神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治進(jìn)展(10.29)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NeuroendocrineTumors,NET神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤定義神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NeuroendocrineTumors,NET）

指有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的，能產(chǎn)生肽類激素的腫瘤并且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物

包括高分化腫瘤和低分化腫瘤罕見，在全部惡性腫瘤中的比例不足1%細(xì)胞來(lái)源內(nèi)分泌細(xì)胞類型內(nèi)分泌細(xì)胞系NGN3+Math1+杯狀細(xì)胞

干細(xì)胞非分泌細(xì)胞系分泌細(xì)胞系腸細(xì)胞Paneth細(xì)胞GastrinSecretinCCKSSTBeta2Pax4Pax6GIP5-HTSPGLP-1，PYY/NT在腸隱窩底部或胃腺的頸部，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系來(lái)自相同的祖細(xì)胞通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄因子Math1和neurogenin3(NGN3)，分化成不同類型的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞NET總體發(fā)病率呈迅速增長(zhǎng)2.0001.003.004.005.006.0001002003004005006005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌治療的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中NET的發(fā)病人數(shù)每十萬(wàn)人中惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)過(guò)去30年間，NET的發(fā)病率和患病率提高約500% 部分可能歸因于診斷水平的提高。NationalCancerInstitute.SEERCancerStatisticsReview,1975-2004NET患病率

消化道惡性腫瘤中位居第二NationalCancerInstitute.SEERCancerStatisticsReview,1975-2004.ModlinIM,LyeKD,KiddM.Cancer.2003結(jié)直腸1胃1胰腺1食管1肝膽1胃腸胰腺NET（GEP-NET）2100,000患病率（SEER數(shù)據(jù)庫(kù)）1,100,0001,200,0000患病率為胰腺癌的兩倍多消化道是NET最常見的原發(fā)部位消化系統(tǒng)肺其他/未知分布百分比(%)17.2直腸13.4空腸/回腸6.40胰腺6.00胃4.00結(jié)腸3.80十二指腸3.20盲腸3.00闌尾0.80肝臟YaoJCetal.JClin

Oncol2008中東和亞太地區(qū)發(fā)生率胃6%肝臟4%膽管和膽囊3%網(wǎng)膜/腹部1%直腸1%卵巢1%肺1%HwangT，etal.8thAnnualENETSConference2011原發(fā)腫瘤部位與生存狀況的關(guān)系已知的預(yù)后因素包括:原發(fā)腫瘤部位病變范圍腫瘤分期分化程度/增殖指數(shù)(PI)腫瘤分級(jí)患者年齡體力狀態(tài)YaoJC,etal.JClin

Oncol.20081.00.80.60.40.2生存概率01224364860728496108120時(shí)間(月)結(jié)腸肺胰腺直腸小腸診斷時(shí)，23%已出現(xiàn)區(qū)域侵犯，27%出現(xiàn)已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移性NET患者中位生存時(shí)間為33個(gè)月轉(zhuǎn)移性NET的五年生存率同其它轉(zhuǎn)移性腫瘤類似低分化NET—4%高、中度分化NET—35%肺—4%結(jié)直腸,乳腺和前列腺—分別是11%,23%,和31%1.YaoJ,etal.JClin

Oncol.20082.JemalA,etal.CACancerJClin.2010CI=可信區(qū)間時(shí)間(月)生存概率00.20.40.60.81.001224364860728496108120中位生存時(shí)間分期月95%CI局部223208–238區(qū)域侵犯111104–118遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3331–35診斷工具*計(jì)算機(jī)斷層(CT)成像磁共振成像(MRI)超聲檢查

內(nèi)鏡生長(zhǎng)抑素受體閃爍掃描診斷：多學(xué)科方法診斷NET的平均時(shí)間是3-7年大?。和ǔET都非常小，有些甚至小于1cm位置：

可以發(fā)生在任何部位，難以定位癥狀：

癥狀差異巨大，有些患者沒(méi)有癥狀檢測(cè)：NET種類繁多，缺少特一定檢測(cè)手段活檢、病理學(xué)是診斷的標(biāo)準(zhǔn)NETvsNEC 結(jié)構(gòu)+分級(jí)2)1-2-3分類

