抗病原微生物、抗寄生蟲、抗惡性腫瘤藥-大環(huán)內酯類、林可霉素及糖肽類抗生素（藥理學課件）

pharmacology大環(huán)內酯類抗生素大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類系一類含有14、15和16元大環(huán)內酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。02療效肯定，無嚴重不良反應，常用做需氧G+球菌、G-和厭氧球菌感染的首選藥，對嗜肺軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具有良好的作用，臨床可用做β-內酰胺類抗生素過敏患者的替代品。01大環(huán)內酯類20世紀50年代發(fā)現(xiàn)第一代藥物——紅霉素，后因抗菌譜窄、不良反應大、耐藥性等問題，20世紀70年代起又陸續(xù)發(fā)展了第二代半合成大環(huán)內酯類抗生素，最具代表性的是阿奇霉素、羅紅霉素和克拉霉素，由于具有良好的PAE，現(xiàn)已廣泛用作治療呼吸道感染的藥物。04然而，由于細菌對大環(huán)內酯類的耐藥性日益嚴重，促使人們加緊開發(fā)第三代大環(huán)內酯類，代表藥有泰利霉素和喹紅霉素。03一、分類分類代表藥物第一代紅霉素及其酯類衍生物（琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等）第二代阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素第三代泰利霉素、喹紅霉素、可利霉素一、分類共同特點大多數(shù)品種可供口服，吸收后血藥濃度較低，但在組織和體液中的分布廣泛，肝、腎、肺等組織中的濃度可高于同期血藥濃度數(shù)倍。在胸腔積液、腹水、膿液、痰、尿、膽汁等中均可達有效濃度，但不易透過血腦屏障。主要在肝臟代謝，從膽汁中排出，膽汁中濃度可為血藥濃度的10~40倍，進行腸肝循環(huán)，糞中含量較高，極少被血液透析和腹膜透析清除。二、第一代大環(huán)內酯類抗生素藥物代謝動力學特點藥物酸的穩(wěn)定性劑量（mg）maxC(mg/ml)maxT(h)t1/2(h)分布清除部位紅霉素不耐酸0.3~22~31.4~2肝、膽汁和脾腎、肺腎、膽汁琥乙紅霉素耐酸口服500mg-0.5~2.51.4~2膽汁、腎、糞便乳糖酸紅霉素-24h，2g2.3~6.8（平均）--腎、糞便三、第一代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇01抗菌效力不及青霉素02作為軍團菌肺炎和支原體肺炎的首選藥03可用作其他“原發(fā)性非典型肺炎”的治療04促胃腸動力作用紅霉素三、第一代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇05免疫調節(jié)作用06抗腫瘤作用07用于各種惡性腫瘤胸膜轉08用于移引起的頑固性惡性胸腔積、難治性乳糜胸等紅霉素四、第二代大環(huán)內酯類抗生素藥物代謝動力學特點名稱吸收分布劑量（mg）maxC(mg/ml)maxT(h)t1/2(h)AUC排泄部位胃酸食物克拉霉素穩(wěn)定穩(wěn)定除腦脊液外的組織4002.11.74.77.0糞便、腎阿奇霉素減少5000.42.041.04.5糞便、尿五、第二代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇克拉霉素克拉霉素對大量需氧及厭氧的G+菌、G-菌及衣原體有較好作用，總的抗菌活性比紅霉素強2倍。