優(yōu)化抗菌藥物治療課件

優(yōu)化抗菌藥物治療臨床藥學(xué)部朱孝芹

2013-10優(yōu)化抗菌藥物治療1優(yōu)化抗菌藥物治療的重要性抗菌藥物使用時(shí)間短（心臟病、糖尿病常年用藥）。耐藥發(fā)展快，壽命短。抗菌藥主要來源于細(xì)菌代謝產(chǎn)物，能產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的抗生素是有限的。殺滅細(xì)菌要找到靶位，靶位已被占得差不多。優(yōu)化抗菌藥物治療的重要性抗菌藥物使用時(shí)間短（心臟病、糖尿病常2主要內(nèi)容

抗菌藥物分類及作用機(jī)制各論（各類抗菌藥物作用特點(diǎn)及主要代表藥物）抗菌藥物耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)耐藥的抗生素選擇優(yōu)化抗菌藥物治療的具體方法

主要內(nèi)容3一、抗菌藥物分類及作用機(jī)制一、抗菌藥物分類及作用機(jī)制4按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（Ⅰ）抗生素（Ⅱ）化學(xué)合成抗菌藥一、β-內(nèi)酰胺類抗生素一、喹諾酮類二、氨基糖苷類二、磺胺類三、大環(huán)內(nèi)酯類三、硝基咪唑類四、林可霉素類（Ⅲ）抗真菌藥五、多肽類六、其他抗生素（磷霉素）

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（Ⅰ）抗生素5優(yōu)化抗菌藥物治療課件6β-內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)：

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類頭霉素類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu)：青霉素類7青霉素分類和代表藥物類別藥品名稱1.窄譜青霉素青霉素G鉀（鈉）鹽、普魯卡因青霉素、

芐星青霉素、青霉素Ⅴ、2.耐酶青霉素苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林4.抗假單孢菌青霉素哌拉西林、替卡西林5.廣譜青霉素類抗生素氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、

+酶抑制劑替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦6、廣譜青霉素阿莫西林/氟氯西林、

+耐酶青霉素阿莫西林/雙氯西林青霉素分類和代表藥物類別藥品名稱1.窄譜青霉素青霉素G鉀（鈉8頭孢菌素分類和代表藥物第一代頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢硫脒（國(guó)）第二代頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢替安第三代

氨噻肟類（能進(jìn)入炎癥腦脊液）短效：頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟長(zhǎng)效：頭孢曲松、頭孢地秦（免疫調(diào)節(jié)作用）翁基（抗假單孢菌屬類）

?；辜賳捂呔鷮兕悾╊^孢他啶頭孢哌酮第四代頭孢吡肟（對(duì)假單孢菌有效）頭孢菌素分類和代表藥物第一代頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、9頭孢菌素抗菌特征比較頭孢菌素陽性菌陰性菌第一代

+++

-/+第二代

++

+第三代

+

+++第四代

++

+++頭孢菌素抗菌特征比較頭孢菌素陽性菌陰性菌第一代+++-/10標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（107）時(shí)抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的MIC（ug/ml）22>1024256>1284644TEM-10PAB-C104225632>1284>102416TEM-3PAB-C34212832>1284>102432TEM-4PAB-C425643216>128851232SHV-2PAB-C148251232>128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256>1288>102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢曲松酶菌株在細(xì)菌不同接種物情況下的藥物MIC值（ug/ml）標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（107）時(shí)抗菌藥對(duì)產(chǎn)ESBL11常見頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng)1.對(duì)凝血功能的影響2.抗生素相關(guān)性腹瀉3.雙硫侖反應(yīng)

常見頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng)1.對(duì)凝血功能的影響12口服頭孢菌素