有絲分裂&Ki670)NENvsnonNEN形態(tài)學(xué)&NE標(biāo)記物3)TNM分期I-II-III-IV 大小&侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)：階梯診斷方法11NET的4種鏡下表現(xiàn)A型：島(結(jié)節(jié)性實(shí)體巢伴有外周侵入束)B型：小梁(縱橫或帶條的網(wǎng)狀)C型：腺(小管、腺泡或菊形團(tuán))D型：低分化不能分類混合型：混合以上四種SogaJ，TazawaK.Cancer.1971Oct;28(4)：990-8.AtypeBtypeCtypeDtype免疫組化NE標(biāo)記物泛-內(nèi)分泌標(biāo)記物細(xì)胞溶質(zhì)(NSE，PGP9.5)與分泌顆粒相關(guān)(嗜鉻粒蛋白類)與突觸囊泡相關(guān)(突觸素，VMAT)中間絲(NF，CK-HMW)粘附分子(N-CAM)NETvsNEC 結(jié)構(gòu)+分級(jí)2)1-2-3分類

有絲分裂&Ki670)NENvsnonNEN形態(tài)學(xué)&NE標(biāo)記物3)TNM分期I-II-III-IV 大小&侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)：階梯診斷方法分級(jí) 1級(jí)(G1)

2級(jí)(G2)

3級(jí)(G3)

Ki67指數(shù) ≤2 3–20 >20MI <2 2-20 >20RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.ENETS/WHO/AJCC，GEP-NENs分級(jí)定量Ki67人工系統(tǒng)計(jì)數(shù)定義的腫瘤細(xì)胞(500-2000)以及計(jì)算陽(yáng)性百分比有絲分裂指數(shù)根據(jù)10個(gè)高倍視野(2mm2)中的數(shù)目，計(jì)算有絲分裂率WHO1980WHO2000WHO2010類癌高分化內(nèi)分泌腫瘤(WDET)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1G2高分化內(nèi)分泌癌(WDEC)低分化內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌(PDEC)神經(jīng)內(nèi)分泌癌G3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

WHO2010分類BosmanFT，etal.WHOClassificationofTumoursoftheDigestiveSystem.Lyon，F(xiàn)rance：IARCPress;2010.1.0P=0.040

P0.001

P0.001050100150200250時(shí)間(月)0.00.20.40.60.8累積生存G1G2G3G1vs.G2

G1vs.G3

G2vs.G3ENETS/WHO/AJCC，GEP-NENs的分級(jí)PapeUFetal.Cancer.2008;113：256-265.*10Highpowerfield(HPF)=2mm2atleast40fields(40xmagnification)evaluatedinareasofhighestmitoticdensity?Percentof2000tumorcellsinareasofhighestnuclearlabelingwithMIB1antibody.NETvsNEC 結(jié)構(gòu)+分級(jí)2)1-2-3分類

有絲分裂&Ki670)NENvsnonNEN形態(tài)學(xué)&NE標(biāo)記物3)TNM分期I-II-III-IV 大小&侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)：階梯診斷方法TNMclassificationanddiseasestagingforgastricendocrinetumorsTNMclassificationanddiseasestagingforendocrinetumorsofthepancreasPapeUFetal.Cancer.2008;113：256-265.ENETS/WHO/AJCC的上消化道NEN分期

完整的NENs病理學(xué)報(bào)告部位和腫瘤類型，根據(jù)2(或4)排列系統(tǒng)分級(jí)(包括Ki-67增殖指數(shù))其它組織學(xué)特征

(多中心病變、非缺血性腫瘤壞死、血管或神經(jīng)周圍侵襲)TNM分級(jí)切緣所產(chǎn)生的激素根據(jù)要求，評(píng)估靶向治療有效的預(yù)后或預(yù)測(cè)因素

