們很可能“聽到”原先未聽到的雜音）

第8頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、研究對象的選擇（被檢人群情況）

研究對象包括兩組：一組是用金標準確診“有病”的病例組，病例組應包括各型病例。另一組是金標準證實為“無該病”的其它病例（各型、各期），特別是易混淆的病例，稱對照組。病人人群的代表量應足夠大、廣。以確保檢測差異不是由年齡、性別、飲食、活動等非疾病因素所造成。診斷性試驗的真正價值在于它能夠鑒別目標疾病與其他容易混淆的疾病或狀態(tài)。如Thomson在36例晚期結直腸癌病人的診斷試驗中，發(fā)現(xiàn)有35例病人癌胚抗原(Carcino-embryonic-antigen)升高，而在正常人和其他的病人則癌胚抗原水平很低。因此，他們斷定癌胚抗原在診斷結直腸癌方面很有價值，甚至作為篩選手段。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，如果將病人人群擴展到早期結直腸癌病人和其他癌癥病人以及其他消化道疾病，癌胚抗原的診斷準確度就明顯下降。因此，癌胚抗原已不再作為診斷和篩選指標，只作為結直腸癌病人的隨訪指標。

第9頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月四、診斷性試驗與金標準結果作比較判斷新診斷性試驗的臨床價值，應當將其結果與金標準診斷的結果進行同步對比，評估時要求每個病例，必須都有兩項（即金標準與新試驗）檢查的結果，并按要求列出四格表。第10頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

金標準有病無病合計陽性真陽性（A）假陽性（B）A＋B

陰性假陰性（C）真陰性（D）C＋D

合計A＋CB＋DA＋B＋C＋D四格表的排列診斷試驗第11頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)循證醫(yī)學中診斷性試驗常用的指標

一、敏感度（sensitivity,SEN=a/a+c）診斷性試驗檢測為陽性的病例在用金標準確定為“有病”的病例中所占的比例。敏感度越高，漏診率(1—SEN)越少

，易誤診，有助于排除相應的疾病。第12頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、特異度(specificity,SPE=d/b+d)

診斷性試驗檢測為陰性的受試者在用金標準確定為“無病”的受試者中所占的比例。特異度越高，誤診率(1—SPE)越低

，易漏診。有助于確定診斷。第13頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

靈敏度和特異度的特點當試驗方法和陽性標準固定時，每個診斷試驗的靈敏度和特異度是恒定的。區(qū)分診斷試驗正常和異常的臨界點會影響靈敏度和特異度。靈敏度高的試驗適用于疾病漏診可能會造成嚴重后果(AIDS)有幾個假設診斷，為排除某病的診斷用于篩檢無癥狀病人而該病的發(fā)病率又比較低，當試驗結果呈陰性時，價值更大第14頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

特異度高的試驗適用于凡假陽性結果會導致病人精神和肉體上嚴重危害時要肯定診斷時，當試驗結果呈陽性時，價值更大第15頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月三、陽性預測值（positive,+PV

診斷性試驗檢測為陽性的全部病例中，用金標準診斷為“有病”的病例所占的比例。

+PV=a/a+b）循證醫(yī)學中診斷性試驗常用的指標第16頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月預測值的特點靈敏度越高的試驗，陰性預測值越高；特異度越高的試驗，陽性預測值越高；患病率的高低對預測值的影響更大。第17頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月四、患病率(prevalence,PREV=a+c/a+b+c+d)

經診斷性試驗檢測的全部病例中，真正“有病”患者所占的比例。在級別不同的醫(yī)院中，某種疾病的患者集中程度不同，故患病率差別大，從而影響陽性預測值的結果。第18頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月例患病率對預測值的影響(1)監(jiān)護病房CK診斷心梗(CK<80=CK-) 心梗 無心梗CK+ 215(93%) 16 231 +PV=93%CK- 15 114(88%) 129 -PV=88%Total 230 130 360 Pre=64%普通醫(yī)院CK診斷心梗(CK<80=CK-) 心梗 無心梗CK+ 215(93%) 248 463 +PV=46%CK- 15 1822(88%) 1837 -PV=99%Total 230 2070 2300 Pre=10%

患病率×靈敏度+PV=

患病率×靈敏度＋(1-患病率)(1－特異度)第19頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月例患病率對預測值的影響(2)AFP診斷肝癌，靈敏度＝80％，特異度＝90％一般人群

肝癌 非肝癌AFP+ 8 9999 10007 +PV=0.08%AFP- 2 89991 89993Total 10 99990 100000 Pre=10/10萬