特點(diǎn)：主要用于輕中度感染和重癥感染的序貫治療。臨床常用的有：一代：頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（原藥型）二代：頭孢克洛、頭孢丙烯（原藥型）頭孢呋辛酯、頭孢替安酯、頭孢孟多酯（酯化型）三代：頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢布烯（氨噻烯型）頭孢泊肟酯、頭孢托侖酯、頭孢特侖酯（強(qiáng)）、頭孢他美酯（弱）口服頭孢菌素特點(diǎn)：主要用于輕中度感染和重癥感染的序貫治13頭霉素類1.抗菌活性類似二、三代頭孢菌素2.厭氧菌3.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)ESBLs菌有效。4.對(duì)假單孢菌無效結(jié)論：適用于腹部外科、婦產(chǎn)科、口腔科等的G-需氧菌與厭氧菌的混合感染，可替代青霉素類、頭孢菌素類或氨基糖苷類聯(lián)合甲硝唑的給藥方案。也可作為ESBLs菌感染的選用藥物。頭霉素類1.抗菌活性類似二、三代頭孢菌素14碳青霉烯類1.更廣譜、更高效對(duì)G+、G-菌、需氧菌、厭氧菌、多重耐藥菌均有強(qiáng)大作用。（對(duì)嗜麥芽假單孢菌天然耐藥）2.對(duì)產(chǎn)ESBLs和Ampc酶細(xì)菌有效3.對(duì)假單孢菌有效碳青霉烯類1.更廣譜、更高效15碳青霉烯類-亞胺培南

1.本品對(duì)糞腸球菌、非產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐青霉素菌株、多數(shù)黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單孢菌和部分伯克霍爾德菌耐藥。

2.本品是β-內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，對(duì)最近接受過亞胺培南治療，需降階梯選藥的住院病人應(yīng)選用耐酶的抗菌藥物。

3.由于治療中可迅速發(fā)生對(duì)亞胺培南耐藥，不單獨(dú)用于銅綠假單胞菌感染。合用氨基糖苷類，對(duì)腸球菌屬和部分銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用。

4.本品與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，易導(dǎo)致癲癇發(fā)作，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾患、腎功能減退（Ccr<20ml/min)或劑量過大患者，癲癇發(fā)生率達(dá)1.5%。碳青霉烯類-亞胺培南1.本品對(duì)糞腸球菌、非產(chǎn)β-內(nèi)酰16碳青霉烯類-美羅培南1.C1位導(dǎo)入甲基增加對(duì)腎肽酶穩(wěn)定性，C2位代以堿性弱的二甲基氨基吡洛烷側(cè)鏈，增強(qiáng)對(duì)G-需氧菌的活性，并減輕了腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。對(duì)銅綠，美羅培南的抗菌效力是亞胺培南的2-4倍，，且對(duì)耐亞胺培南的銅綠假單胞菌有效。誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶作用弱。2.抗G+菌：亞胺培南>美羅培南抗G-菌：美羅培南>亞胺培南碳青霉烯類-美羅培南1.C1位導(dǎo)入甲基增加對(duì)腎肽酶穩(wěn)定性，17美羅培南1gq8h—

0.5、1、2或3h(2000例)水平目標(biāo)%（TA%） 有效率（%）

點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）

0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA） 96.2 96.8 97.8 98.4肺炎克雷白氏桿菌 98.3 98.8 99.4 99.6陰溝腸桿菌 98.2 98.7 99.5 99.7粘質(zhì)沙雷菌 97.3 98.0 98.5 99.3鮑氏不動(dòng)桿菌 83.1 85.8 89.9 93.7銅綠假單胞菌 82.5 85.1 89.1 93.4對(duì)銅綠單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌3h靜脈點(diǎn)滴有顯著優(yōu)勢(shì)。

美羅培南1gq8h—

0.5、1、2或3h(18不同MIC值，美羅培南不同使用方法0.5g,q8h,靜脈點(diǎn)滴60分鐘1.0g,q12h,靜脈點(diǎn)滴60分鐘0.5g,q6h,靜脈點(diǎn)滴60分鐘1.0g,q8h,靜脈點(diǎn)滴60分鐘1.0g,q6h,靜脈點(diǎn)滴60分鐘1.0g,q8h,靜脈點(diǎn)滴2小時(shí)2.0g,q8h,靜脈點(diǎn)滴3小時(shí)｝｝MIC值2mg/L4mg/L8mg/L16mg/L不同MIC值，美羅培南不同使用方法0.5g,q8h,靜脈19美羅培南

延長(zhǎng)維持時(shí)間，增加%T＞MIC，對(duì)美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療。美羅培南延長(zhǎng)維持時(shí)間，增加%T＞MIC，對(duì)美羅培20優(yōu)化抗菌藥物治療課件21美羅培南的中樞神經(jīng)毒性比亞胺培南低的多美羅培南的中樞神經(jīng)毒性比亞胺培南低的多22單環(huán)β-內(nèi)酰胺類-氨曲南特點(diǎn)：1.對(duì)G-需氧菌，包括假單孢菌有效2.對(duì)G+需氧菌、厭氧菌無活性3.免疫性較青霉素和頭孢菌素低，除頭孢他啶外，與其他頭孢菌素不發(fā)生交叉過敏。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類-氨曲南特點(diǎn)：23優(yōu)化抗菌藥物治療課件24優(yōu)化抗菌藥物治療課件25β-內(nèi)酰胺酶抑制劑比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度入CSF穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生他唑巴坦