(例如，生長(zhǎng)抑素受體、mTor

途徑分子、其他靶酶，…)KlimstraD，etal.AmJSurg

Pathol.2010;34：300-313.NET的治療–控制癥狀和控制腫瘤晚期NET患者的治療選擇內(nèi)科治療化療α-干擾素生長(zhǎng)抑素類似物與PRRT/受體靶向放療NET的化療在高分化晚期胰腺NET患者中，可選擇化療(與鏈脲霉素聯(lián)合應(yīng)用)在高分化晚期胃腸道(GI)NET中的療效有限鏈脲霉素盡管廣泛地用于NET治療，但尚未明確詳細(xì)作用原理研究中包括了不同分級(jí)和不同原發(fā)部位的NET各研究之間的有效率和療效標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏一致性（如，終點(diǎn)分析生物學(xué)療效vs腫瘤療效）鏈脲霉素在胃腸

NET和胰腺NET中進(jìn)行的III期對(duì)照研究都有限化療的隨機(jī)對(duì)照研究研究很多但隨機(jī)對(duì)照研究很少早期化療研究未報(bào)告PFS腫瘤類型給藥方案n主觀緩解率

(%)總體生存期

(月)胰腺NET1STZ+DOXSTZ+5-FU363369452618GI

NET2STZ+5-FUDOX808122211612

Moertel，etal.NEnglJMed.1992;326(8)：519-523.Engstrom，etal.JClinOncol.1984;2(11)：1255-1259.STZ=鏈脲霉素；DOX=多柔比星；5-FU=氟脲嘧啶新的化療藥物：

替莫唑胺回顧性分析顯示，在支氣管和胰腺NET(pNET)中單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺治療有效，但不是對(duì)照研究1甲基鳥嘌呤轉(zhuǎn)甲基酶表達(dá)缺乏似乎是替莫唑胺治療獲益的關(guān)鍵Ekeblad，etal.ClinCancerRes.2007;13(10)：2986-2991.

Kulke，etal.JClin

Oncol.2006;24(18S)(June20supplement)：4044.Kulke，etal.JClin

Oncol.2006;20:401-406.StrosbergJR，etal.Cancer.2011;117：268-275.研究藥物療效Kulke;20062替莫唑胺+貝伐珠單抗pNET;RR24%GINET;RR0%PFS;8.6個(gè)月Kulke;20073(回顧性)替莫唑胺+貝伐珠單抗或沙立度胺pNET;RR31%GINET;RR0%Strosberg;20114(回顧性)替莫唑胺+卡培他濱pNET;PR70%(RECIST)PFS;18個(gè)月RR=緩解率；GI=胃腸道；PFS=無(wú)進(jìn)展生存；RECIST=實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)NET生物治療：干擾素研究匯總了27項(xiàng)研究，679名患者隨機(jī)對(duì)照研究極少生化緩解和癥狀緩解，但是腫瘤縮小罕見(約10%)干擾素+生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合應(yīng)用的腫瘤控制作用并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物1干擾素治療增效作用小，耐受性差1.ArnoldR，etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol.2005;3(8)：761-771.生長(zhǎng)抑素類似物：在NET治療中的廣泛作用超過(guò)90%NET表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體

生長(zhǎng)抑素受體可根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為5個(gè)亞型SSTRs1-5在NET中最常見的表達(dá)為：SSTR2、SSTR5和SSTR1，其次為SSTR4和SSTR3生長(zhǎng)抑素信號(hào)通過(guò)作用于IGF/PI3K/mTOR通路，抑制分泌和增殖活性在約74%-89%類癌綜合征患者中，奧曲肽降低≥50%的重度腹瀉和潮紅發(fā)作KulkeMH，etal.JHematolOncol.2011：4(1)：29-36;KrenningEP，etal.EurJNuclMed.1993;20(8)：716-731;Schmid，etal.MolCellEndocrinol.2008;286：69-74;SusiniC，etal.AnnOncol.2006;17：1733-1742;CerovacV，etal.CancerRes.2010;70：666-674;JensenR，etal.Cancer.2008;113(7suppl)：1807-1843;使用SSA治療NET的原理生長(zhǎng)抑素類似物是治療基礎(chǔ)生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽和蘭瑞肽），作用于生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)，特別是亞型2，從而抑制激素、生物活性胺類和多肽分泌過(guò)多認(rèn)為SSTR2在GI和pNET中表達(dá)豐富，與治療的關(guān)系特別密切SSTR1、2、3和5通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞分裂周期，具有減少腫瘤分泌和抑制腫瘤增長(zhǎng)的作用Pasireotide(帕西瑞肽)是一種新型的生長(zhǎng)抑素類似物，目前正在研發(fā)中，其作用靶點(diǎn)為SSTR1、2、3和5?berg，etal.AnnOncol.2004;15：966-973.Mougey，etal.HospPhys.2007：51：12-20.Krenning，etal.EurJNuclMed.1993;20(8)：716-73.

