納米中藥培訓(xùn)課件

納米中藥中藥中藥材中藥飲片中成藥2納米中藥中藥現(xiàn)代化必須解決“定性、定量、定時(shí)、定向”的問題先進(jìn)的中藥生產(chǎn)工藝及現(xiàn)代劑型“安全、有效、穩(wěn)定、可控”3納米中藥2002年11月，科技部等8個(gè)部委聯(lián)合發(fā)布了《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要(2002—2010)》，成為我國(guó)第一部中藥現(xiàn)代化發(fā)展的綱領(lǐng)性文件.2007年科技部、衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局等國(guó)務(wù)院十六個(gè)部門聯(lián)合發(fā)布了中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃綱要(2006—2020年)4納米中藥5納米中藥5.1納米中藥的特點(diǎn)5.1.1納米中藥的生物利用度提高5.1.2增強(qiáng)靶向性5.1.3緩釋功能5.1.4增強(qiáng)原有功效，增加新的功效5.1.5提升傳統(tǒng)給藥途徑5.1.6提高與人體蛋白的相互作用性6納米中藥5.1.1納米中藥的生物利用度提高比表面積大——增大了暴露于介質(zhì)中的表面積，促進(jìn)藥物的溶解；黏附性使藥物在吸收部位作用時(shí)間延長(zhǎng)小的粒徑——增大了藥物在體內(nèi)的分布納米技術(shù)加工中藥材可能使細(xì)胞破壁——提高中藥有效成分的釋放及吸收利用脂質(zhì)體、納米顆粒等納米技術(shù)可有效改善這些中藥的溶解度和溶出度7納米中藥療優(yōu)勢(shì)。8納米中藥9納米中藥5.1.2增強(qiáng)靶向性應(yīng)用脂質(zhì)體、納米顆粒、膠體溶液、微乳等技術(shù)將中藥（主要是有效成分、有效部位提取物）運(yùn)送到人體的病患部位，可降低某些中藥副作用，提高治療效果。以含有維生素E琥珀酸酯（TPGS）的可生物降解的聚合物為基質(zhì)制備的納米粒可為抗腫瘤藥物紫杉醇提供理想的溶解度，并能實(shí)現(xiàn)藥物的控釋和靶向給藥。10納米中藥5.1.3緩釋功能雷公藤乙酸乙酯提取物固體納米脂質(zhì)粒有良好的緩、控釋性能。采用噴霧干燥法將中藥丹參中的脂溶性成分丹參酮埋于高分子聚乙烯吡咯烷酮（PVP）以及PVP與EC的聯(lián)合載體中，分別形成速釋型和緩釋型丹參酮固體分散物。雷公藤：祛風(fēng)濕，活血通絡(luò)，消腫止痛，殺蟲解毒丹參：活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神11納米中藥5.1.4增強(qiáng)原有功效，增加新的功效如爐甘石經(jīng)納米化后其抑菌作用顯著增強(qiáng)與未納米化的爐甘石比較，對(duì)金黃色葡萄球菌、艾希氏大腸桿菌和銅綠假單孢桿菌三種細(xì)菌的抑制作用具有極顯著差異。雄黃加工到納米級(jí)后，藥理活性大大增強(qiáng).魔芋納米粉比魔芋精粉和魔芋多糖的減肥作用顯著增強(qiáng).12納米中藥5.1.5提升傳統(tǒng)給藥途徑去甲斑螯素具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且抑瘤譜廣，但因其不溶于水，無法通過靜脈注射給藥。采用超聲乳化/溶劑揮發(fā)法制備PLGA包載去甲斑蝥素納米粒，制備得到去甲斑蝥素納米控釋靜脈注射制劑?！档投拘运幬锓筚N療法

13納米中藥5.1.6提高與人體蛋白的相互作用性納米顆粒的一個(gè)重要特性是與人體內(nèi)蛋白相結(jié)合。利用生物轉(zhuǎn)運(yùn)可將中藥定量運(yùn)送到細(xì)胞或組織內(nèi)部，納米顆粒與人體蛋白的結(jié)合或相互作用可阻斷疾病的發(fā)展或治療疾病，可提高中藥對(duì)癌癥、艾滋病等疑難病癥的治療效果。14納米中藥5.2納米中藥劑型的選擇劑型（dosageform）影響藥物的給藥途徑，及釋放和吸收。同一種藥物，由于劑型不同，所選用的輔料不同、制備方法不同，往往會(huì)使藥物的穩(wěn)定性和藥物起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、作用部位、持續(xù)時(shí)間以及副作用等出現(xiàn)較大差異。