ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則課件

1病例男性，41歲，以系“發(fā)熱、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困難2天”入院。神志清，R40-50bpm。氧飽83%，HR130-150次/分，竇速，BP60/30mmhg。血常規(guī)：WBC2.03*109/l，N%82%。HB140g/l，PLT126*109/l。PCT200ng/l生化：肌酐399.8，血鉀3.32，血鈉123，AST90u/l。血?dú)馊樗?.6，氧分壓46mmHg，PCO227mmHg。ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20232ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20233治療勝算概率病情的分層?起始正確?把握使用時(shí)間?ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20234臨床抗感染治療經(jīng)驗(yàn)性治療（初始治療）針對(duì)性治療（抗病原微生物治療）ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20235初始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的原則ICU患者的特殊狀況區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥情況藥物代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)聯(lián)合治療的必要性ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20236抗菌藥物

抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是過(guò)去50年來(lái)細(xì)菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來(lái)的一個(gè)潛在問(wèn)題就是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，使得細(xì)菌耐藥性迅速增加。ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20237抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化藥代學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023時(shí)間依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應(yīng)細(xì)菌數(shù)量死亡率癥狀和體征的識(shí)別抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動(dòng)力學(xué)和MIC.時(shí)間濃度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)起效劑量抗菌藥物在體內(nèi)起效的過(guò)程溶解吸收分布代謝排泄8ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20239藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)：血藥濃度經(jīng)時(shí)變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律(ADME)；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時(shí)間——感染部位

時(shí)間-血漿濃度變化曲線ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202310藥物分布的參數(shù)表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度（Co）計(jì)算該藥所占的血漿容積。分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結(jié)合率。

ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202311藥物分布的特點(diǎn)

藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結(jié)合程度對(duì)藥物Vd會(huì)產(chǎn)生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。

ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202312蛋白結(jié)合率與藥物的毒性當(dāng)抗菌藥物血濃度過(guò)高時(shí)，血漿白蛋白的結(jié)合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結(jié)合率會(huì)降低。兩種藥物可能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白而發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。血清白蛋白過(guò)低(2％～2.5g％)時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率也會(huì)降低。

ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202313藥效學(xué)特點(diǎn)

盡管藥物動(dòng)力學(xué)可以準(zhǔn)確地解釋藥物濃度和時(shí)間的關(guān)系，但卻不能解釋改變藥物濃度對(duì)病原菌的影響。這個(gè)缺點(diǎn)被80年代發(fā)展起來(lái)的藥效學(xué)所克服，藥效學(xué)是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學(xué)。藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系(療效/副作用）；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202314評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的主要指標(biāo)評(píng)價(jià)抗菌藥物療效時(shí)，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認(rèn)為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202315抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲下面積（AUC）；藥物的達(dá)峰濃度（Cmax）；AUIC：指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值；T＞MIC；AUC＞MIC；抗生素后效應(yīng)（PAE）。ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023抗菌藥物16ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202317ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202318ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202319ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202320PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類第一大類：時(shí)間依賴型一旦濃度達(dá)到一個(gè)閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對(duì)穩(wěn)定。殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍處此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬(wàn)古霉素。ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202321與時(shí)間依賴型有關(guān)的PK/PD參數(shù)與時(shí)間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比。ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202322

PK/PD原則

—根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類

第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應(yīng)（PAE）傾向于延長(zhǎng)，而這個(gè)延長(zhǎng)的傾向也與其濃度相關(guān)。此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等

ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20232324-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioPK/PD原則——濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù)ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202324根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202325PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義

提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低藥物的毒性ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202326耐藥菌的出現(xiàn)MRS耐苯唑西林，對(duì)Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬(wàn)古霉素的腸球菌VRSA耐萬(wàn)古霉素的金葡菌ESBL

