主要組織相容性復(fù)合體（免疫學檢驗課件）

第七章主要組織相容性復(fù)合體（MHC)人海茫茫,何處尋得合適的腎臟???挽救晚期尿毒病病人的唯一方法是進行腎臟移植!異體移植物（如腎、皮膚等）能否在接受者體內(nèi)存活，行使正常生理功能，是臨床醫(yī)學的重大研究課題，也是人們極為關(guān)心的問題。免疫學研究的發(fā)展闡明了移植物的排斥，是機體免疫系統(tǒng)的正常功能——排斥異物所造成的。

通過眾多的免疫學家，特別是Corer、Saell、Dausset、Benacerraf等學者的杰出研究，終于發(fā)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體編碼的蛋白質(zhì)——組織相容性抗原是移植排斥產(chǎn)生的主要決定因素。具有相同的組織相容性抗原的個體之間，可以相互接受彼此的組織器官，而不相同的個體之間就會出現(xiàn)強烈的排斥，造成移植物壞死、脫落。

組織相容性抗原包括多種復(fù)雜的抗原系統(tǒng)：其中能引起快而強的排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)（majorhistocompatibilitysystem,MHS），編碼MHS的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）。而引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)稱為次要組織相容性抗原系統(tǒng)（minorhistocompatibilitysystem,mHS），編碼mHS的基因群自然群次要組織相容性復(fù)合體（minorhistocompatibilitycomplex,mHC）

編碼主要組織相容性抗原的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。人類的MHC又稱為HLA復(fù)合體。HLA復(fù)合體編碼的抗原稱為人類白細胞抗原（HLA）第一節(jié)HLA復(fù)合體基因結(jié)構(gòu)及遺傳特性

位于第6號染色體短臂上，長3600kb，為一群緊密連鎖的基因，共有224個基因，其中有產(chǎn)物表達的基因有128個。分成三類基因區(qū)

1.Ⅰ類基因經(jīng)典：B、C、A位點非典型：E、F、G位點等

2.Ⅱ類基因經(jīng)典：DP、DQ、DR位點非典型：DN、DM、DO位點等

3.Ⅲ類基因C4、C2、B因子、TNF、HSP70等著絲點起，依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因、Ⅰ類基因

一、HLA-Ⅰ類基因位于HLA復(fù)合體遠離著絲點端經(jīng)典(HLAⅠa)：HLA-A、HLA-B、HLA-C

非經(jīng)典(HLAⅠb)：HLA-E、HLA-F、HLA-G其基因產(chǎn)物為MHC-I類分子（HLAI類分子）

分布：有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面；成熟紅細胞、神經(jīng)細胞和成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達HLA-Ⅰ抗原。存在形式：

膜結(jié)合：不同的組織細胞都表達MHC-Ⅰ類分子量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

結(jié)構(gòu)：非共價鍵連接的由二條多肽鏈組成的異二聚體

(糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆鏈（重鏈）：

340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)

◆2-微球蛋白（2m，輕鏈）：分子量12kDa，由15號染色體基因編碼。二、HLA-Ⅱ類基因位于HLA復(fù)合體近著絲點端經(jīng)典：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP抗原加工遞呈相關(guān)基因：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO

基因的產(chǎn)物：MHC-Ⅱ類分子（HLA-Ⅱ類分子）1.分布：（1）APC：B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；（2）活化的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞。2.結(jié)構(gòu)：非共價鍵連接的兩條多肽鏈組成的異二聚體(糖蛋白，Ig超家族成員)：

鏈：1和2功能區(qū)

鏈：1和2功能區(qū)1和1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；2---CD4分子結(jié)合部位。胞外區(qū)三、HLA復(fù)合體的遺傳特性1.單倍型（haplotype）遺傳：指的是染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。（處于連鎖不平衡狀態(tài)中的等位基因往往經(jīng)常地連在一起）2.多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）指一個基因座位上存在多個等位基因（allele）。（位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因）對某一個基因座位，一個個體最多只能有兩個等位基因，分別來自父母方的同源染色體上。MHC多態(tài)性是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。截至2017.9，HLA等位基因總數(shù)為17331個HLA復(fù)合體是迄今為上人體最復(fù)雜的基因系統(tǒng)

A基因---約3997種；

B基因---約4859種；

C基因---約3605種；

DR基因---約2274種；

DQ基因---約1244種；

DP基因---約998種。3.共顯性

無論雜合子還是純合子均同等表達4.連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）指分屬兩個或兩個以上基因位點的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。如：DRB1*0901出現(xiàn)頻率15.6%DRB1*0701出現(xiàn)頻率21.09%

按隨機分配規(guī)律，其同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)是0.156x0.219=0.034。然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是11.3%，為理論值的3.3倍。第三節(jié)

HLA主要生物作用及在醫(yī)學上的意義一、HLA主要生物作用（一）參與抗原的加工提呈（供T細胞識別抗原所必需）HLA-I類分子：

1.參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對病毒感染細胞腫瘤細胞的殺傷和溶解）；2.作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）；HLA-II類分子：

1.參與外源性抗原的遞呈；

2.作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）；

（二）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（三）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)---Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；（四）參與T細胞限制性識別（T細胞發(fā)揮效應(yīng)所必需）：特定T細胞識別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學效應(yīng)的現(xiàn)象。（五）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產(chǎn)物——HLA分子HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)抗原肽結(jié)合域表達特點組織分布功能Ⅰ類A，B，C

鏈45kD1+2共顯性所有有核識別和提呈內(nèi)源性抗原（2m12kD

）細胞表面肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對CTL的識別起限制作用Ⅱ類DR，DQ，鏈35kD1+1共顯性APC，活識別和提呈外源性抗原