15納米中藥中藥制劑傳統(tǒng)劑型：丸、丹、膏、散等現(xiàn)代劑型：注射劑、片劑、膠囊、滴丸、栓、氣霧劑等5.2納米中藥劑型的選擇16納米中藥中藥制劑新劑型緩釋、控釋和靶向制劑納米中藥17納米中藥5.2納米中藥劑型的選擇劑型選擇原則：根據(jù)防治疾病的需要根據(jù)藥物本身的性質(zhì)選擇劑型制備納米粒時(shí)應(yīng)選擇那些臨床療效顯著、服用劑量較小的藥物根據(jù)不同劑型的生物藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性選擇劑型根據(jù)生產(chǎn)方式和五方便原則選擇劑型五方便原則：服用、攜帶、生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏18納米中藥5.3載藥納米粒的類型及制備對(duì)制備納米粒的聚合物材料的要求：性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；無毒、無刺激，不影響人體正常生理機(jī)能，具有良好的生物相容性，對(duì)于可降解生物材料，其降解產(chǎn)物要無毒副作用，且易于排出體外；具有適宜的藥物排放速率；能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用，易于進(jìn)行藥物含量測(cè)定；有一定的力學(xué)強(qiáng)度和可塑性；具有符合要求的物理性能，如親水性、溶解性、黏度、滲透性和電性等.19納米中藥5.3載藥納米粒的類型及制備納米囊與納米球固體脂質(zhì)納米粒納米脂質(zhì)體（囊泡）納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體（nanostructuredlipidcarrier,NLC）——熔融超聲－低溫固化法、熔融乳化－高壓均質(zhì)法將不同空間結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)，即固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)混合后得到的一種藥物載體。與固體脂質(zhì)體相比，熔點(diǎn)稍低，載藥量更大，物化穩(wěn)定性更好，并能形成局部過飽和度納米乳（nanoemulsion）20納米中藥5.3載藥納米粒的類型及制備納米中藥的制備主要包含中藥原藥的納米化和納米藥物載體兩個(gè)方面。在納米中藥的制備中，控制納米粒子的穩(wěn)定性十分重要。維持納米分散體系穩(wěn)定性常用的方法有：1)在納米分散體系中加入反絮凝劑，使納米粒子周圍形成雙電層；2)加表面活性劑，使其吸附在粒子表面形成微泡；3)應(yīng)用超聲波將團(tuán)聚體打碎。但這些方法仍不能從根本上解決問題。21納米中藥5.4中藥納米制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究5.4.1外觀形態(tài)及粒徑分布5.4.2電位5.4.3包封率和載藥量5.4.4體外釋藥5.4.5滲漏率5.4.6體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布5.4.7藥效學(xué)試驗(yàn)5.4.8有機(jī)溶劑殘留量5.4.9其他特殊評(píng)價(jià)22納米中藥5.4.1外觀形態(tài)及粒徑分布外觀形態(tài)：SEM或TEM粒徑分布：激光粒度分布儀23納米中藥5.4.2電位電位可以預(yù)測(cè)納米粒組成膠體體系的穩(wěn)定性值越大，納米粒間的相互排斥力越大，體系越穩(wěn)定。納米粒表面所帶電性及電量對(duì)其進(jìn)入人體后的行為及其重要極性微粒不易被吞噬，帶正電荷的微粒易被肝吞噬，帶負(fù)電荷的微粒易被肺吞噬；電位越高，被吞噬的量越少電位測(cè)定：電泳法和Zetasizer儀器測(cè)定24納米中藥5.4.3包封率和載藥量藥物包載于納米粒的方式主要有3種：包埋、包封和表面吸附25納米中藥5.4.4體外釋藥研究方法：動(dòng)態(tài)透析法，以生理鹽水或蒸餾水為釋放介質(zhì)，37℃恒溫下每隔一定時(shí)間取樣測(cè)定釋藥量，然后將測(cè)定結(jié)果進(jìn)行曲線擬合，找出釋藥規(guī)律，求出相關(guān)的參數(shù)。