產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC

持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res

多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動(dòng)桿菌Spn=肺炎鏈球菌,Eco=大腸埃希菌,Kox=產(chǎn)酸克雷伯菌,Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黃色葡萄球菌,Pae=銅綠假單胞菌,Bca=卡他布蘭漢菌,Ecl=陰溝腸桿菌,Fin=產(chǎn)吲哚金黃桿菌,Ps-=其他假單胞菌屬,Aba=鮑曼不動(dòng)桿菌,Pma=嗜麥芽窄食單胞菌ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的類別

⑴固有耐藥（intrinsicresistance）由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥如：腸道陰性桿菌對(duì)青霉素耐藥

鏈球菌屬對(duì)慶大霉素耐藥

嗜麥芽假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥

肺炎克雷白桿菌對(duì)氨芐青霉素耐藥⑵獲得耐藥（acquiredresistance）通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異獲得耐藥

27ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202328ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202329ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202330ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202331ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023β-內(nèi)酰胺酶分類32ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202333ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023

一、當(dāng)今對(duì)相關(guān)流行病學(xué)的認(rèn)識(shí)我國(guó)G-菌檢出率呈逐年上升趨勢(shì)34ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌50%-60%CHINET2010-201235ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.36ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023我國(guó)ESBL流行情況在當(dāng)今處于東南亞“領(lǐng)頭羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S437ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023當(dāng)今社區(qū)ESBLs發(fā)生率顯著增高P<0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授資料大腸桿菌38ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內(nèi)死亡率N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33339ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險(xiǎn)因素注重危險(xiǎn)因素評(píng)估40ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.注重危險(xiǎn)因素評(píng)估41ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023

應(yīng)該注意到，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌可以在治療過(guò)程中發(fā)展而來(lái)。對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)３～４天3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對(duì)重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。危險(xiǎn)因素評(píng)估（新增）AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S8342ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023

二、當(dāng)今對(duì)ESBLs臨床有效抗生素的認(rèn)識(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類酶抑制劑復(fù)合劑頭孢他啶、頭孢吡肟頭霉素類氟喹諾酮類氨基糖苷類43ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202344ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202345ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202346ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.產(chǎn)ESBLs菌株碳青霉烯類敏感率最高47ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023產(chǎn)ESBL大腸埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥12889.75.15.3阿莫西林/克拉維酸87016320.25to≥6421.142.536.3頭孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6頭孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5頭孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亞胺培南1430.250.5≤0.06to897.90.71.4左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美羅培南727≤0.060.12≤0.06to≥3296.41.22.3米諾環(huán)素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加環(huán)素8700.250.5≤0.008to499.80.20.0對(duì)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的體外抗菌活性比較AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:2948ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌

MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥12889.24.46.5阿莫西林/克拉維酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3頭孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1頭孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5頭孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亞胺培南4930.51≤0.06to≥3295.92.61.4左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥1678.23.118.8美羅培南2311≤0.060.5≤0.06to≥3294.31.93.8米諾環(huán)素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加環(huán)素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29對(duì)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌體外抗菌活性比較49ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023502013年我院大腸埃希菌耐藥情況碳青霉烯

BL/BLIs3、4代頭孢頭霉素類

氨基糖苷類氟喹諾酮類可取得一定療效，但一般不作為首選50ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%臨床有效率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33351ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著，

在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無(wú)確切臨床研究證明。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.252ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應(yīng)哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33353ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023BL/BLIs對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的作用發(fā)揮抗菌作用的是母體頭孢菌素酶抑制劑只是保護(hù)母體（的抗菌作用）

除舒巴坦對(duì)不同桿菌的抗菌活性外母體和酶抑制劑應(yīng)具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性母體需要合適的絕對(duì)量，酶抑制劑需要有有效保護(hù)母

體的匹配量54ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202355ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023碳青霉烯

vsBL/BLIs的死亡率（目標(biāo)治療）VardakasK,etal.JAntimicrobChemother2012;67:279356ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023酶抑制劑的酶誘導(dǎo)劑作用3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶產(chǎn)生AmpC他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++重癥感染菌量大時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)酶概率大57ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦分子分類功能分類克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.58ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染