DP鏈28kD化的T細胞肽，與輔助受體CD4

結(jié)合，對Th的識別起限制作用HLAⅠ類和Ⅱ類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點

二、HLA在醫(yī)學上的意義

（一

）HLA與器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

移植前需進行HLA配型

HLA配型：組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。例：腎移植---HLA－DR、B、A。

MHC(HLA)配型與移植排斥反應(yīng)02040608010012006122436術(shù)后時間存活率供者與受者相差一個HLA基因供者與受者相差兩個HLA基因（二）HLA與輸血反應(yīng)：

多次輸血者發(fā)生

（三）HLA與疾病的關(guān)系在群體調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)某些疾病的發(fā)生率與一些特殊型別的HLA有關(guān)。同時還了解到，HLA與細菌性、病毒性感染之間有一定的關(guān)系，這可能反映出HLA與針對這些抗原的免疫應(yīng)答之間的關(guān)系。舉例：（1）強直性脊柱炎與B27

（2）胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）與DR3、DR4

例如對于風疹病毒，當人接種風疹疫苗后，通過對抗血清的檢測，發(fā)現(xiàn)HLA-A28型的人是高應(yīng)答；HLA-B17的人是低應(yīng)答。接受流感疫苗的人，其HLA-B16者是低反應(yīng)。日本報道過接種乙肝疫苗不應(yīng)答者與HLA-B54、DR4、B53相關(guān)。

（四）HLA與腫瘤的關(guān)系

惡性腫瘤細胞---HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏，腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。實際應(yīng)用：IFN-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。

（五）HLA與親子鑒定和法醫(yī)學由于HLA的多態(tài)性遠比紅細胞血型大得多，故更能區(qū)分個體的特異性。在無血緣關(guān)系的自然人群中，HLA表型完全相同是極為罕見的，對案犯血漬HLA表型的鑒定是很有價值的。另外，根據(jù)HLA基因單倍型遺傳的特點，對親子關(guān)系的鑒定比A、B、O血型的鑒定更為有效和準確。在基因和所編碼產(chǎn)物二個水平同時檢測HLA基因型，可進行親子關(guān)系及死亡者身份等方面的法醫(yī)學鑒定。

六.HLA分型在人類學研究方面的應(yīng)用

HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導(dǎo)致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達特點不同。如：中國人和日本人中A1極少;白種人極多；黑種人獨具AW43，卻無A11及B27。

本章提要

在組織細胞表面存在引起移植排斥反應(yīng)的抗原。其中引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)；主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：位于脊椎動物某一對染色體的特定區(qū)域、緊密連鎖的基因群。

根據(jù)HLA的分子結(jié)構(gòu)和生物學功能，將HLA分為Ⅰ類和Ⅱ類分子。

（一）HLA－I類分子：

HLA－A、B、C基因的編碼產(chǎn)物，由一條α鏈和一條β2m以非共價鍵形式結(jié)合而成，鏈有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成，呈現(xiàn)高度多態(tài)性；廣泛分布于體內(nèi)各種有核細胞表面；

1.具有提呈內(nèi)源性抗原的作用；

2.是CD8分子識別的標記；

3.為誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的主要抗原。

（二）HLA－II類分子：

HLA－DR、DQ、DP基因的編碼產(chǎn)物，由兩條非共價鍵連接的異源多肽鏈α鏈和β鏈組成；主要表達在抗原提呈細胞以及激活的T細胞表面；1.參與外來抗原提呈過程；2.是CD4分子識別的標志；3.可誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)，包括宿主抗移植物與移植物抗宿主反應(yīng)的主要抗原。本章學習要點：

1．MHC、HLA的概念；

2．HLA復(fù)合體的定位﹑結(jié)構(gòu)及其編碼的產(chǎn)物；

3．HLA-I﹑II類抗原的分子結(jié)構(gòu)﹑分布和主要功能；

4．HLA的醫(yī)學意義。思考題：1HLA-I﹑II類分子結(jié)構(gòu)﹑分布和功能有何異同？2HLA與臨床醫(yī)學有什么關(guān)系？習題1引起腎移植排斥最重要的HLA抗原是A、DR、DP、DQB、A、B、CC、DR、A、CD、DP、A、BE、DR、A、B2.HLA復(fù)合體位于

A人第2號染色體B人第6號

染色體

C人第7號染色體D人第14號染色體

E人第15號染色體3人類白細胞抗原(HLA)I類抗原是A免疫調(diào)節(jié)的主要抗原B激發(fā)免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用的抗原C制約T、B細胞、巨噬細胞相互作用的主要抗原D移植排反應(yīng)的主要靶抗原E是HLA-D區(qū)編碼的抗原4以下敘述正確的是A.MHCI類抗原分布于幾乎所有有核細胞表面B．MHCⅡ類抗原分布于幾乎所有有核細胞表面C.MHCⅢ類抗原分布于幾乎所有有核細胞表面D.MHCI類抗原參與向CD4+T細胞呈遞抗原的過程E.MHCI類抗原不對T細胞的抗原識別起限制性作用5下列哪一種細胞不表達HLAⅡ抗原A．B細胞B．T細胞C．單核／巨噬細胞D.樹突狀細胞E．精子6.下列哪一種細胞不表達HLAⅠ抗原

A.B細胞B．T細胞C．成熟的紅細胞

D.上皮細胞E．中性粒細胞7、與強直性脊柱炎密切相關(guān)的HLA分子是AHLA—A5BHLA—B7CHLA—B8DHLA—B27EHLA—DR38、關(guān)于HLA抗原，下列哪項最正確

A存在于紅細胞上B只存在于白細胞上

C只存在于淋巴細胞上D只存在于血小板上

E存在于一切有核細