無菌液體制劑（藥物制劑技術課件）

一、無菌液體制劑的含義、分類中國藥典

限菌制劑：允許一定限量的微生物存在；

無菌制劑：不得檢出任何活的微生物。無菌制劑：采用無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的，或采用物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

滅菌制劑：物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的藥物制劑；

無菌制劑：在無菌環(huán)境中，采用無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的藥物制劑無菌液體制劑的分類注射劑眼用制劑植入型制劑創(chuàng)面用制劑手術用制劑二、注射劑的概述二、注射劑的概述注射劑（injection），俗稱針劑。是指藥物與適宜的溶劑或分散介質制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

（一）注射劑特點1.藥效迅速、作用可靠2.適用于不宜口服給藥的患者3.適用于不宜口服的藥物4.發(fā)揮局部定位作用5.給藥不方便、安全性較低、制造過程復雜、價格較高（二）注射劑的質量要求1.無菌2.無熱原3.可見異物4.安全性5.滲透壓6.pH7.穩(wěn)定性8.降壓物質（三）注射劑的分類1.溶液型注射劑2.混懸型注射劑3.乳劑型注射劑4.粉末型注射劑不得用于靜脈或椎管注射不得用于椎管注射表皮真皮皮下組織（三）注射劑的給藥途徑皮內注射i.d皮下注射i.h肌內注射i.m靜脈注射i.v脊椎腔注射注射劑的附加劑抑菌劑pH調節(jié)劑滲透壓調節(jié)劑抗氧劑、金屬絡合劑、惰性氣體增溶劑與助溶劑局部止痛劑（一）抑制微生物生長的附加劑常用：苯酚、甲酚、三氯叔丁醇和羥苯酯類靜脈輸液與腦池內、硬膜外、椎管內用的注射液不得加抑菌劑。一次注射量超過15mL的注射液不得加抑菌劑。注射劑的附加劑（二）pH調節(jié)劑調節(jié)pH至合適的范圍內，使藥物穩(wěn)定，保證用藥安全。最佳pH：4-9注射劑的附加劑注射劑常用的pH值調節(jié)劑13pH值調節(jié)劑濃度范圍（%）緩沖劑乳酸0.1醋酸，醋酸鈉0.22,0.8酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71酸和堿鹽酸適量氫氧化鈉適量（三）滲透壓調節(jié)劑等滲調節(jié)等滲溶液是指與血漿滲透壓相等的溶液。靜脈注射應調整為等滲或偏高滲。注射劑的附加劑人體血液的滲透壓值在體溫時約為769.9kPa，相當于0.9%氯化鈉溶液。標準等滲溶液：0.9%的氯化鈉5%的葡萄糖溶液等滲調節(jié)方法：冰點降低數(shù)據(jù)法氯化鈉等滲當量法注射劑的附加劑（1）冰點降低數(shù)據(jù)法冰點：從液體變?yōu)楣腆w的溫度值。冰點（freezingpoint）相同的稀溶液具有相等的滲透壓。淡水冰點為0℃、血漿冰點為-0.52℃任何溶液冰點降到-0.52℃，即與血漿等滲。等滲調節(jié)方法W：配制等滲溶液需加等滲調節(jié)劑的百分含量（g/100mL）；a：100mL水中加入1g藥物引起的冰點下降度數(shù)；b：100mL水中加入1g等滲調節(jié)劑的冰點下降度數(shù)。第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑

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100mL藥物溶液中需要加入等滲調節(jié)劑的質量g。血漿的冰點1g/100mL藥物溶液的冰點藥物溶液與血漿的冰點差值1g/100mL的等滲調節(jié)溶液改變溫度的值第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑配制100ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點降低數(shù)據(jù)法計算）解:a(2%)=2×a普魯卡因=2×0.12=0.24bNaCl=0.58

100ml該溶液需氯化鈉量

X＝(0.52－a(2%))/b

＝(0.52－0.12×2)/0.58＝0.48(g/100mL)

故配制100ml該溶液需加氯化鈉0.48g。

配制含1%氫溴酸后馬托品的等滲滴眼液200mL，應加入多少克氯化鈉才能調至等滲？（1%溴酸后馬托品的氯化鈉等滲當量為0.17）？第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑（2）氯化鈉等滲當量法與藥物1g呈現(xiàn)等滲效應的氯化鈉的量，E等滲NaCl溶液中NaCl的量藥物溶液中已有的NaCl的量等滲調節(jié)方法

VmL0.9%氯化鈉溶液中含有氯化鈉的質量（g）。VmL藥物溶液中含有藥物的質量（g）1g藥物等于氯化鈉的質量（g）VmL等滲的藥物溶液中需要加入等滲調節(jié)劑的質量g。第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑配制100ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用氯化鈉等滲當量法計算）