+++

++++√

++++

+克拉維酸

++

+++

×

++

++++舒巴坦

+++

++√

+++

++β-內(nèi)酰胺酶抑制劑比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度入CSF穩(wěn)定性誘26氨基糖苷類藥物來源分類可分為：（1）鏈霉菌屬的培養(yǎng)濾液中提取者：如鏈霉素、新霉素、卡那霉素等。（2）小單孢菌屬的培養(yǎng)濾液中提取者：如慶大霉素、西索米星等。（3）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷類藥物來源分類可分為：27氨基糖甙類殺菌效應(yīng)有劑量依賴性；毒性作用有時(shí)間依賴性；較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物后效應(yīng)；具有首次暴露效應(yīng)每日一次劑量理論基礎(chǔ)抗菌譜：需氧G-菌，腸球菌，無抗厭氧菌作用可損傷胎兒第八對(duì)腦神經(jīng)，妊娠期不應(yīng)使用可使重癥肌無力、帕金森病神經(jīng)病變加重——需要機(jī)械通氣口服不吸收，主要為肌注或靜滴，不宜靜推。氨基糖甙類殺菌效應(yīng)有劑量依賴性；毒性作用有時(shí)間依賴性；較長(zhǎng)時(shí)28大環(huán)內(nèi)酯類第一代：紅霉素、琥乙紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素第二代：羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素大環(huán)內(nèi)酯類第一代：29第一代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)窄譜，但比青霉素略廣，主要作用于需氧G+菌及軍團(tuán)菌（首選），衣原體和支原體等。快速抑菌劑，其血藥濃度低。不易透過血腦屏障。紅霉素類:不耐酸，需制成腸溶劑型，胃腸道不良反應(yīng)大，且生物利用度低。酯化紅霉素類，具有肝毒性，國(guó)內(nèi)外已趨向于不用琥乙紅霉素、無味紅霉素。一代其他品種抗菌作用都未超過紅霉素，但胃腸反應(yīng)輕，肝毒性低。第一代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)窄譜，但比青霉素略廣，主要作用于需氧G+30第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)抗菌譜拓寬，覆蓋了淋球菌、弓形體、分支桿菌?？咕钚蕴岣?，尤其是克拉霉素，抗菌效力強(qiáng)于紅霉素。耐酸，口服生物利用度優(yōu)于一代。半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)效。（克拉霉素：t1/2為3-4h；羅紅霉素：10-13h；阿齊霉素：41h)。組織濃度比血濃度高，可達(dá)同期血藥濃度的10-100倍。胃腸道不良反應(yīng)低。第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)抗菌譜拓寬，覆蓋了淋球菌、弓形體、分支桿31成人肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)1.亞洲地區(qū)CAP中非典型致病原流行狀況的調(diào)查結(jié)果顯示，亞洲地區(qū)CAP中肺炎支原體肺炎占12.2％，而我國(guó)上海和北京兩地CAP中肺炎支原體肺炎的比例卻分別高達(dá)26.7％和22.3％。2.在不久前完成的一項(xiàng)7個(gè)城市l(wèi)2家醫(yī)院參加的全國(guó)性成人CAP致病原調(diào)查中，肺炎支原體肺炎的比例也達(dá)到了20.7％，已經(jīng)超過了肺炎鏈球菌，成為成人CAP的首要致病原。3.支原體在1898年被發(fā)現(xiàn)，是一種簡(jiǎn)單的原核生物，沒有細(xì)胞壁，其大小介于細(xì)菌和病毒之間。β-內(nèi)酰胺類缺乏作用靶點(diǎn)，大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類是常用藥物。4.在我國(guó)北京、上海兩家醫(yī)院，兒童呼吸道感染患者中肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率已經(jīng)超過了80％。最近，北京朝陽醫(yī)院報(bào)道的一組成人肺炎支原體感染患者中，肺炎支原體對(duì)紅霉素的耐藥率也達(dá)到了69％，由于其對(duì)肺炎鏈球菌的耐藥率也很高，現(xiàn)不單獨(dú)用于CAP治療。成人肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)1.亞洲地區(qū)CAP中非典型致32阿奇霉素-用法用量1、將本品用適量注射用水充分溶解，配制成1ml含0.1g溶液，再加入至250ml或500ml的0.9％氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，最終阿奇霉素濃度為1.0～2.0mg/ml靜脈滴注2、滴注時(shí)間：1.0mg/ml，滴注3小時(shí)；