釋藥速率比較：納米乳>納米脂質(zhì)體>天然高分子材料納米粒>合成聚合物納米粒，SLN26納米中藥5.4.5滲漏率滲漏率表示納米粒在儲(chǔ)存期間包封率的變化情況，是納米粒不穩(wěn)定性的主要指標(biāo)。在脂質(zhì)體膜材中加入一定量的膽固醇可以起到加固脂質(zhì)雙分子層的作用，減少膜流動(dòng)，可降低滲漏率。27納米中藥5.4.6體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布反映納米粒的體內(nèi)過程，是納米粒體內(nèi)評(píng)價(jià)的主要項(xiàng)目。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究是將納米粒通過適當(dāng)?shù)慕o藥途徑給予動(dòng)物后，測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，數(shù)據(jù)用藥代動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，擬合藥物代謝的房室模型，求出T1/2、K、AUC、Tmax、cmax等基本參數(shù)，根據(jù)參數(shù)對(duì)納米粒的體內(nèi)過程做出判斷。28納米中藥5.4.6體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布體內(nèi)分布的研究，可將納米粒經(jīng)靜脈注射至動(dòng)物體內(nèi)，一定的時(shí)間處死動(dòng)物，取血及臟器，分別測(cè)定其中藥物的量，根據(jù)結(jié)果找出藥物及納米粒在體內(nèi)的分布規(guī)律。測(cè)定方法的選擇要考慮中藥有效成分或有效部位的性質(zhì)。大蒜油主要由有機(jī)硫醚類化合物組成，可以選擇氣相電子捕獲法同時(shí)對(duì)大蒜油中主要成分二硫和三硫化合物進(jìn)行測(cè)定。29納米中藥5.4.7藥效學(xué)試驗(yàn)藥效學(xué)試驗(yàn)室對(duì)納米粒較客觀的評(píng)價(jià)方法，成功的納米粒應(yīng)能不同程度地提高藥物的作用。羥基喜樹堿抗腫瘤藥物難溶于水30納米中藥內(nèi)酯型羧基型酸性中/堿性31納米中藥32納米中藥33納米中藥5.4.9其他特殊評(píng)價(jià)再分散性：凍干品的外觀應(yīng)為細(xì)膩疏松塊狀物，色澤均勻；加一定量液體介質(zhì)振搖，應(yīng)立即分散成幾乎澄明的均勻膠體溶液。突釋效應(yīng)：納米囊或納米球在開始0.5h內(nèi)的釋放量應(yīng)低于40%。磷脂的氧化程度：在含有不飽和脂肪酸的脂質(zhì)混合物中，磷脂的氧化分為3個(gè)階段：?jiǎn)蝹€(gè)雙鍵的耦合、氧化產(chǎn)物的形成、乙醛的形成及鍵斷裂。35納米中藥5.5中藥材納米顆粒的制備技術(shù)1.超微粉碎技術(shù)——納米硫磺和石決明高湍流粉碎機(jī).中藥甘草粉碎粒徑達(dá)到1μm以下，對(duì)礦物質(zhì)的粉碎則達(dá)到100nm以下，而且粒徑分布窄。2.固體分散技術(shù)將藥物以微粉、微晶或分子態(tài)均勻分散在無生理活性的納米載體中。常用熔融法、溶劑法、溶劑—熔融法、溶劑—噴霧(冷凍)干燥法、研磨法。不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、溶點(diǎn)和溶解性能等。36納米中藥5.5中藥材納米顆粒的制備技術(shù)3.微乳化技術(shù)4.化學(xué)氣相沉積法——硫磺鈉5.超臨界流體技術(shù)6.超音射流技術(shù)——甘草納米囊和銀杏納米囊通過在高壓條件下流體的超音速微射流瞬時(shí)對(duì)撞，產(chǎn)生粒子間強(qiáng)烈的撞擊作用，高度湍流作用和超聲波空化作用，從而使物質(zhì)瞬間達(dá)到納米分散狀態(tài)，在撞擊過程中可同時(shí)完成輔料對(duì)納米粒子的包覆而達(dá)到穩(wěn)定分散的目的。7.高壓乳勻技術(shù)37納米中藥8.包和技術(shù)主要采用-環(huán)糊精作為載體材料，經(jīng)包和后可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出度，降低藥物的刺激性，特別是中藥易揮發(fā)性成分經(jīng)包合后，明顯提高保留率，增加貯存過程中藥物的穩(wěn)定性。