對甲氧西林敏感的葡萄球菌和鏈球菌屬的抗菌作用比紅霉素略強。對敏感的葡萄球菌和鏈球菌的作用和紅霉素相當或強4倍，對軍團菌的作用比紅霉素強2~4倍。五、第二代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇對嗜肺軍團菌、沙眼衣原體及溶脲原體的作用也比紅霉素強。對流感桿菌的抗菌活性比紅霉素強2~4倍?？死顾貙α鞲惺妊獥U菌的作用只約為紅霉素的一半?？死顾厥且阎股刂袑P作用最強的藥物之一。克拉霉素五、第二代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇阿奇霉素抗革蘭氏陽性菌活性比紅霉素強4~8倍。12對肺炎支原體的作用是大環(huán)內酯類中最強者。3與紅霉素相比，患者的依從性和耐受性更好。4抗菌譜與紅霉素相似。對莫拉菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌等G-作用最強。5五、第二代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇阿奇霉素對流感嗜血桿菌的抗菌作用是紅霉素及羅紅霉素的10倍，對流感桿菌、淋球菌等的抗菌作用是紅霉素的5倍。7在對支原體和耐β-內酰胺類抗生素細菌感染性疾病上阿奇霉素是首選，可有效的治療、并發(fā)癥防治及預防復發(fā)。86與紅霉素比較，其胃腸道反應低。五、第二代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇阿奇霉素在對治療銅綠假單胞菌彌散型泛細支氣管炎阿奇霉素具有抗假單胞菌活性抑制毒性外延產物的生產。98治療小兒支原體肺炎及并發(fā)癥以及治療社區(qū)獲得性肺炎、非典型肺炎的治療中，阿奇霉素與其他藥物治療對比療效無顯著差異，而用阿奇霉素治療疾病的療程明顯縮短。對酒渣鼻患者阿奇霉素治療有效率明顯高于甲硝唑。10六、第三代大環(huán)內酯類抗生素藥代謝動力學特點藥物食物絕對生物利用度給藥劑量(mg)達峰時間（h）峰濃度（ug/ml）穩(wěn)態(tài)時間t1/2（h）排泄用法用量泰利霉素不影響57%80012800mgqd2--3天107%膽汁；13%腎；37%肝口服，每次800mg，每日1次，療程5～10天七、第三代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇第三代大環(huán)內酯類酮內酯類抗生素（泰利霉素和喹紅霉素）克服了前兩代大環(huán)內酯類抗生素會誘導細菌產生耐藥性的問題。但保留了對非耐藥菌的良好抗菌活性，同時對耐大環(huán)內酯類抗生素的肺炎鏈球菌以及金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和流感嗜血桿菌等也顯示有較強的抗菌活性。七、第三代大環(huán)內酯類抗生素臨床選擇不過，即使是酮內酯類抗生素，仍不能很好地抑制對大環(huán)內酯類（macroldes)、林可酰胺類（lnco-samdes)、鏈陽性菌素類（streptoramnsB)三類抗生素交叉耐藥的金黃色葡萄球菌等。pharmacology大環(huán)內酯類抗生素案例患者病情簡介患者，女，22歲，患心內膜炎，對青霉素過敏。處方病歷分析阿奇霉素片 0.5g×10 Sig.0.5g q.d. p.o.林可霉素注射液0.6g×6 Sig.0.6g