Hofland，etal.EndocrRev.2003;24：28-47.FlorioT.FrontBiosci.2008;13：822-840.

Bruns，etal.EurJEndocrinol.2002;146(5)：707-716.1.RubinJ，etal.JClinOncol.1999;17：600-606.2.AnthonyL，etal.CurrMedResOpin.2009;25：2989-2999.42%腹瀉發(fā)生率降低1，284%潮紅發(fā)生率降低1，24.32.5012345基線24周

每日大便次數(shù)4.50.7012345基線24周每日潮紅中位數(shù)N=47N=33奧曲肽LAR有效緩解癥狀生長(zhǎng)抑素類似物治療改善健康相關(guān)生活質(zhì)量YaoJC，etal.7thAnnualENETSConference，Berlin，11-12March2010;AbstractC110.RAND評(píng)分在橫向交叉研究中，類癌綜合征患者應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物可明顯改善健康相關(guān)生活質(zhì)量。上月未使用生長(zhǎng)抑素類似物(n=90)上月使用生長(zhǎng)抑素類似物(n=332)中位生存期隨時(shí)間改善35825例NET分析YaoJC，etal.JClin

Oncol2008;26：3063-3072.有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET患者生存期：在1988-2004(應(yīng)用奧曲肽后)明顯長(zhǎng)于1973-1987(應(yīng)用奧曲肽前)中位生存時(shí)間

1973-198718個(gè)月1988-200439個(gè)月遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存的可能性時(shí)間(月)1.00.80.60.40.201224364860728496108120SSA的耐受性ReviewShah&Caplin,BestPractResClin

Gastroenterol.2005Aug;19(4)：617-36.OriginaldatafromArnoldetal，Gut1996，?bergetal，Acta

Oncol1991，Trendleetal，Cancer1997.

腹瀉： 37.3%

脂肪瀉： 39.3%

腹脹：

28.1%

注射部位疼痛 28.1%：

膽石癥： 17.9%

嘔吐： 11.5%

高血糖：

10.8%

心動(dòng)過(guò)緩： 4.3%

膽管炎： 4.3%

膿毒癥： <1%

大多數(shù)副作用是一過(guò)性極好的長(zhǎng)期耐受性PROMID研究以往的證據(jù)顯示生長(zhǎng)抑素類似物可能具有抗腫瘤效應(yīng)是小型、單中心研究不是安慰劑對(duì)照研究包括不同腫瘤人群研究大多數(shù)研究不包括未經(jīng)治療的患者PROMID是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、前瞻性研究，在高分化腸NET患者中證明奧曲肽LAR30mg的抗腫瘤作用。SaltzL，etal.Cancer.1993;72：244-248.ArnoldR，etal.Gut.1996;38：430-438.3.DiBartolomeoM，etal.Cancer.1996;77：402-408.4.ArnoldR，etal.ClinGastroenterolHepatol.2005;3：761-771.5.PanzutoF，etal.AnnOncol.2006;17：461-466.6.RinkeA，etal.JClinOncol.2009;27：4656-4663.PROMID研究主要終點(diǎn)：

至腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間RinkeA，etal.JClin

Oncol.2009;27(28)：4656-4663.次要終點(diǎn)：客觀腫瘤緩解率

癥狀控制

總體生存期患者：高分化中腸NETs未經(jīng)治療（初治）局部不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移N=85奧曲肽LAR30mgim/28days安慰劑im/28days隨機(jī)1：1治療一直持續(xù)至CT/MRI證實(shí)腫瘤進(jìn)展或死亡im=肌肉注射；CT=計(jì)算機(jī)斷層；MRI=磁共振成像奧曲肽LAR30mg可明顯延長(zhǎng)TTP

