二甲雙胍50年課件

二甲雙胍:金標準

慶祝臨床應(yīng)用50年二甲雙胍:金標準

慶祝臨床應(yīng)用50年二甲雙胍歷史和傳承二甲雙胍Slide3山羊豆：雙胍早期研究的靈感山羊豆山羊蕓香，西班牙三葉草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法國紫丁香和教授雜草BaileyCJetal.PractDiabetesInt2004;21:115-7

HaddenDR.JRCollPhysiciansEdinb2005;35:258-60

PadfieldCJ.GuysHospRep1964;113:45-54Slide3山羊豆：雙胍早期研究的靈感山羊豆BaileySlide4山羊豆堿和二甲雙胍的化學(xué)結(jié)構(gòu)NH2–C–NH–CH2–CH–CNH–CH3CH3NH2–C–NH–C–NNHNHCH3CH3山羊豆堿二甲雙胍Slide4山羊豆堿和二甲雙胍的化學(xué)結(jié)構(gòu)NH2–CSlide5人類應(yīng)用山羊豆堿的早期數(shù)據(jù)051015051015202530糖尿病(非高脂肪餐)糖尿病(高脂肪餐)非糖尿病服藥后時間（小時）血糖

(mmol/L)MullerH,ReinweinH.ArchExpPathPharmacol1927;125:212-28Slide5人類應(yīng)用山羊豆堿的早期數(shù)據(jù)051015051Slide6二甲雙胍近期的歷史首次應(yīng)用于T2DM

19571960

證實改善胰島素作用

證實

‘抗高血糖’

非‘致低血糖’作用

1980s1995

進入美國心血管保護作用

(UKPDS34)

19982002

首次證實具有預(yù)防2型糖尿病發(fā)病的潛在作用

(DPP)Glucophage?monograph;IDF()

NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21

AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63

NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9多個治療指南支持二甲雙胍作為2型糖尿病和前糖尿病的基礎(chǔ)治療藥物

(IDF,ADA/EASD)

2005–07IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;

EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesSlide6二甲雙胍近期的歷史首次應(yīng)用于1960

證實改Slide7最早發(fā)表的二甲雙胍治療糖尿病臨床觀察最早的人體試驗正在進行。這個藥物的耐受性非常好，同時對各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治療中，二甲雙胍是否能占有一席之地，現(xiàn)在說來為時尚早。Lespremiersessaissurl'hommesontencours.Leproduitestremarquablementbientoléréetsonactivitésurlesucresanguinaétéretrouvéechezlesdiabétiquesdetoustypes.Ilestencoretropt?tpoursavoirsilaNNDGaurasaplacedansletraitementdudiabète.SterneJ.MarocMed1957;36:1295-6Slide7最早發(fā)表的二甲雙胍治療糖尿病臨床觀察最早的人Slide8二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經(jīng)驗(1)血糖

(mmol/L)JeanSterne醫(yī)生

治療的四名糖尿病人SterneJ.

Therapie1959;14:625-30Slide8二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經(jīng)驗(1)血糖Slide9%Patients糖尿病病程(y)干預(yù)成功：定義為未接受胰島素治療的患者尿糖完全轉(zhuǎn)為陰性，或胰島素治療的患者完全改用二甲雙胍后不再出現(xiàn)尿糖。干預(yù)部分成功被定義為尿糖減少到<10g/天，或胰島素的用量減少干預(yù)成功部分成功干預(yù)失敗AzeradE,LubetzkiJ.PresseMed1959;67:765-7二甲雙胍治療糖尿病的早期臨床經(jīng)驗(2)N=88Slide9%Patients糖尿病病程(y)干預(yù)成功Slide10二甲雙胍節(jié)省胰島素的最早證據(jù)0123456036912151805101520253003691215二甲雙胍

500mg

片/日()胰島素劑量U/日()血糖

(mmol/L)二甲雙胍劑量血糖水平胰島素劑量治療天數(shù)SterneJ.Therapie1959;14:625-30胰島素治療的2型糖尿病人Slide10二甲雙胍節(jié)省胰島素的最早證據(jù)0123456Slide11二甲雙胍抗高血糖作用的早期證據(jù)二甲雙胍3000mg最大平均變化

–2.3mmol/L(21%)服藥后時間（小時）空腹血糖

(mmol/L)正常血糖范圍

(4–6.1mmol/L)0246810121401234血糖控制不佳糖尿病組(n=15)血糖良好控制糖尿病組(n=7)非糖尿病組(n=10)RambertPetal.LaMedecinenFrance1961;September:29–37