b.i.d. im.病歷分析1處方不合理01阿奇霉素和林可霉素作用機制相似，都是與細菌核蛋白體的50S亞基結合，抑制蛋白質合成。合用會產生拮抗作用。pharmacology大環(huán)內酯類抗生素案例患者病情簡介患者，女，38歲。診斷：重度肺炎，冠心病。處方：①5%葡萄糖氯化鈉250ml+丹參注射液30ml靜脈滴注，bid；②0.9％生理鹽水注射液80ml+阿奇霉素粉針0.5g靜脈滴注，bid；③阿奇霉素膠囊0.25g，po，tid。病歷分析病歷分析2重復用藥。阿奇霉素磷酸二氫鈉粉針和阿奇霉素膠囊屬于重復用藥。若為序貫用藥，應以注明阿奇霉素磷酸二氫鈉用藥頻次不當。阿奇霉素血半衰期約為41小時，在治療敏感細菌引起的支氣管炎時，每日只需1次用藥，成人0.5克，該藥沒有必要增加用藥次數(shù)，改為每日一次給藥。另外，阿奇霉素溶媒量偏低，阿奇霉素滴注液濃度不得高于2mg/ml。用藥不合理病歷分析2丹參溶媒使用不當。丹參注射液不宜用含強電解質的溶液（如氯化鈉、氯化鉀）作稀釋液，因鹽析作用使不溶性微粒增加，使藥物不良反應增加。宜改用5%葡萄糖作溶媒。用藥不合理pharmacology糖肽類抗生素糖肽類抗生素以高度修飾的線狀七肽為核心，側鏈連接糖基的抗生素。02萬古霉素是由東方鏈霉菌產生的活性成分(1956年)，F(xiàn)DA于1958年批準使用；1988年進入中國市場。01去甲萬古霉素為1968年華北制藥利用放線菌試制”萬古霉素“而成。于1979年發(fā)現(xiàn)其效價比萬古霉素高，并于1983年最終弄清楚其為“去甲萬古霉素”。04替考拉寧是輝瑞公司原研的一個相對較新的糖肽類抗生素，2001年首先在墨西哥上市，2003年進入中國。03一、抗菌機制及抗菌譜主要通過與細菌細胞壁肽聚糖前體的D-丙胺酰-D-丙氨酸末端結合，并抑制轉糖基作用而阻止肽聚糖的延伸和交聯(lián)，使細胞壁合成受阻，最終導致細菌溶解死亡，且不與青霉素類競爭結合部位?？咕鷻C制一、抗菌機制及抗菌譜抗菌譜因能殺滅耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），目前廣泛用于臨床部分需氧G-球菌、人型支原體和沙眼衣原體。對革蘭陽性菌有強大的殺菌作用二、分類發(fā)酵而來的天然抗生素第一代替考拉寧去甲萬古霉素萬古霉素代表藥物二、分類半合成抗生素第二代特拉萬星達巴萬星奧利萬星代表藥物三、抗菌譜萬古霉素對多數(shù)革蘭陽性球菌和桿菌具有殺菌作用。對腸球菌屬具抑制作用。對革蘭陰性菌、分枝桿菌屬、擬桿菌屬、立克次體屬、衣原體屬或真菌均無效。去甲萬古霉素替考拉寧三、抗菌譜萬古霉素抗菌譜與萬古霉素相近，對大多數(shù)金黃色葡萄球菌作用強于萬古霉素，對表皮葡萄球菌的作用與萬古霉素相似。對腸球菌的殺菌作用強于替考拉寧。對脆弱擬桿菌有較強的抗菌活性。去甲萬古霉素替考拉寧三、抗菌譜萬古霉素對大多數(shù)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的體外抗菌活性與萬古霉素相仿。對其他凝固酶陰性葡萄球菌尤其是溶血性葡萄球菌的抗菌作用較萬古霉素差。

VanB型萬古霉素耐藥腸球菌常對替考拉寧敏感，VanC型萬古霉素耐藥腸球菌對萬古霉素低度耐藥，但對替考拉寧敏感。去甲萬古霉素替考拉寧三、抗菌譜萬古霉素對鏈球菌屬、腸球菌屬均具有良好抗菌活性。對單核細胞增多李斯德菌、棒狀桿菌、艱難梭菌、消化鏈球菌屬有一定抗菌活性。對多數(shù)革蘭陰性菌、分枝桿菌屬、擬桿菌屬、立克次體屬、衣原體屬或真菌均無效。去甲萬古霉素替考拉寧四、糖肽類藥物組織分布萬古霉素廣泛分布于全身大多數(shù)組織和體液內，在血漿、胸膜、心包、腹膜、腹水和滑膜液中可達較高藥物濃度，尿中濃度高，不易透過血腦屏障，腦膜炎時，腦脊液濃度可達3.5～5mg/L；可透過胎盤屏障。