奧曲肽LAR30mg：42名患者/26例事件

中位TTP=14.3個(gè)月[95%CI：11.0-28.8]

安慰劑：43名患者/40例事件

中位TTP=6.0個(gè)月[95%CI：3.7-9.4]時(shí)間(個(gè)月)無(wú)進(jìn)展百分比00.250.50.75106121824303642485460667278腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低66%HR=0.34;95%CI：0.20-0.59;P=.000072RinkeA，etal.JClinOncol.2009;27(28)：4656-4663.BasedontheconservativeITTanalysisTTP=timetoprogression不同亞組中，奧曲肽LAR30mg

均能延長(zhǎng)TTPOctLAR=奧曲肽LAR30mg進(jìn)展時(shí)間

(符合方案人群分析)OctLAR安慰劑中位數(shù)(月)中位數(shù)（月)

1.114.35.528.85.913.1

29.4

11.2

4.68.2

6.1

5.5

2.814.328.85.68.527.111.528.814.35.86.18.35.729.410.35.95.6腫瘤進(jìn)展時(shí)間或腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)比和95%置信區(qū)間安慰劑有利類癌綜合征(n=33)無(wú)活性腫瘤(n=52)肝臟累及0%(n=12)肝臟累及0%-10%(n=52)肝臟累及10%-50%(n=14)肝臟累及>50%(n=7)嗜鉻粒蛋白A升高(n=56)嗜鉻粒蛋白A無(wú)升高(n=27)Karnofsky指數(shù)>80%(n=73)Karnofsky指數(shù)≤80%(n=12)年齡<63歲(n=43)

年齡≥63歲(n=42)切除原發(fā)腫瘤(n=56)未切除原發(fā)腫瘤(n=29)10.10.01奧曲肽LAR有利RinkeA，etal.JClinOncol.2009;27(28)：4656-4663.00.250.50.75106121824303642485460667278849000.250.50.751061218243036424854606672788490基于符合方案人群分析HR=0.25[95%CI:0.10–0.59]P=0.0008無(wú)進(jìn)展患者的比例HR=0.23[95%CI:0.09–0.57]P=0.0007無(wú)進(jìn)展患者的比例無(wú)類癌綜合征的患者類癌綜合征患者時(shí)間(月)時(shí)間(月)長(zhǎng)效奧曲肽:17例患者/11例事件

中位TTP14.26個(gè)月安慰劑:16例患者/14例事件

中位TTP5.45個(gè)月長(zhǎng)效奧曲肽:25例患者/9例事件中位TTP28.8個(gè)月安慰劑:27例患者/24例事件中位TTP5.91個(gè)月RinkeetalJClinOncol.2009Oct1;27(28):4656-63不論是否有類癌綜合征，奧曲肽LAR30mg均能延長(zhǎng)TTP奧曲肽LAR30mg

耐受性良好大多數(shù)不良事件呈一過(guò)性，且在奧曲肽LAR30mg組與安慰劑組相似無(wú)治療相關(guān)的死亡

不良事件奧曲肽LAR

n=42安慰劑

n=43

嚴(yán)重不良事件1110

最常見嚴(yán)重不良事件

胃腸道68

造血系統(tǒng)51

一般健康情況(例如，疲勞、發(fā)熱)82

導(dǎo)致治療中止的不良事件50RinkeA，etal.JClinOncol.2009;27(28)：4656-4663.替莫唑胺、貝伐珠單抗和長(zhǎng)效奧曲肽聯(lián)合應(yīng)用治療惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤KoumarianouA，etal.Endocr.Relat.Cancer.2012;19：L1-L4在多種晚期NET患者中評(píng)價(jià)聯(lián)合抗血管生成方案毒性和療效的初步研究

替莫唑胺、貝伐珠單抗和奧曲肽(TeBeSa)入選15名患者；之前≥1次化療后有疾病進(jìn)展；持續(xù)時(shí)間2年；可評(píng)價(jià)患者14名放射學(xué)反應(yīng)：7%(1/14名患者)達(dá)到完全緩解(CR)57%(8/14)部分緩解(PR)