的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的

患

者，不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量

β內(nèi)酰胺酶時(shí)，β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制

劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.259ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S8360ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023其他抗菌藥物氨基糖苷類可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥

之一。喹諾酮類可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度尿路感染。頭霉素類抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的

次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素

類、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.261ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023院內(nèi)獲得性肺炎的常用抗生素AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S8362ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級(jí)sepsis：

感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓CritCareMed,2013;41(2):580-637

三、當(dāng)今對(duì)重癥感染與碳青霉烯的認(rèn)識(shí)63ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌重癥感染顯著增加死亡死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR)一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)64ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/202365ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023當(dāng)今對(duì)感染性疾病抗生素選擇的臨床思考分類標(biāo)準(zhǔn)類型臨床思考發(fā)生速度急性;亞急性;慢性經(jīng)驗(yàn)性覆蓋病原體

嚴(yán)重程度輕度;中度;重度治療急迫性和選用殺菌劑細(xì)菌敏感性敏感菌;耐藥菌診斷依據(jù)及針對(duì)性覆蓋身體部位局部;全身

口服、靜脈宿主免疫力免疫正常;免疫缺陷

治療強(qiáng)度感染發(fā)生場(chǎng)所社區(qū);護(hù)理院；醫(yī)院；ICU

針對(duì)不斷變遷的耐藥菌合并癥單純性;復(fù)雜性組織濃度；綜合治理;預(yù)后安全性碳青霉烯類抗生素是最佳選擇66ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023碳青霉烯類是硫霉素基礎(chǔ)上研發(fā)的新型β內(nèi)酰胺類抗生素具有廣譜、強(qiáng)效、對(duì)絕大多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定藥敏可靠，接種物效應(yīng)小，臨床療效好是治療危重感染、混合感染、耐藥菌感染和初始抗生素治

療失敗患者的常用抗菌藥物之一耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低不同碳青霉烯類對(duì)不同類型的PBP有不同的親和力耐碳青霉烯類菌株的出現(xiàn)、增多和播散在當(dāng)今是新的挑戰(zhàn)67ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023不同抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科重癥感染患者死亡率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33368ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023起始充分治療顯著降低產(chǎn)ESBL腸桿菌重癥感染患者的病死率起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率數(shù)據(jù)來(lái)自PatersonDL等2004年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對(duì)病原體敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33369ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023升階治療與病死率降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218碳青霉烯BL/BLIs其他抗生素70ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/2023碳青霉烯類是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選治療藥物產(chǎn)ESBL腸桿菌感染抗菌藥物的選擇感染類型感染起源首選藥物可選藥物菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染社區(qū)獲得性感染厄他培南阿米卡星菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染院內(nèi)感染美羅、亞胺、帕尼阿米卡星非復(fù)雜性尿路感染社區(qū)獲得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸非復(fù)雜性尿路感染院內(nèi)感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33371ESBLs的耐藥機(jī)制和抗菌藥物應(yīng)用原則7/25/20232011年MDR-專家共識(shí)推薦治療方案KanjSS,etal.MayoClinProc.2011;86(3)250-259.對(duì)于重癥感染的MDR陰性菌感染的推薦建議病原體一線治療方案二線治療方案經(jīng)驗(yàn)性治療推薦方案：?jiǎn)我桓腥咎记嗝瓜?；替加環(huán)素單藥或聯(lián)合抗銅綠假單胞菌藥物治療藥物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合陽(yáng)性菌和陰性菌感染抗MRSA藥物聯(lián)合碳青霉烯類；替加環(huán)素單藥或聯(lián)合抗銅綠假單胞菌藥物治療抗MRSA藥物聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA藥物聯(lián)合多粘菌素目標(biāo)性治療推薦方案：產(chǎn)ESBLs腸桿菌碳青霉烯類；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加環(huán)素；氟喹諾酮類；多粘菌素產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌替加環(huán)素；多粘菌素磷霉素MDR銅綠假單胞菌抗銅綠假單胞