患病率×靈敏度+PV=

患病率×靈敏度＋(1-患病率)(1－特異度)第20頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月例患病率對預測值的影響(3)AFP診斷肝癌，靈敏度＝80％，特異度＝90％HBsAg(+)人群 肝癌 非肝癌AFP+ 80 9990 10070 +PV=0.8%AFP- 20 89910 89930Total 100 99900 100000 Pre=100/10萬第21頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月例患病率對預測值的影響(4)AFP診斷肝癌，靈敏度＝80％，特異度＝90％HBsAg(+)＋年齡>40歲人群 肝癌 非肝癌AFP+ 800 9900 10700 +PV=7.48%AFP- 200

89100 89300 Total 1000 99000 100000

Pre=1000/10萬第22頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月例患病率對預測值的影響(5)AFP診斷肝癌，靈敏度＝80％，特異度＝90％HBsAg(+)＋年齡>40歲＋肝硬化人群

肝癌

非肝癌AFP+

8000

9000

17000

+PV=47.06%AFP-

2000

81000

83000 Total

10000

90000

100000

Pre=10000/10萬第23頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月例陽性預測值的計算AFP診斷肝癌，靈敏度＝80％，特異度＝90％患病率＝10/10萬人 肝癌 非肝癌AFP+

8 9999

10007 +PV=0.08%AFP-

2

89991

89993Total

10

99990

100000 Pre=10/10萬

第24頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)循證醫(yī)學診斷性試驗的應用

一、ROC曲線的應用

ROC曲線又稱受試者工作特征曲線(ROC(ReceiverOperatingCharacteristic)curve)在診斷性試驗中應用的目的有二。

其一用于正常值臨界點的選擇其二用于優(yōu)選性質類似的診斷性試驗

第25頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月受試者工作特性曲線(ReceiverOperatorCharacteristicCurve,ROC曲線)ROC曲線是用真陽性率(靈敏度)和假陽性率(1-特異度)作圖所得曲線；第26頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

制圖方法是以該試驗的敏感度(真陽性率)為縱坐標(Y軸)，而以l一特異度(假陽性率)為橫坐標(X軸)，依照連續(xù)分組測定的數(shù)據(jù)，分別計算SEN及SPE，按照平面幾何的方法，將繪出各點聯(lián)成曲線。即為ROC曲線。在曲線的各點中，距Y軸頂點直線距離最近的一點，即為正常值的最佳臨界值。第27頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

用該點數(shù)值區(qū)分正常與異常，其敏感度及特異度都比較高，而誤診及漏診例數(shù)之和最小。但是，作ROC曲線不能只靠一、二次試驗結果，就想找到正確的臨界點，一般要求最少有5組連續(xù)分組測定數(shù)據(jù)用以制圖，才能達到預期的要求。表示靈敏度和特異度之間的關系。第28頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷性試驗正常值臨界點的選擇

例10—l某醫(yī)院采用餐后2h血糖測定，對診斷糖尿病者及非糖尿病患者進行連續(xù)檢查，結果如表10—2，試問診斷糖尿病的臨界值應確定在哪一個數(shù)值最正確?表中列出了SEN及l(fā)—SPE，分別將各組的SEN及l(fā)—SPE數(shù)據(jù)，分別在縱坐標和橫坐標上繪出并連成曲線，即為ROC曲線。如圖10—2在各點之中，距左上角直線距離最近的一點(曲線左起第4點)，就是該試驗的臨界值。故診斷糖尿病餐后2h血糖測量值，定為110mg／dl(6．1lmmol／L)最為恰當。第29頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

在表10-2中，隨著血糖濃度的升高，敏感度下降而特異度升高。因此，敏感度和特異度中任何一個數(shù)值的提高，必然導致另一數(shù)值的降低。如選用餐后血糖100mg／dl。(5．55mmol／L)為臨界值，則糖尿病的漏診率(1—SEN)為11％，而有30％的非糖尿病受試者被誤診。如果將臨界值定為130mg／L(7．22mmol／I。)，則可使漏診率(1—SEN)上升到36％，而誤診率(1—SPE)僅為3％。當餐后血糖臨界值定為110rug／I。(6．1lmmol／1。)時，該閾值的敏感度和特異度之和為最大．這時漏診率和誤診率之和最小。因此，餐后血糖定為110mg／I．作為臨界值最適當，恰與ROC曲線確定的臨界值相同。第30頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月CPK和

