大四下內(nèi)科2慢粒及淋巴瘤2010級

慢性髓系白血病chronic

myelocytic

leukemia重慶醫(yī)科大學附一院血液科劉林教授慢性髓系白血?。–ML）慣稱慢粒，是一種發(fā)生在多能干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤，主要涉及髓系。外周血粒細胞顯著增多伴成熟障礙，嗜堿性嗜酸性細胞增多，伴有脾臟腫大甚至巨脾。自然病程分為慢性期、加速期和急變期。Ph染色體和BCR/ABL融合基因為其標記性改變一、臨床表現(xiàn)各種年齡均可發(fā)病，以中年多見，男性略多于女性。起病緩慢，早期常無癥狀，近年因體檢或患其他疾病行外周血檢查時發(fā)現(xiàn)WBC增高而診斷的CML增多全身癥狀：高代謝狀態(tài)（乏力、低熱、多汗、體重減輕等）脾腫大：是本病的顯著特征其他：常有胸骨壓痛，半數(shù)有肝大。白細胞極度增高時，可發(fā)生“白細胞淤滯癥”二、實驗室檢查（一）血象白細胞數(shù)明顯增多，常>50×109／L。分類以中、晚、桿狀幼粒細胞為主。嗜堿、嗜酸性粒細胞增多Hb輕-中度減少PLT早期可正?；蛟龆?，晚期可減少1、增生極度活躍，以粒系統(tǒng)增生為主，粒：紅=10-50：1。原粒﹤10%，中幼、晚幼、桿狀粒細胞為主。嗜堿、嗜酸性粒細胞常增多2、紅系各階段相對減少3、巨核細胞增多或正常，晚期減少4、中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性（二）骨髓象（三）細胞遺傳學及分子生物學改變Ph染色體，即t（9；22）（q34；q11），致9號染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點集中區(qū)（bcr）形成bcr/abl融合基因，編碼的P210蛋白具有酪氨酸激酶活性，導致粒細胞轉(zhuǎn)化和增殖。

PCR檢測bcr/abl靈敏度可達1/105，可用于監(jiān)測微小殘留病灶。對診斷、鑒別診斷和預后判斷均有一定的價值（四）血液生化檢查血尿酸增高三、診斷診斷依據(jù) 脾大血液學改變（外周血、骨髓）Ph染色體和BCR/ABL融合基因鑒別診斷類白血病反應(yīng)骨髓纖維化其他引起肝、脾腫大的疾病慢粒與類白血病反應(yīng)的鑒別慢粒類白血病反應(yīng)原發(fā)病無嚴重感染、惡性腫瘤等WBC常＞50×109/L一般＜50×109/L嗜酸及嗜堿細胞增多不增多或減少NAP弱陽性或陰性強陽性Ph染色體陽性陰性四.慢粒的臨床分期①慢性期：一般持續(xù)1-3年②加速期：維持數(shù)月-數(shù)年發(fā)熱、貧血、出血、脾進行性腫大對原有效的藥物失效外周血或骨髓中原始細胞>10%外周血嗜堿粒細胞>20%出現(xiàn)Ph染色體外的其他染色體異常③急變期：多在數(shù)月內(nèi)死亡，預后極差出現(xiàn)急性白血病的血象、骨髓象改變和臨床表現(xiàn)可轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML或ALL五、治療（一）甲磺酸伊馬替尼（IM）酪氨酸酶抑制劑（tyrosine

kinaseinhibitor，TKI）。通過阻斷ATP結(jié)合位點選擇性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制細胞增殖并誘導其凋亡，是第一個用于CML的靶向藥物，也是目前CML首選治療藥物。約90%患者可長期生存。IM主要不良反應(yīng)為早期WBC和PLT減少，水腫、皮疹及肌肉攣痛等。CP、AP、BP的治療劑量分別為400mg/d、600mg/d和600-800mg/d若出現(xiàn)IM耐藥，可更換二代TKI或接受Allo-HSCT（二）化學治療：慢粒慢性期羥基脲:首選馬利蘭靛玉紅聯(lián)合化療：如用HA方案其他治療方法:三尖杉酯堿或Ara-c（三）干擾素-αIFN-a

300-500萬U/m2天，持續(xù)數(shù)月-數(shù)年（四）造血干細胞移植最好選擇異基因是目前CML根治的惟一手段（五）慢粒急變的治療同急性白血病的治療六、預后慢粒化療后的中位生存期約39-47個月5年生存率25%-50%，個別患者可生存10-20年接受格列衛(wèi)治療的患者，90%左右可獲長期生存淋巴瘤Lymphoma重慶醫(yī)科大學附一院血液科劉林教授一、定義淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)