解:X＝0.009V－EW

＝0.009×100－0.21×100×2%

＝0.48g（四）抗氧劑、金屬絡合劑與惰性氣體抗氧劑①水溶性抗氧劑（酸）：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉；②水溶性抗氧劑（堿）：亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉③油溶性抗氧劑：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）④維生素C注射劑的附加劑第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑類別名稱常用濃度（%）應用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1-0.2適合于偏堿性藥液焦亞硫酸鈉0.1-0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1-0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02-0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05-0.1適合于油性藥液金屬絡合劑依地酸二鈉0.01-0.05依地酸鈣鈉0.01-0.05惰性氣體氮氣二氧化碳第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑（五）增溶劑與助溶劑增溶劑：特指能增加藥物溶解度的表面活性劑；助溶劑：與溶解度小的藥物形成可溶性復合物的

小分子物質。（六）局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1-2

三氯叔丁醇0.3-0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5-1注射劑的附加劑一、水性溶劑注射用水、0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液。

1.純化水經(jīng)特殊設計的蒸餾器蒸餾、冷凝、冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水；

2.注射用水應符合細菌類毒素實驗要求；

3.質量應符合《中國藥典》二部注射用水項下的規(guī)定。

二、注射用油常用植物油，需精制。主要是供注射用大豆油、芝麻油、茶油。

無異臭、無酸敗味。

酸值、皂化值和碘值是評價注射用油質量的重要指標。

二、注射用油檢測項目含義酸值酸值高表明油脂酸敗嚴重皂化值表示游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸總量碘值反應油脂中不飽和鍵的多寡第三節(jié)注射劑的溶劑與附加劑酸值：酸值過高不僅影響藥物穩(wěn)定性，且有刺激作用皂化值：過低表明油脂中脂肪酸分子量較大或含不皂化物（如膽固醇等）；②過高則脂肪酸分子量較小，親水性較強，失去油脂的性質。碘值：碘值過高，則含不飽和鍵多，油易氧化酸敗。酸值不大于0.1、碘值為126-140、皂化值188-195二、注射用油三、其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑

乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑

苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

主要知識點一、熱原的性質二、熱原的主要污染途徑三、熱原的去除方法認識熱原熱原系指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質，包括細菌性熱原、內源性高分子熱原、內源性低分子熱原及化學熱原等。細菌性熱原：是微生物的內毒素致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌。內毒素熱原脂多糖LPS一、熱原的性質耐熱性過濾性水溶性不揮發(fā)性可被吸附被強酸、強堿強氧化劑破壞1-5nm活性炭250℃30min蒸餾法B原輔料D制備過程與生產(chǎn)環(huán)境A溶劑：注射用水C容器、用具、管道與設備E使用過程的輸液器具和調配環(huán)境二、熱原的主要污染途徑三、熱原的去除方法1.高溫法：250℃，30min以上2.酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液、稀氫氧化鈉、強氧化劑3.蒸餾法：注射用水的法定制備方法4.吸附法：活性炭，0.05%-0.5%5.離子交換法6.凝膠過濾法三、熱原的去除方法7.反滲透法：三醋酸纖維膜8.超濾法：3-15nm孔徑的超濾膜除去熱原。三、熱原的去除方法【處方】維生素C

104g

依地酸二鈉0.05g

碳酸氫鈉49.0g

亞硫酸氫鈉2.0g

注射用水加至1000mLpH調節(jié)劑抗氧劑維生素C注射液處方分析金屬離子螯合劑配制過濾灌封檢漏滅菌印字包裝1.加處方量80%注射用水2.通CO2至飽和3.加維生素C溶解4.緩慢加入碳酸氫鈉5.加入依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉6.調節(jié)pH6.0-6.27.添加注射用水（通CO2至飽和）至足量在CO2和N2流下進行灌封100℃流通蒸汽滅菌15min葡萄糖注射液臨床具有補充體液、營養(yǎng)、強心、利尿、解毒作用，用于大量失水、血糖過低、高熱、中毒等癥。