2.0mg/ml，滴注1小時(shí)

阿奇霉素-用法用量1、將本品用適量注射用水充分溶解，配制成133血藥濃度時(shí)間首劑加倍血藥濃度時(shí)間首劑加倍34估算多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥物的累積程度圖2-7相同給藥方案下去甲麻黃堿和苯巴比妥的時(shí)量曲線引自RowlandM,TozerTN.

臨床藥動(dòng)學(xué).

湖南科學(xué)技術(shù)出版社,1999.30mg，q8ht1/2=4ht1/2=100h估算多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥物的累積程度圖2-7相同給藥35新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志給予為期五天劑量的阿奇霉素的療法稱為Z-Pak，是一種為治療支氣管炎、耳部感染和其他一些感染性疾病而常被開具的抗生素。然而，在治愈疾病的同時(shí)它可能會(huì)造成危害。在2012年5月17日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)開始一個(gè)為期五天的Z-Pak療程比用抗生素阿莫西林所造成的心臟病相關(guān)死亡高出2.5倍。有心力衰竭、糖尿病，或之前有過心臟病發(fā)作，以及那些曾接受心臟搭橋手術(shù)或支架的患者其風(fēng)險(xiǎn)更高。如果你在進(jìn)行Z-Pak治療時(shí)感到頭暈或發(fā)生昏厥，要立即向醫(yī)生報(bào)告。新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志給予為期五天劑量的阿奇霉素的療法稱為Z-Pa36大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合其他抗菌藥物對(duì)細(xì)菌生物被膜作用研究進(jìn)展

——醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2012年8月第31卷第8期大環(huán)內(nèi)酯類藥物能抑制生物被膜的形成，減少細(xì)菌黏附，增強(qiáng)其他藥物滲透性，但不能殺滅生物被膜內(nèi)的病原菌。但上述僅僅是在實(shí)驗(yàn)室或體外細(xì)菌培養(yǎng)方面的研究進(jìn)展，而不是生物被膜在臨床實(shí)踐領(lǐng)域方面的研究成果。細(xì)菌粘附于接觸表面，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂質(zhì)蛋白等，將其自身包繞其中而形成的大量細(xì)菌聚集膜樣物。大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合其他抗菌藥物對(duì)細(xì)菌生物被膜作用研究進(jìn)展

37臨床藥師對(duì)1例靜滴阿奇霉素致肝功能異常藥學(xué)監(jiān)護(hù)思考

—中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)肝臟是藥品濃集、轉(zhuǎn)化和代謝的主要器官，在藥品代謝中起著重要的作用。阿奇霉素主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)代謝，血藥半衰期可長(zhǎng)達(dá)35－48小時(shí)，有關(guān)研究證實(shí)阿奇霉素在肝臟中的濃度可超過血漿濃度25－200倍，用藥時(shí)間過長(zhǎng)易導(dǎo)致藥物在肝臟中的蓄積，加重對(duì)肝臟的毒性，導(dǎo)致肝功能受損。由于阿奇霉素半衰期長(zhǎng)，且具有典型的抗生素后效應(yīng)，在停藥的72小時(shí)內(nèi)仍然能夠保持最小有效抑菌濃度。阿奇霉素靜脈輸液給藥發(fā)生肝損害的不良反應(yīng)明顯高于口服給藥，非病情需要或病情穩(wěn)定時(shí)，建議序貫療法使用口服制劑。臨床藥師對(duì)1例靜滴阿奇霉素致肝功能異常藥學(xué)監(jiān)護(hù)思考

38淺談阿奇霉素的臨床應(yīng)用及其抗生素后效應(yīng)

—北方藥學(xué)2012年第9卷第8期小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南中推薦的口服用法即“用3停4”為1療程。有研究表明，阿奇霉素三天停四天的序貫療法與連續(xù)給藥對(duì)比，抗菌效果相似，但肝功能的損害明顯低于連續(xù)給藥組。淺談阿奇霉素的臨床應(yīng)用及其抗生素后效應(yīng)