RambertPetal.SemainedesH?pitaux1961;37:247-54Slide11二甲雙胍抗高血糖作用的早期證據(jù)二甲雙胍二甲雙胍化學(xué)與藥代動力學(xué)二甲雙胍Slide13二甲雙胍的立體物理特性NH2–C–NH–C–NNHNH2CH3CH3Metformin二甲雙胍NH2–C–NH–C–NNH2NHHPhenformin苯乙雙胍++PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).Slide13二甲雙胍的立體物理特性NH2–C–Slide14二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍苯乙雙胍親脂性親水親脂膜結(jié)合低親和力表面結(jié)合高親和力內(nèi)部結(jié)合清除快速,可預(yù)測較慢，不可預(yù)測對氧化磷酸化的影響無降低對血漿乳酸的影響極小改變顯著增加BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,

p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27Slide14二甲雙胍和苯乙雙胍的分子和生化差異二甲雙胍Slide15二甲雙胍口服的藥代動力學(xué)吸收Tmax2.5ht?1.5–4.9h絕對生物利用度50–60%峰值血漿濃度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白結(jié)合不結(jié)合分布容積63–276L代謝無顯著代謝排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage?)Slide15二甲雙胍口服的藥代動力學(xué)吸收Tmax2.5Slide16二甲雙胍的組織分布WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.白色脂肪肌肉肝臟空腸回腸10-310-410-510-6組織二甲雙胍濃度(nmol/kg)服后2h服后8h服后24h小鼠二甲雙胍50mg/kg口服Slide16二甲雙胍的組織分布WilcockC,B二甲雙胍抗高血糖作用作用機制二甲雙胍抗高血糖作用Slide18二甲雙胍針對2型糖尿病

病理生理中的主要內(nèi)分泌缺陷高血糖肝臟肌肉二甲雙胍減少肝糖產(chǎn)生增加葡萄糖攝取減少脂解作用增加脂肪二甲雙胍增加二甲雙胍減少Slide18二甲雙胍針對2型糖尿病

病理生理中的主要內(nèi)Slide19051520010203040全身葡萄糖利用率葡萄糖有氧代謝葡萄糖無氧代謝mmol/kg/minmg/kg/minmg/kg/minGianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35**p<0.05vs.placebo治療前安慰劑或二甲雙胍治療1月后PlacMetPlacMet0515202510*PlacMet二甲雙胍對胰島素敏感性的影響Slide19051520010203040全身葡萄糖葡Slide20二甲雙胍抗高血糖機制的安慰劑對照研究HbA1Cp<0.01肝糖輸出p<0.02胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取p<0.05葡萄糖無氧利用p<0.0502468100123012340.00.51.01.52.0安慰劑二甲雙胍(mg/kg/min)(%)(mg/kg/min)(mg/kg/min)12周治療

JohnsonABetal.Metabolism1993;42:1217-22Slide20二甲雙胍抗高血糖機制的安慰劑對照研究HbASlide21二甲雙胍對肝臟葡萄糖產(chǎn)生的影響HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9mmol/m2/minp=0.0009p=0.0002Slide21二甲雙胍對肝臟葡萄糖產(chǎn)生的影響HundalSlide22不同胰島素水平時

二甲雙胍對葡萄糖糖利用的影響胰島素輸注率(mU/kg): 0 0.8 3.2血漿葡萄糖(mmol/L):

二甲雙胍: 8.8 5.2 5.3

安慰劑: 9.9* 5.5 5.2 胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用(mg/m2/min)安慰劑二甲雙胍*0100200300400Hother-NielsenOetal.ActaEndocrinol(Copenh)1989;120:257-65*p<0.01Slide22不同胰島素水平時

二甲雙胍對葡萄糖糖利用的Slide23二甲雙胍對葡萄糖清除率的影響空腹血糖胰島素敏感性安慰劑二甲雙胍基線值HbA1C葡萄糖平均清除率p<0.0001p=0.03p=0.003p=0.036024681012024681012140102030405060700.00.51.01.52.02.53.03.5mL/kg/min%mmol/L%NagiDKetal.DiabetesCare1993;16:621-9Slide23二甲雙胍對葡萄糖清除率的影響空腹血糖胰島素Slide24二甲雙胍刺激腸道葡萄糖利用的實驗證據(jù)0.00.51.01.52.02.5空腸小腸回腸大腿隔肌脂肪大腦腸粘膜肌肉其他組織葡萄糖利用率