去甲萬古霉素替考拉寧四、糖肽類藥物組織分布萬古霉素在血清、胸膜、心包、腹膜、腹水和滑膜液中可達有效抗菌濃度，尿中濃度較高，在膽汁中不能達有效抗菌濃度，可透過胎盤屏障，不能透過正常血腦屏障，單但腦膜炎時，腦脊液中可達有效治療濃度。去甲萬古霉素替考拉寧四、糖肽類藥物組織分布萬古霉素在皮膚、支氣管、肺、腹腔、水皰液、膽汁、肝、胰、粘膜及骨組織中可達有效濃度，難以透過血腦屏障，對有細菌性炎癥的腦膜的穿透性也差。不能通入紅細胞和脂肪組織。去甲萬古霉素替考拉寧五、糖肽類藥物抗菌活性菌種耐藥性萬古霉素替考拉寧金黃色葡萄球菌MSSA1～21～4MRSA1～42～8表皮葡萄球菌MSSE1～24～8MRSE2～48～16肺炎鏈球菌PenS0.50.06～0.125PenR0.50.03腸球菌VanS10.5～1VanA128～25632～128VanB1282萬古霉素、替考拉寧對常見革蘭陽性球菌的體外抗菌活性（MIC90，ug/ml)。六、糖肽類藥物的特點項目萬古霉素（穩(wěn)可信）去甲萬古霉素（萬訊）替考拉寧來源鏈霉菌鏈霉菌放線菌細菌結合常數(shù)Ka1.5×1065.8×106\抗菌譜窄譜，對G+菌有抗菌活性。窄譜，對G+菌有抗菌活性。窄譜，對G+菌有抗菌活性。有效血藥濃度維持谷濃度10-20mg/L。MRSA引起的復雜感染維持谷濃度15-20mg/L。\維持谷濃度大于10mg/L。心內膜炎和骨或假體感染谷濃度應達15-20mg/L。七、糖肽類藥物藥動學的特點項目萬古霉素（15mg/kg)去甲萬古霉素（800mg)替考拉寧（6mg/kg）半衰期4-8h6-8h47-100hVD0.43-1.25L/KG0.43-1.25L/KG0.5-0.8L/KG蛋白結合55%55%90%Cmax（mg/L）20-504043AUC（mg*h/L)260148-231550清除部位90%經腎排泄、少量經膽、乳汁83.8%經腎、少量經膽汁排泄超過80%經腎排泄透析不能經血液透析和腹膜透析清除八、糖肽類藥物制劑特點萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧口服不吸收，因肌肉注射刺激性大，僅用于靜脈滴注?？诜晃?，可用于肌肉注射和靜脈滴注，且肌肉注射與靜脈滴注幾乎無差別。九、不良反應萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧腎毒性主要損害腎小管，蛋白尿、管型尿、血尿、少尿等；較萬古霉素低；耳毒性耳鳴、聽力減退，少數(shù)致耳聾；耳鳴、聽力下降等，較萬古霉素低；變態(tài)反應偶有藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合征等；皮疹、瘙癢、藥物熱等，較少發(fā)生紅人綜合征；其他靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎，口服給藥可引起嘔吐和口腔異味感。偶有粒細胞或血小板減少、心力衰竭等。注射部位疼痛、血栓性靜脈炎，惡心嘔吐、腹瀉，嗜睡、頭暈、頭疼，血小板減少等。萬古霉素/去甲萬古霉素>替考拉寧腎毒

性十、紅人綜合征(redmansyndrome)紅人綜合征是由組胺介導的一種皮膚過敏反應，臨床表現(xiàn)以顏面部、上胸部充血為主。常發(fā)生于開始輸注藥物15-45分鐘，持續(xù)于輸液全程，輸完后大多在30分鐘左右緩解或隨應用次數(shù)的增加RMS發(fā)生的頻率和程度也減輕。（可能為遲發(fā)性過敏反應，發(fā)生于首次使用該藥后1～8周）十、紅人綜合征(redmansyndrome)引發(fā)因素藥物濃度輸注劑量藥物速度高濃度更易引起快速靜脈輸人(<30min)比慢輸(>1h)發(fā)生率高大劑量