的惡性腫瘤。其發(fā)生與免疫應(yīng)答過程中淋巴組織增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細胞惡變有關(guān)，以無痛性進行性淋巴結(jié)腫大和局部腫塊為特征，并可有相應(yīng)器官壓迫癥狀★臨床上以無痛性進行性淋巴結(jié)腫大和對鄰近器官壓迫為主要癥狀，晚期有發(fā)熱、貧血及惡病質(zhì)★淋巴組織遍布全身，與單核－巨噬細胞系統(tǒng)、血液系統(tǒng)關(guān)系密切，所以淋巴瘤可以出現(xiàn)在身體的任何部位，是一種全身性疾病二、發(fā)病概況發(fā)病率：男性為1.39/10萬，女性為0.84/10萬。有逐年增 多的趨勢死亡率：我國淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬，居惡性腫瘤死 亡率的第11-13位年齡分布：發(fā)病年齡最小3個月，最大80歲以上，以20-40歲多見，約占50%左右疾病類型：HL僅占淋巴瘤的8%-11%，與歐美的HL占25%有顯然不同三、病因和發(fā)病機制病因不清1.EB病毒是Burkitt淋巴瘤的病因2.逆轉(zhuǎn)錄病毒人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV）被證明是人T細胞白血病/淋巴瘤的病因3.幽門螺桿菌胃粘膜淋巴瘤是一種B細胞粘膜相關(guān)的淋巴樣組織淋巴瘤（MALT），幽門螺桿菌可能是該類淋巴瘤的病因4.

免疫功能低下遺傳或獲得性免疫缺陷患者發(fā)生淋巴瘤較正常人多，長期服用免疫抑制劑者發(fā)生惡性腫瘤1/3為淋巴瘤四、病理及分類（一）霍奇金淋巴瘤(Hodgkin

lymphoma,HL)淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)被破壞，在多形性、炎性背景上找到特征性的里—斯細胞（R—S細胞）R-S細胞形態(tài)特點：約20-60um，多數(shù)較大，形態(tài)不規(guī)則。核型可呈

“鏡影”，多葉或多核，結(jié)節(jié)硬化型中為腔隙型

R-S細胞霍奇金淋巴瘤組織學分型（Rye會議，1965年）類型

臨床特點淋巴細胞為主型

惡性程度最低，預后較好結(jié)節(jié)硬化型

惡性程度類似淋巴細胞為主型預后相對好混合細胞型

是最多見的類型,有播散傾向，預后相對較差淋巴細胞削減型

老年常見，惡性程度最高，預后最差注：WHO分型方案將淋巴細胞為主型分為結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型（NLPHL）和富于淋巴細胞經(jīng)典型。前者R-S細胞呈“爆米花樣”，免疫表型為CD20+、CD15-、CD30-。后者免疫表型為CD30+、CD15+、

CD20+（二）非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin

lymphoma,NHL)NHL的國際工作分類（1982）+免疫分類（B或T、NK

）惡性程度

病理組織學特點低度中度高度其他A.小淋巴細胞型（可伴漿細胞樣改變）B.濾泡性小裂細胞型C.濾泡性小裂細胞與大細胞混合型

D.濾泡性大細胞型E.彌漫性小裂細胞型F.彌漫性小裂細胞與大細胞混合型

G.彌漫性大細胞型H.免疫母細胞型

I.淋巴母細胞型

J.小無裂細胞型毛細胞型、皮膚T細胞型、組織細胞型、不能分型等WHO（2008）分型方案中較常見的NHL亞型包括以下幾種邊緣帶淋巴瘤marginal

zone

lymphoma，MZL：系B細胞來源，為惰性淋巴瘤， 包括MALT等亞型濾泡性淋巴瘤follicular

lymphoma，F(xiàn)L。指發(fā)生于生發(fā)中心的淋巴瘤，為B細胞 性，伴t（14；18），惰性套細胞淋巴瘤mantle

cell

lymphoma，MCL。B細胞性，屬侵襲性彌漫大B細胞性diffuse

large

B

cell

lymphoma，DLBCL是最常見的侵襲性NHL在我國，占所有NHL的40%-50%伯基特淋巴瘤Burkett

lymphoma，BL。為嚴重侵襲性血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤AITCL，為侵襲性間變大細胞淋巴瘤ALCL

CD30+為T細胞或NK細胞型，侵襲性周圍T細胞淋巴瘤PTCL。為侵襲性成人T細胞白血病/淋巴瘤與HTLV-1病毒感染有關(guān)，主要見于日本和加勒比海地 區(qū)蕈樣肉牙腫（MF）/塞塞里綜合征屬惰性五、臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡在20-40歲最多，我國以非霍奇金淋巴瘤最多占80-90%

，霍奇金淋巴瘤較少，占10-20%（一）淋巴結(jié)腫大本病臨床特征：淺表淋巴結(jié)進行性、無痛性腫大。質(zhì)地如硬橡皮有彈性頸部最常見，其次為腋下、腹股溝和鎖骨上(二)腫大淋巴結(jié)產(chǎn)生的壓迫癥狀縱隔淋巴結(jié)腫大可致咳嗽、胸悶、氣促肺不張及上腔靜脈壓迫綜合征等腹膜后淋巴結(jié)腫大可壓迫輸尿管致腎積水(三)全身癥狀1、發(fā)熱、消瘦、盜汗等HL：周期性發(fā)熱2、皮膚瘙癢3、酒精性疼痛：HL（四）結(jié)外病變1、胃腸道：最常見的結(jié)外病變2、肝、脾腫大3、呼吸道、心臟及心包受侵4、骨骼5、皮膚6、腎臟骨質(zhì)破壞