(二甲雙胍/對照)aa靜脈葡萄糖耐量試驗時，二甲雙胍和對照小鼠不同組織器官2－脫氧葡萄糖累積均值比值；p值：二甲雙胍與對照對比。NS：無顯著性p<0.05p<0.05p<0.05p=NSBaileyCJetal.BrJPharmacol1994;112:671-5Slide24二甲雙胍刺激腸道葡萄糖利用的實驗證據(jù)0.0Slide25二甲雙胍通過有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OCT1）

進入細胞OCT1+/+(100%)OCT1+/–OCT1–/–OCT1+/++

奎尼丁%OCT1+/+

細胞攝取的二甲雙胍-4-3-2-101OCT1+/+OCT1–/–p=0.012培養(yǎng)肝細胞攝取二甲雙胍二甲雙胍對小鼠血漿葡萄糖的影響D血漿葡萄糖(mmol/L)生理鹽水二甲雙胍

均值比較ShuYetal.JClinInvest2007;117:1422-31020406080100Slide25二甲雙胍通過有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1（OCT1Slide26二甲雙胍激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)運動缺氧/缺血AMP:ATP比值A(chǔ)MP結(jié)合到AMPKLKB1介導(dǎo)172位蘇氨酸殘基磷酸化

能量消耗能量儲存AMPK活化Thr-172AMPK

(失活)Thr-172AMPK

(活化)AMPPLKB1LongYCetal.JClinInvest2006;116:1776-83

HardieDGetal.JCellSci2004;117:5479-87

BoothFWetal.ProcNutrSoc2004;63:199-203Slide26二甲雙胍激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)Slide27二甲雙胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指標二甲雙胍治療后改變AMPKa2活性80%*AMPKThr-172磷酸化80%*乙酰輔酶A羧化酶活性a28%*肌糖原含量37%*葡萄糖輸注率b18%*全身葡萄糖利用b21%**p<0.05vs.基線;aP從圖表上估計的百分率改變;

b

高胰島素正糖鉗夾期間的數(shù)據(jù)MusiNetal.Diabetes2002;51:2074-81Slide27二甲雙胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指標Slide28二甲雙胍與脂肪酸代謝治療前治療后血漿FFA(mmol/L)血漿FFA轉(zhuǎn)換率

(mmol/kg/min)***p<0.05RiccioAetal.DiabeteMetab1991;17:180-4

GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35Slide28二甲雙胍與脂肪酸代謝治療前治療后血漿FFSlide29二甲雙胍抗高血糖機制小結(jié)(1)機制證據(jù)a注釋 肝臟葡萄糖輸出*****二甲雙胍主要的抗高血糖機制 外周葡萄糖利用****經(jīng)常觀察到，可能臨床上顯著 脂肪細胞脂解作用***臨床上觀察到，但相對次要的機制 腸道葡萄糖吸收*實驗證據(jù)提示有一定作用 b-細胞功能*****長期數(shù)據(jù)(UKPDS)不支持對b-細胞功能有顯著直接作用

a*僅有實驗證據(jù);*****強烈臨床證據(jù)Slide29二甲雙胍抗高血糖機制小結(jié)(1)機制證據(jù)a注Slide30二甲雙胍抗高血糖機制小結(jié)(2)葡萄糖膜流動性胰島素受體激酶級聯(lián)葡萄糖轉(zhuǎn)運子

募集/活化葡萄糖毒性

脂毒性

細胞內(nèi)葡萄糖代謝

AMPK途徑激活

作用于線粒體YangJ,HolmanGD.Endocrinology2006;147:2728-36;

KumarN,DeyCS.BrJPharmacol2002;137:329-36;GrigorescuFetal.

DiabeteMetab1991;17:146-9;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27.二甲雙胍的作用Slide30二甲雙胍抗高血糖機制小結(jié)(2)葡萄糖膜流二甲雙胍的耐受性和安全性二甲雙胍的耐受性和安全性Slide32二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關(guān)系二甲雙胍劑量(mg/day)%患者胃腸道副作用率因胃腸道副作用中斷治療率GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7Slide32二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關(guān)系二甲雙胍劑量Slide33二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒問題的解決飲食或磺脲類血糖未控制的2型糖尿病患者，隨機