38納米中藥5.6納米中藥飲片飲片是單味中藥經(jīng)傳統(tǒng)炮制加工供中藥配方的基本藥材。傳統(tǒng)中藥飲片是將中藥切成片狀、少數(shù)成粉狀或膠狀供配方或中藥生產(chǎn)中使用，是中藥材的第一次加工。不能直接服用，需煎煮加工后服用，煎出率較低，浪費(fèi)中藥資源。納米中藥飲片是把中藥先進(jìn)行傳統(tǒng)炮制后粉碎加工，再用現(xiàn)代氣流粉碎機(jī)粉碎成納米粉體而成（500nm以下90%）。39納米中藥5.6納米中藥飲片納米中藥飲片的優(yōu)點(diǎn)：1）改善現(xiàn)有中藥固體制劑的品質(zhì)2）提高有效成分的提取率3）增強(qiáng)藥效40納米中藥納米中藥飲片特點(diǎn)：1)全天然、全成份，保持原有本質(zhì)。2)常溫或低溫下用物理粉碎法制備的納米顆粒。3)顆粒尺寸95％分布在100—500nm之間，達(dá)到全破壁。4)采用了現(xiàn)代納米固體分散技術(shù)，大幅度提高中藥溶出度而具有速效特性，充分提高生物利用度。5)可采用現(xiàn)代的納米包合技術(shù)，使其成為可緩釋中藥，而具有長(zhǎng)效特征。6)采用微乳、脂質(zhì)體、毫微膠粒載體作用，使其具有定向分布的靶向特征。7)以溶出度來決定使用量并壓制成常用劑量的飲片。8)以x線廣角衍射圖譜(指紋圖譜)作識(shí)別標(biāo)簽及國(guó)際通行證9)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)方面達(dá)到可直接服用的標(biāo)準(zhǔn)，既可泡成湯劑，又可如同片劑一樣用水送服。既可配方，又可單獨(dú)使用。41納米中藥麻黃素甘草酸黃連素42納米中藥人參：現(xiàn)在已知的內(nèi)含皂甙有三十多種，揮發(fā)油二十九種，氨基酸十五種，礦物質(zhì)二十九種，糖類十六種，有機(jī)酸十一種以及酯類、生物堿、維生素、甾醇和多種酶等物質(zhì)，而且還不斷有新的發(fā)現(xiàn)。43納米中藥5.7納米中藥研究中存在的問題1.缺乏創(chuàng)新性模型藥物的選擇、選用的材料、制備方法、質(zhì)量評(píng)價(jià)等主要原因：1）經(jīng)費(fèi)和設(shè)備不足。企業(yè)投資較少2）起步較晚3）學(xué)科間的交叉滲透不足。2.缺乏應(yīng)用性研究3.專利保護(hù)意識(shí)不強(qiáng)44納米中藥5.8納米中藥前景展望納米技術(shù)為我們研究現(xiàn)代中藥給藥系統(tǒng)提供了新的思路和方法。但目前有關(guān)中藥納米制劑的研究報(bào)道不多，主要局限于中藥納米粉體的制備及納米粒的表面處理等。納米中藥大規(guī)模應(yīng)用還需要長(zhǎng)期大量的藥理藥效、毒理學(xué)、臨床試驗(yàn)，還有制備技術(shù)、工藝等方面的問題，將該類技術(shù)產(chǎn)業(yè)化還有設(shè)備、儀器、監(jiān)控方面的難度。45納米中藥5.8納米中藥前景展望當(dāng)前應(yīng)致力于納米藥物基礎(chǔ)理論及納米中藥的制備技術(shù)研究。（1）改善提高中藥的溶解度與生物有效性（2）非注射劑注射給藥的緩、控釋制劑（3）靶向給藥方面（4）中藥的體間和個(gè)體差異（5）智能給藥系統(tǒng)（反饋調(diào)節(jié)）（6）降低某些中藥的胃腸刺激46納米中藥雄黃（realgar），主要成分為As2S2，是我國(guó)傳統(tǒng)的礦物中藥，用于解毒，消腫，殺蟲，在我國(guó)第一部藥物專著《神農(nóng)本草經(jīng)》中已有記載。近年研究發(fā)現(xiàn)，雄黃可用于臨床治療白血病，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。粒徑在納米尺寸的雄黃顆粒，對(duì)腫瘤細(xì)胞S180、上皮細(xì)胞EC-304等的細(xì)胞毒性及誘導(dǎo)是一個(gè)關(guān)鍵問題。細(xì)胞凋亡作用有明顯的尺寸效應(yīng)。雄黃納米化后，其藥物活性及生物利用度可能得到大幅度提高。納米雄黃的潛在藥效引發(fā)人們對(duì)含砷藥物生理、毒理作用的高度關(guān)注。47納米中藥方法：采用化學(xué)沉淀法先制備納米級(jí)雄黃，薄膜分散—高壓均質(zhì)法制備納米雄黃脂質(zhì)體。用電子顯微鏡、能譜儀、原子熒光光譜儀、激光粒度分析儀對(duì)其進(jìn)行特性研究，