葡萄糖注射液的處方注射用葡萄糖100g1%鹽酸

適量

注射用水

加至1000ml調節(jié)pH值藥物溶劑制備方法取處方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%~70%濃溶液；用鹽酸調節(jié)pH至3.8~4.0；加0.1%（g/ml）的活性炭混勻，煮沸約20min，趁熱過濾脫碳，濾液加注射用水至所需量。測pH及含量，合格后濾至澄明，即可灌裝封口。115℃、30min熱壓滅菌。注意事項①本品有時有澄明度不合格的質量問題。多是由于原料不純或過濾操作不當所致。一般可采用濃配法，加適量鹽酸并加熱、煮沸使糊精水解，并中和膠粒電荷，使蛋白質凝聚。用活性炭吸附濾除；②本品另一質量問題為顏色變黃、pH下降。有人認為是葡萄糖在酸性液中發(fā)生降解生成有色物質和酸性產(chǎn)物所致。滅菌溫度和時間、溶液的pH是影響本品穩(wěn)定性的主要因素。因此，一方面要嚴格控制滅菌溫度和時間，同時要調節(jié)溶液的pH在3.8~4.0為宜。冷凍干燥技術配液預凍升華干燥再干燥1.配液溶劑藥物2.預凍液態(tài)固態(tài)溫度低于最低共熔點10-20℃3.升華干燥水蒸氣真空藥物固體4.再干燥緩慢恢復室溫水蒸氣冷凍干燥技術配液預凍升華干燥再干燥課程知識點（一）冷凍干燥的原理（二）凍干粉針的制備（三）制備過程中可能存在的問題和解決辦法注射用冷凍干燥制品是指將藥物制成無菌水溶液，無菌分裝后，再通過冷凍干燥法制成無菌粉末的工藝技術。適用于：在水中穩(wěn)定，但加熱即失效的藥物例如：酶制劑、血漿、蛋白質等生物制品；難以干燥的藥物。（二）冷凍干燥技術優(yōu)點：不耐熱的藥物可避免因高熱而分解變質；所得產(chǎn)品質地疏松，加水后迅速溶解；含水量低，在1%-3%之間；產(chǎn)生污染的機會相對少；劑量準確，外觀優(yōu)良。缺點：溶劑的選擇受限，需要特殊設備，成本較高。冷凍干燥設備（一）冷凍干燥的原理液固氣壓力溫度0.01℃610.5Pa三相平衡點（二）凍干粉針的制備1.藥液配制、過濾及灌裝溶解：含有部分有機溶劑的水性溶液過濾：0.22μm級微孔濾膜灌注：液面深度為1-2cm冷凍（二）凍干粉針的制備2.冷凍干燥首先應檢測產(chǎn)品的最低共熔點。最低共熔點：在水溶液冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶混合物時的溫度?？刂评鋬鰷囟仍谧畹凸踩埸c以下（二）凍干粉針的制備2.冷凍干燥預凍升華干燥再干燥（二）凍干粉針的制備–（1）預凍液固氣壓力溫度預凍升華再干燥常壓環(huán)境低于共熔點10-20℃（二）凍干粉針的制備–（1）預凍速凍法晶粒細、產(chǎn)品疏松易溶；引起蛋白質變性的幾率小，對酶類、活菌、活病毒的保存有利。2.慢凍法晶粒粗、凍干效率高。（二）冷凍干燥技術–（2）升華干燥液固氣壓力溫度預凍升華再干燥常壓減壓過程（二）冷凍干燥技術–（2）升華干燥一次升華法共熔點為-10~-20℃；溶液的濃度和黏度較小1.0-1.5cm高度的溶液2.反復預凍升華法共熔點較低粘稠的液體（二）冷凍干燥技術–（3）再干燥液固氣壓力溫度預凍升華再干燥常壓負壓緩慢恢復室溫（二）冷凍干燥技術預凍升華干燥再干燥（三）可能存在的問題及解決辦法1.產(chǎn)品含水量偏高：1%-3%藥液裝過厚再干燥時升溫不足真空度不夠2.噴瓶

–常見問題高真空環(huán)境下，少量液體從已干燥固體界面下噴出的現(xiàn)象。3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮4.不溶性微粒課程知識點一、粉針劑的概述二、注射用無菌分裝制品（一）原輔料的質量要求（二）制備過程（三）無菌分裝工藝中可能存在的問題一、概述簡稱粉針，指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物。在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素類藥物和生物制品等。

注射用無菌分裝制品

注射用冷凍干燥制品凍干粉針腦蛋白水解物重組人促甲狀腺素α粉針雙黃連粉針劑注射用頭孢呋辛鈉二、注射用無菌分裝制品將原料用溶劑結晶法或噴霧干燥法精制成無菌粉末，再無菌分裝于容器中制得成品的工藝技術。藥物無菌粉末分裝加塞壓蓋質檢包裝（一）原輔料的質量要求：質量要求高產(chǎn)品的無菌水平依賴于原輔料的無菌水平。①粉末無異物；②細度和結晶適宜；③無菌、無熱原。藥物無菌粉末分裝加塞壓蓋質檢包裝（二）制備過程：直接分裝法1.藥物的準備：了解藥物、純化藥物①熱穩(wěn)定性、臨界相對濕度、粉末的晶型和粉末的松密度。②無菌過濾、結晶和噴霧干燥法③干燥、粉碎、過篩藥物無菌粉末分裝加塞壓蓋質檢包裝（二）制備過程：直接分裝法2.分裝容器與附件：清洗①西林瓶：清洗方法同安瓿；②膠塞：清洗方法同輸液劑。氣水噴射+超聲藥物無菌粉末分裝加塞壓蓋質檢包裝（二）制備過程：直接分裝法3.分裝在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行。①螺桿式分裝機②氣流式分裝機藥物無菌粉末分裝加塞壓蓋質檢包裝（二）制備過程：直接分裝法4.滅菌和異物檢查①不耐熱品種，嚴格無菌；②耐熱品種，補充滅菌。③傳送帶上用目檢視。（三）無菌分裝工藝中可能存在的問題裝量差異：粉末的流動性差；不溶性微粒：原輔料質量、生產(chǎn)環(huán)境和處理方法；無菌：生產(chǎn)環(huán)境問題；吸潮現(xiàn)象：封口不嚴密。醋酸氫化可的松滴眼液處方醋酸氫化可的松（微晶）

5.0g硼酸

20.0g硝酸苯汞