(4:1),開放,活性對照,平行組，為期1年的臨床試驗二甲雙胍

(n=7227)vs.其他常規(guī)治療

(n=1505)主要終點:嚴重不良事件,死亡,住院

95%把握度檢測二甲雙胍治療的發(fā)生率為5/10,000病人年的事件CryerDRetal.DiabetesCare2005;28:539-43二甲雙胍干預(yù)與傳統(tǒng)治療的結(jié)局比較研究

(COSMIC)Slide33二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒問題的解決飲食或磺脲Slide34COSMIC研究中二甲雙胍治療沒有乳酸酸中毒CryerDRetal.DiabetesCare2005;28:539-43二甲雙胍(n=7227)常規(guī)治療

(n=1505)p全因死亡：1.1(0.9to1.4)1.3(0.8–2.0)0.596全因住院：9.4(8.8to10.1)10.4(8.9to12.1)0.229乳酸酸中毒住院或死亡未觀察到乳酸酸中度

其他代謝原因住院0.9(0.7to1.2)0.9(0.5to1.6)1.000優(yōu)勢比(95%CI)Slide34COSMIC研究中二甲雙胍治療沒有乳酸酸中Slide35二甲雙胍和其他治療的乳酸酸中毒的系統(tǒng)性綜述獨立系統(tǒng)性Cochrane綜述>1月二甲雙胍(單藥治療或聯(lián)合治療)二甲雙胍47,846病人年其他抗糖尿病藥物38,221病人年

無乳酸酸中毒發(fā)生不同治療組乳酸酸中毒發(fā)生率的估計上限相似二甲雙胍：6.3/100,000病人年其他治療：7.8/100,000病人年SalpeterSetal.CochraneDatabaseSystRev2006:CD002967Slide35二甲雙胍和其他治療的乳酸酸中毒的系統(tǒng)性綜述Slide36二甲雙胍主要禁忌癥可能導(dǎo)致組織缺氧的急或慢型疾病,如心功能衰竭或呼吸衰竭，新近心肌梗塞，休克肝功能不全,急性酒精中毒,酗酒腎功能衰竭或腎功能異常血清肌酐<1.5mg/dl（男性）or1.4mg/dl(女性）可能影響腎功能的急性情況 (如脫水，

嚴重感染，休克，

靜脈注射碘造影劑)哺乳，糖尿病酮癥酸中毒，

糖尿病前驅(qū)昏迷，二甲雙胍或其賦形劑過敏Slide36二甲雙胍主要禁忌癥可能導(dǎo)致組織缺氧的急或慢二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥糖尿病預(yù)防二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥Slide38美國糖尿病預(yù)防計劃（DPP研究）3234例IGT二甲雙胍+標準生活方式建議安慰劑

+標準生活方式建議強化生活方式建議雙盲隨機開放DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403Slide38美國糖尿病預(yù)防計劃（DPP研究）3234Slide39糖尿病危險vs標準生活方式(%)p<0.001vs.*baseline,?metformin**?DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究:二甲雙胍與強化生活方式比較Slide39糖尿病危險vsp<0.001vs.*Slide40與安慰劑相比糖尿病危險的降低(%)強化生活方式干預(yù)二甲雙胍年齡(y)25–4445–59>60空腹血糖(mmol/L)5.3–<6.16.1–7.0BMI(kg/m2)22–<3030–<35>35DPP研究的亞組分析DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403Slide40與安慰劑相比強化生活方式干預(yù)二甲雙胍年齡Slide41印度糖尿病預(yù)防計劃IGT:葡萄糖耐量異常(空腹血糖<7.0mmol/L+2hOGTT血糖7.8–11.0mmol/L)531例印度

IGT人群R對照組(n=136):無干預(yù)生活方式干預(yù)(n=133):

30分鐘/天運動鍛煉+個體化飲食建議二甲雙胍：1000mg/天二甲雙胍+生活方式干預(yù)RamachandranAetal.Diabetologia2006;49:289-97Slide41印度糖尿病預(yù)防計劃IGT:葡萄糖耐量異常Slide42印度糖尿病預(yù)防計劃結(jié)果與對照組相比的相對危險降低p 0.018 0.029 0.022NNT 6.4 6.9 6.5NNT:預(yù)防1例糖尿病發(fā)生需要干預(yù)治療3年的例數(shù)RamachandranAetal.Diabetologia2006;49:289-97Slide42印度糖尿病預(yù)防計劃結(jié)果與對照組相比的p 0Slide43第一步:發(fā)現(xiàn)危險因子選擇性篩查簡單的危險因子問卷調(diào)查，根據(jù)危險分值采取進一步的評價措施第二步:量化危險因子測定血漿血糖(IGT,IFG)FPG6.1–6.9mmol/L行OGTT測量其他危險因子(如腰圍,TG,CVD,糖尿病家族史)第三步:進行干預(yù)

