抗病毒藥抗真菌藥培訓(xùn)課件

第一節(jié)，抗病毒藥疫病名傳播動物時間死亡率鼠疫鼠，跳蚤6世紀(jì)30%-100%霍亂雞18世紀(jì)30%-100%埃博拉嚙齒類動物1976年50%～90%艾滋病毒疑是非洲綠猴1980年61%瘋牛病牛1985年100%H5N1禽流感禽類，雞鴨1997年33.3%尼巴病毒狐蝠1998年50%左右猴痘崗比亞土撥鼠2003年10%SARS病毒貍2003年14%～15%H1H1流感豬2009年6.77%1抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023病毒包括DNA及RNA病毒病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細胞代謝系統(tǒng)進行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供的遺傳信息進行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細胞內(nèi)釋放(release)出來。病毒及其復(fù)制繁殖2抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023病毒侵入人體的過程合成病毒核酸\蛋白質(zhì)病毒顆粒裝配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脫殼(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)從細胞內(nèi)釋放(release)3抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023第一節(jié)抗病毒藥(1)阻止病毒吸附及進入細胞:

肝素或帶陰電荷的多糖

(2)阻礙病毒穿入和脫殼金剛烷胺(3)抑制病毒生物合成碘苷阿昔洛韋(4)增強宿主抗病毒能力干擾素

4抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023第一節(jié)抗病毒藥肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒5抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023第一節(jié)抗病毒藥廣譜抗病毒藥(1)利巴韋林（病毒唑）進入細胞后磷酸化，產(chǎn)物競爭性抑制病毒合成酶（2）干擾素

（3）轉(zhuǎn)移因子（4）胸腺肽-α16抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023目前，選擇性抗HIV藥主要有五類：1.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類(NRTIs)非核苷類(NNRTIs)2.蛋白酶抑制劑(proteaseinhibitors，PIs)3.整合酶抑制劑一、抗HIV藥324154.進入抑制劑5.融合抑制劑7抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

8抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥9抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023

ZDV是第一個獲準(zhǔn)治療艾滋病的藥物。為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，為增強療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其他抗HIV藥合用。引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞或紅細胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。齊多夫定（ZDV）

10抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023是第三個HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對抗HIV-I和HIV-2的活性,競爭性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療?；蚺c齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。扎西他賓11抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。司他夫定12抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝。用于艾滋病的治療。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。拉米夫定

13抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023能抑制HIV的復(fù)制。其作用機制與ZDV相似。應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于HIV-1感染的治療。嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視神經(jīng)炎。去羥肌苷

14抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。NNRTI類可有效預(yù)防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨應(yīng)用于HIV感染，因單獨應(yīng)用時HIV可迅速產(chǎn)生耐藥性。非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

15抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)沙奎那韋(saquinavir)英地那韋(indinavir)安普那韋(amprenavir)

蛋白酶抑制劑(PIs)

16抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023

整合酶抑制劑

雷特格韋（raltegravir）

抑制的HIV整合酶為HIV病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的單鏈HIV-DNA共價插入宿主細胞的基因內(nèi)，阻止前病毒的產(chǎn)生，從而抑制病毒復(fù)制。

適用于對其他抗HIV高效聯(lián)合治療有多重耐藥性的成年患者，必須與其他HIV敏感的藥物聯(lián)合應(yīng)用。

可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，也有報道便秘、氣脹、出汗和發(fā)熱。17抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023進入抑制劑和融合抑制劑包括CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅和膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽。馬拉韋羅西夫韋肽恩夫韋地18抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023三、治療皰疹病毒藥物

人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。19抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023

是目前常用的抗單純皰疹病毒藥物，對乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競爭性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。阿昔洛韋（acyclovir）20抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍?？共《净钚?、作用機制及耐藥性與阿昔洛韋相同?？芍委熢l(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。伐昔洛韋(valacyclovir)21抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023更昔洛韋對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細胞病毒抑制作用較強，約為阿昔洛韋的100倍。骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。更昔洛韋(ganciclovir)

22抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷與dATP競爭DNA聚合酶病毒DNA合成受阻廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治療不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；胃腸道反應(yīng)等23抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023碘苷又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長，對RNA病毒無效。本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒感染。碘苷(idoxuridine)24抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023四、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺金剛乙胺奧司他韋扎那米韋抑制核苷酸合成阻斷M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放選擇性NA結(jié)合抑制病毒脫顆粒和擴散神經(jīng)氨酸酶血凝素25抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放，抑制甲型流感病毒。金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。主要用于預(yù)防甲型流感病毒的感染。不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。金剛烷胺和金剛乙胺26抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴散。通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。預(yù)防和治療病毒性流感。最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。奧司米韋（oseltamivir）

扎那米韋（zanamivir）27抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對多種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多種機制抑制病毒核苷酸的合成。治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。利巴韋林（ribavirin）28抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023干擾素

是機體細胞在病毒感染或受刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。干擾素有三種（，，），分別由人體白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。干擾素是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個抗肝炎病毒藥物，干擾素是國際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥。

五、抗肝炎病毒藥物

29抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023干擾素在病毒感染的各個階段都發(fā)揮一定的作用。在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。干擾素能激活宿主細胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好。干擾素30抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023核苷類抗肝炎病毒藥本類藥有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定在細胞內(nèi)由細胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBVDNA聚合酶，抑制HBVDNA復(fù)制和終止DNA鏈的延長。藥物的作用強度依賴于活性三磷酸代謝產(chǎn)物與HBVDNA聚合酶的親和力及其細胞內(nèi)半衰期長短。31抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023拉米夫定（lamivuding，3TC）在細胞內(nèi)由細胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBVDNA聚合酶，抑制HBVDNA復(fù)制和終止DNA鏈的延長。對HBV和HIV病毒感染治療較好的效果。適用于慢性乙型肝炎患者，年齡16歲或以上，HBVDNA陽性，ALT增高，膽紅素低于50μmol/L的患者。劑量為100mg/d，療程至少1年，根據(jù)應(yīng)答情況延長用藥，直至完成應(yīng)答后6個月。32抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為抗生素類(antibiotic)如兩性霉素B

唑類(azole)

如酮康唑丙烯胺類(allylamine)如特比奈芬嘧啶類(pyrimidine)

如氟胞嘧啶等?？拐婢?3抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023兩性霉素B(amphotericinB)

兩性霉素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強抑菌作用，高濃度時有殺菌作用。兩性霉素B可選擇性與真菌細胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡?？股仡惪拐婢?/p>

34抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。如對新隱球菌病的治愈率為75％，死亡率下降25％～30％。口服僅用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、黏膜及眼角膜等表淺部真菌感染。臨床應(yīng)用

35抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)定期進行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時調(diào)整劑量。不良反應(yīng)

36抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023抗真菌作用和機制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、黏膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應(yīng)用時不良反應(yīng)少見。口服后可引起暫時性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。制霉菌素(nystatin)

37抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、小芽孢菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂?；尹S霉素(grifulvin)

38抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。

三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。

唑類（azoles）抗真菌藥

39抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023

唑類(azoles)可干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細胞膜缺損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使真菌死亡。作用機制

40抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023

酮康唑是第一個口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多。酮康唑(ketoconazole)

41抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023咪康唑為廣譜抗真菌藥。口服時生物利用度很低。目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。因皮膚和黏膜不易吸收，無明顯不良反應(yīng)。益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑(miconazole)

益康唑(econazole)

42抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023克霉唑為廣譜抗真菌藥?？诜灰孜?，血藥峰濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.5～5.5h。局部用藥治療各種淺部真菌感染。

克霉唑(clotrimazole)

43抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023丙烯胺類抗真菌藥（allylamines）抑制角鯊烯環(huán)氧化酶（squaleneepoxidase），使角鯊烯經(jīng)此關(guān)鍵酶催化生成麥角固醇受抑制，真菌細胞壁成分麥角固醇合成障礙，而產(chǎn)生抑菌或殺菌效應(yīng)。具有抗真菌譜廣、殺菌作用強、毒性小，與其他藥物相互作用小等特點。目前，臨床用藥物有特比萘芬和布替萘芬。44抗病毒藥抗真菌藥7/23/2023活性高、毒性低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對深部真菌感染如曲霉菌感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染等，需與唑類藥物或兩性霉素B合用，才可獲良好結(jié)果。不良反應(yīng)輕微，常見胃腸道反應(yīng)，較少發(fā)生