EKG

診斷心梗ROC曲線比較

假陽性率真陽性率（靈敏度）第31頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

ROC曲線在同一種疾病的兩種或兩種以上的診斷性試驗的診斷中進行優(yōu)選：可將兩種診斷性試驗的ROC，曲線作圖，如圖10—1所示，凡曲線頂點與縱坐標頂點最接近者(如CTscag)，就是二者之間最好的診斷性試驗。漏診率(1—SEN)誤診率(1—SPE)圖10—1放射性核素掃描(RN)與CT掃描診斷腦腫瘤的ROC曲線第32頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二、似然比（likelihoodratio）的臨床應用

似然比是診斷性試驗綜合評價的理想指標，它綜合了敏感度與特異度的臨床意義，而且可依據(jù)試驗結果的陽性或陰性，計算某病例患病的概率，以便在診斷性試驗檢測后，更確切地對患者作出診斷。陽性似然比是真陽性率與假陽性率之比。通俗地說，是指有病的病人呈現(xiàn)陽性的可能性是無病的病人呈現(xiàn)陽性的可能性的多少倍。第33頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月似然比的計算

疾病 非疾病試驗+ a(a/a+c) b(b/b+d) +LR=Sen/(1-Spe)試驗- c(c/a+c) d(d/b+d) -LR=(1-Sen)/SpeTotal a+c b+d a+b+c+d Sen=靈敏度；Spe=特異度，LR=似然比陽性似然比（positivelikelihoodratio,+LR）診斷性試驗中，真陽性在“有病”患者中的比例與假陽性在無病例數(shù)中比例的比值。表明診斷性試驗陽性時患病機會的比值，比值越大則患病的概率越大。

+LR=a/a+c/b/b+d=Sen/1-Spe第34頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月評價診斷試驗的各種指標例監(jiān)護病房CK診斷心梗(CK<80=CK-)

心梗 無心梗CK+

215(93.48%)

16(12.31%)

231 +LR=7.6CK-

15(6.52%)

114(87.69%)

129

-LR=0.07Total 230 130 360 第35頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月似然比的特點和應用比靈敏度和特異度更穩(wěn)定，不受患病率的影響；用于估計疾病概率；更科學地描述診斷試驗第36頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月驗前概率、驗后概率（Pre-testprobability）驗前概率是指進行某項診斷試驗前病人患某種疾病的估計概率。由于診斷試驗不可能確切告訴我們病人是否有病。它只能幫助我們校正驗前概率而得出驗后概率，能明確的告訴我們此試驗診斷的意義。驗前比數(shù)=驗前概率/(1–驗前概率)驗后比數(shù)=驗前比數(shù)×似然比驗后概率=驗后比數(shù)/(1+驗后比數(shù))第37頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月似然比應用舉例例：某患者女性45歲，胸痛就診，患冠心病概率為多少？文獻資料，患病率1％若患者有典型心絞痛，其似然比=100驗前比＝0.01/(1-0.01)＝0.01驗后比＝0.01×100＝1驗后概率＝1/(1+1)＝0.5＝50%若患者心電圖檢查ST段壓低2.2mm，其似然比＝11驗后比 ＝驗前比×似然比＝1×11＝11驗后概率＝11/(1＋11)＝91％第38頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

一個78歲的老年婦女，胃大部切除術后10天，近24小時出現(xiàn)氣短且逐漸加重；同時感胸部不適，深呼吸時加重。體檢發(fā)現(xiàn)腹部術區(qū)局部壓痛，雙肺底散在濕羅音。胸片顯示右側少量胸膜滲液。血氣分析示PO270，氧飽和度92%。ECG僅示非特異性改變。該病人雖然術后一直用5000U肝素一天兩次以預防深靜脈血栓，但肺通氣-灌注掃描(V/Qscan)

提示“中度可能”肺栓塞。

肺栓塞能不能診斷?是否開始全量的抗凝治療?

病例分析第五節(jié)診斷性試驗研究結果的評價第39頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月40?證據(jù)等級金字塔

(TheEvidencePyramid)第40頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月41ValueoftheVentilation/PerfusionScaninAcutePulmonaryEmbolismResultsoftheProspectiveInvestigationofPulmonaryEmbolismDiagnosis(PIOPED)JAMA.1990;263:2753-2759文獻查新第41頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月文獻查新第42頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月43文獻查新第43頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月44文獻查新第44頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

一.

研究的結果可靠嗎？

1、有無與“金標準”行“盲法”比較？2、被檢人群的代表性是否足夠大？是否包括不同嚴重程度？3、治療和未治療的病人？是否包括了適當?shù)募膊∽V？包括容易混淆的疾??？4、試驗研究的結果有否影響病人做“金標準”檢驗？5、試驗研究方法是否詳細描述？別人能否重復其試驗？二、研究的結果是什么?