包塊、結(jié)節(jié)高血壓、氮質(zhì)血癥、腎病綜合癥7、扁桃體和口、鼻、咽部8、神經(jīng)系統(tǒng)，以累及腦膜和脊髓為主（五）HL

與NHL

的臨床鑒別臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤發(fā)生部位通常發(fā)生于淋巴結(jié)結(jié)外淋巴組織發(fā)生常見發(fā)展規(guī)律向臨近淋巴結(jié)擴散血道擴散，跳躍骨髓侵犯少見常見縱隔病變較多見50%較少見<20%腹腔腹膜后淋巴結(jié)較少累及常見肝臟侵犯較少見較多見結(jié)外病變少見多見中樞神經(jīng)侵犯罕見偶見皮膚侵犯罕見偶見，T細胞型較多見六、實驗室檢查（一）血象早期無特殊。病情進展中可出現(xiàn)貧血；白細胞一般正常，少數(shù)出現(xiàn)增多或減少，霍奇金淋巴瘤可出現(xiàn)嗜酸細胞增多；血小板早期正常，晚期減少（二）骨髓象大多為無明顯改變，少數(shù)HL患者可找到R-S細胞。NHL可出現(xiàn)瘤細胞骨髓浸潤，晚期20%病人可發(fā)生淋巴瘤細胞白血病。骨髓活檢可提高檢出率（三）其他化驗

1、活動期：血沉增快，LDH增高，抗人球蛋白實驗（+）2、骨骼受累：堿性磷酸酶、血鈣增高（四）影象學檢查B超：常采用彩色B超，可反映淋巴結(jié)的血流情況CT：可用于胸部、腹部、頭顱及身體其他部位的檢查鋇餐、鋇灌腸：主要檢測消化道受累情況，必要時可行胃鏡及腸鏡檢查正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（Positron

emissiontomography，PET）：最常采用的顯像劑為18F-FDG，其在腫瘤組織內(nèi)的蓄積明顯高于正常組織。是一種根據(jù)生化影像來進行腫瘤定性診斷的方法。可以顯示淋巴瘤或淋巴瘤的殘留病灶（五）病理學檢查淋巴結(jié)穿刺可作為篩選步驟，在對淋巴結(jié)不能進行切取活檢時使用淋巴結(jié)活檢是確定診斷和明確病理類型的主要依據(jù)，宜選擇非感染引流部位的淋巴結(jié)組織病理檢查可行皮膚、鼻咽部、肝臟、脾臟、胃腸道等淋巴瘤原發(fā)或浸潤部位的檢查對獲取的病理組織可進行淋巴細胞分化抗原檢測、染色體異位及基因重排檢查七、診斷和鑒別診斷（一）診斷臨床表現(xiàn)+淋巴結(jié)或組織病理活檢（二）鑒別診斷

1.以淋巴結(jié)腫大為主的疾?。毫馨徒Y(jié)的炎癥、結(jié)核、轉(zhuǎn)移癌等

2.以發(fā)熱為主的疾?。貉装Y、結(jié)核、敗血癥、結(jié)締組織病3.以結(jié)外病變?yōu)橹鳎焊箟K、胸水、心包積液等（三）臨床分期（對HL更適合）Ⅰ期

病變侵犯一個淋巴結(jié)區(qū)或一個結(jié)外器官局限受累Ⅱ期

病變累及橫膈同側(cè)兩個或更多的淋巴結(jié)區(qū)或局限累及一個結(jié)外器官并伴有橫膈同側(cè)淋巴結(jié)區(qū)病變Ⅲ期

橫膈上下都有病變，可伴脾累及，結(jié)外器官局限受累，或脾與局限性結(jié)外器官受累Ⅳ期

病變廣泛侵犯多處淋巴結(jié)及脾、胸腺、咽淋巴環(huán)淋巴結(jié)以外的組織器官，肝和骨髓受累及均屬IV期按有無全身癥狀，分為A、B兩組A組無癥狀者B組有癥狀者1、發(fā)熱T

38℃以上，連續(xù)3天2、消瘦6個月內(nèi)體重下降10%以上3、盜汗入睡后出汗八、治療（一）原則：化療+放療為主的綜合治療（二）放射治療HL：ⅠA、ⅡA期的患者，采用擴大照射方式橫膈上斗篷野，膈下倒“Y”野對其他HL及NHL則依據(jù)情況可輔以局部放療（三）化學治療適應(yīng)所有淋巴瘤標準化療方案：HL：ABVD

、MOPP

方案ABVD為目前HL的首選治療方案NHL：CHOP

方案為目前中、高度惡性NHL的標準治療方案，如經(jīng)4療程治療仍不緩解，可改用其他方案低度惡性的NHL

I、II期患者可觀察、等待，治療不宜太積極，III、IV期患者則采用CHOP方案治療（四）免疫治療單克隆抗體抗CD20單抗：美樂華（Rituximab）廣泛應(yīng)用于CD20陽性的B細胞NHL的治療還可采用免疫毒素或放射性標記增強其殺傷效應(yīng)細胞