危險因子開始生活方式干預(yù)促進體重減輕FPG6.1–6.9mmol/L在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上加用二甲雙胍a尤其是<60歲和BMI>30kg/m2(某些人群>27kg/m2)500–1700mg/日可能是最有效劑量AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63糖尿病前期的治療:IDF指南的基本原則a也可考慮阿卡波糖(如能耐受)或奧利司他Slide43第一步:第二步:第三步:AlbertiKSlide44IFG或IGTIFG和IGT同時具備以下1項或以上:

年齡

<60歲

BMI>35kg/m2

糖尿病家族史

高甘油三酯

低HDL-c

高血壓

HbA1C>6.0%臨床表現(xiàn)生活方式干預(yù)減輕體重5–10%30分鐘/日中度體育運動生活方式干預(yù)(同上)

和/或二甲雙胍850mgb.i.d.干預(yù)措施糖尿病前期的治療:ADA指南NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9Slide44IFG或IGTIFG和IGT同時二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥多囊卵巢綜合癥

(PCOS)二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥Slide46二甲雙胍治療PCOS的理論依據(jù)胰島素抵抗和高胰島素血癥是PCOS的主要內(nèi)分泌缺陷改善胰島素抵抗是二甲雙胍主要作用機制二甲雙胍節(jié)省胰島素和減輕高胰島素血癥二甲雙胍不增加體重二甲雙胍不導(dǎo)致低血糖Slide46二甲雙胍治療PCOS的理論依據(jù)胰島素抵抗和Slide47二甲雙胍對PCOS患者胰島素敏感性的影響基線治療6月后空腹胰島素(mU/mL)胰島素敏感性

(M/Iratio,mmol/kg.min/mU/mL)p=0.057ap=0.024aa組間差異(ANOVA)MoghettiPetal.JClinEndocrinolMetab2000;85:139-46Slide47二甲雙胍對PCOS患者胰島素敏感性的影響基Slide48二甲雙胍對PCOS患者排卵和妊娠率的影響二甲雙胍

vs.安慰劑二甲雙胍比值比(95%CI)p排卵率 3.9(2.3to6.7) <0.00001妊娠率 2.8(0.9to9.0) 0.09二甲雙胍+克羅米芬vs.克羅米芬單藥排卵率 4.4(2.4to8.2) <0.00001妊娠率 4.4(2.0to9.9) 0.0003LordJMetal.TheCochraneLibrary,Issue3,2003

LordJMetal.BMJ2003;327:951-313個研究的薈萃分析結(jié)果，n＝543Slide48二甲雙胍對PCOS患者排卵和妊娠率的影響二Slide49治療指南支持克羅米芬抵抗的PCOS患者使用二甲雙胍“克羅米芬治療無效，BMI超過25的無排卵PCOS婦女應(yīng)該采取二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療，因為可以提高排卵和妊娠率.”

NICEGuidelineCG11Fertility2004“二甲雙胍應(yīng)該考慮作為大部分PCOS婦女的初始治療，尤其是那些超重或肥胖患者。二甲雙胍改善PCOS患者的多種代謝異常，并可改善月經(jīng)周期和妊娠

能力.”

AACEPositionstatement2004Slide49治療指南支持克羅米芬抵抗的“克羅米芬治療無二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥胰島素抵抗狀態(tài)二甲雙胍的未來潛在新適應(yīng)癥Slide51非酒精性脂肪肝病(NAFLD)與

心臟代謝疾病危險升高相關(guān)NoNAFLD(n=400)WithNAFLD(n=400)pWHO代謝綜合癥(%)72.887.3<0.001NCEP/ATPIII代謝綜合癥(%)70.084.3<0.001冠狀動脈心臟病(%)15.522.0<0.001腦血管疾病(%)10.717.2<0.001外周動脈疾病(%)7.012.8<0.001TargherGetal.DiabetMed2006;23:403-9Slide51非酒精性脂肪肝病(NAFLD)與

心臟Slide52非酒精性脂肪肝病中二甲雙胍對肝功能的影響正常范圍(<40U/L)高于正常研究結(jié)束時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平:56.4%21.8%二甲雙胍

(n=55)對照組