有否計算似然比(likelihoodratio)或提供計算似然比所需的數(shù)據(jù)？三.結果對我的病人有無幫助？1、研究結果的可重復性及結果解釋能否滿足我的工作環(huán)境？2、研究結果能否用于我的病人？3、研究結果是否會改變我的治療決策？4、病人是否因該試驗而獲益？診斷性試驗研究結果的評價

使用指南第45頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果

在PIOPED研究中，731個懷疑肺栓塞的病人進行了V/Q掃描和肺血管造影。肺血管造影是肺栓塞診斷的“金標準”。

1.在該研究中，造影有三種結果：

有肺栓塞不能確定無肺栓塞。

2.V/Q掃描結果分四級：高度可能中度可能低度可能正?；蚪咏?/p>

第46頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月一.

研究結果的可靠性判斷

1.有無與“金標準”行“盲法”比較？

“金標準”

[在PIOPED研究中，他們選用肺血管造影作為“金標準”]

“盲法”：

[在PIOPED研究中，作者雖然沒有明確聲明“盲法”的使用，但從其試驗整個過程來看，他們是嚴格采用“盲法”的]第47頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.被檢人群情況

診斷性試驗的真正價值在于它能夠鑒別目標疾病與其他容易混淆的疾病或狀態(tài)。因此在診斷性試驗中，被檢人群的情況應盡可能與臨床實際場景相同。應包括早、中、晚期病人，輕、中、重病人、經過、未經過治療的病人以及容易混淆的疾病。病人人群的代表性還應足夠大，以確保檢測差異不是由年齡、性別、飲食、活動等非疾病因素所造成。

[在PIOPED研究中，被檢人群資料均詳細交代，病人亦包括高度可能、中度可能和低度可能的肺栓塞病人]

—ThomsonDMP,KrupeyJ,FreedmanSO,GoldP.Theradioimmunoassayofcirculatingcarcinoembryonicantigenofthehumandigestivesystem.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica64.161-7(1969).第48頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證偏倚[為了校正“驗證偏倚”，PIOPED研究設立了第二個“金標準”。他們對136個“正?；蚪咏！焙汀暗投瓤赡堋钡葱蟹窝茉煊暗牟∪思?4個造影結果“不確定”的病人進行了一年的隨訪，未行抗凝治療。結果無一例出現(xiàn)臨床確定的肺栓塞。他們將這些病人并入無肺栓塞組，見表2.][這樣，仍有50個病人不能確定。部分是“中度可能”或“高度可能”的病人，部分是未能隨訪的造影結果“不確定”的病人。]第49頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

表2.肺血管造影和V/Q掃描結果的關系（包括136個“正?；蚪咏！焙汀暗投瓤赡堋钡葱蟹窝茉煊暗牟∪思?4個造影結果“不確定”的病人）

V/Q掃描肺血管造影

有肺栓塞無肺栓塞

高度可能10214

中度可能105217

低度可能39273（199）正?；蚪咏?126（50）合計251630（480）第50頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月4.試驗方法是否描述得足夠詳細，以便讓別人重復其試驗？

試驗方法的描述應包括病人的準備（飲食、應避免的藥物、檢驗后應注意的事項）、試驗過程、試驗儀器、試劑、數(shù)據(jù)分析及解釋方法等。

第51頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月二．研究結果分析

是否計算似然比（likelihoodratio）或給出計算該比所需的數(shù)據(jù)？

驗前概率（Pre-testprobability）的概念驗前概率是指進行某項診斷試驗前病人患某種疾病的估計概率。由于診斷試驗不可能確切告訴我們病人是否有病。它只能幫助我們校正驗前概率而得出驗后概率，能明確的告訴我們此試驗診斷的意義。似然比（likelihoodratio）是針對個體的概率。似然比是真陽性率與假陽性率之比。通俗地說，是指有病的病人呈現(xiàn)陽性的可能性是無病的病人呈現(xiàn)陽性的可能性的多少倍。＝敏感度/(1–特異度)第52頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

肺栓塞

V/Q掃描有無人數(shù)比例人數(shù)比例似然比高度可能

102102/251=0.4061414/630=0.02218.3中度可能

105105/251=0.418217217/630=0.3441.2低度可能

3939/251=0.155273273/630=0.4330.36正?；蚪咏?/p>

55/251=0.020126126/630=0.2000.10合計

251630

表3.第53頁，課件共57頁，創(chuàng)作于2023年2月

如果病例分析中的老年女性病人驗前概率是70%；V/Q掃描為高度可能(似然比為18.3)：驗前比數(shù)=驗前概率/(1–驗前概率)=0.7/(1