39糖肽類-萬古霉素對(duì)G+球菌、桿菌均有強(qiáng)大作用。對(duì)MRSA、MRCNS、腸球菌有效。具有耳毒性和腎毒性僅用于嚴(yán)重G+菌感染，不做常規(guī)使用。對(duì)難辨梭菌有較強(qiáng)活力，可治療偽膜性腸炎。替考拉寧抗菌譜同萬古霉素，但不良反應(yīng)低（6-13%），萬古霉素為25%。替考拉寧對(duì)金葡菌（包括MRSA)、鏈球菌、腸球菌及艱難梭菌的作用優(yōu)于萬古霉素，對(duì)MRCNS作用較萬古霉素差。糖肽類-萬古霉素對(duì)G+球菌、桿菌均有強(qiáng)大作用。40林可霉素類（林可霉素、克林霉素）抗菌譜較紅霉素窄，對(duì)大多數(shù)G+球菌和厭氧菌（難辨梭菌除外）有效，對(duì)G-菌作用差（耐藥）。骨組織中濃度高，可透過胎盤和有炎癥時(shí)血腦屏障，新生兒、孕婦禁用。主要經(jīng)膽汁、糞便排泄，可致腸道菌群失調(diào)和嚴(yán)重偽膜性腸炎。林可霉素類（林可霉素、克林霉素）抗菌譜較紅霉素窄，對(duì)大多數(shù)G41喹諾酮類第一代：萘啶酸、吡洛酸第二代：吡哌酸第三代（Ⅰ組）：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星第三代（Ⅱ組）：司帕沙星、左氧氟沙星第四代：莫西沙星、加替沙星、吉米沙星喹諾酮類第一代：萘啶酸、吡洛酸42喹諾酮類喹諾酮類43喹諾酮類口服AUC高，可透過炎性血腦屏障，t1/2長(zhǎng)，組織分布好，細(xì)胞內(nèi)濃度高，可用于前列腺、骨關(guān)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。環(huán)丙沙星對(duì)G-活性強(qiáng)。左氧氟沙星對(duì)G+活性強(qiáng)。喹諾酮類口服AUC高，可透過炎性血腦屏障，t1/2長(zhǎng)，組織分44喹諾酮類主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)，斑丘疹多見。光敏反應(yīng)，應(yīng)用本類藥物后曬太陽，會(huì)引起光敏反應(yīng)。關(guān)節(jié)損害，跟腱炎，國(guó)外有應(yīng)用培氟沙星后劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)跟腱斷裂的報(bào)道。有跟腱炎要避免使用這類藥物。心臟毒性，使QT間期延長(zhǎng)—室性心動(dòng)過速—心臟驟停。格帕沙星（葛蘭素公司開發(fā)）上市后，幾個(gè)病人因上述原因死亡，上市不到一年就退市了，損失十幾億美元。司帕沙性和洛美沙星使用也因此受到限制。喹諾酮類主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)，斑丘疹多見。45喹諾酮類主要不良反應(yīng)肝毒性，ALT、AST升高，輝瑞公司的曲伐沙星可引起肝功能衰竭，在美國(guó)已撤市。溶血反應(yīng)，替馬沙星（史克公司）抗厭氧菌活性強(qiáng)，上市后在大量人群中使用發(fā)現(xiàn)有6人因溶血出現(xiàn)腎功能衰竭死亡，被退出市場(chǎng)。干擾糖代謝，影響血糖水平，而且不能預(yù)測(cè)引起低血糖，還是高血糖。尤其低血糖發(fā)生后危害極大。FDA在2001-1-1至2005-6-30共收到加替沙星致血糖紊亂報(bào)道338例，死亡20例，2006年5月15日，百時(shí)美-施貴寶將加替沙星從美國(guó)和加拿大撤市。我國(guó)也在說明書中提示糖尿病患者禁用。中樞神經(jīng)毒性，本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志損害改變、視力損害等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，本類藥物不用于癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。喹諾酮類主要不良反應(yīng)肝毒性，ALT、AST升高，輝瑞公司的曲46【藥理】8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，C-7位上的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)加強(qiáng)了抗革蘭陽性菌的作用，故抗革蘭陽性菌的作用強(qiáng)于傳統(tǒng)氟喹諾酮類藥，同時(shí)與其它氟喹諾酮類藥相比，更少或更晚引起對(duì)革蘭陽性菌耐藥。另外，分子中的甲氧基則加強(qiáng)抗厭氧菌作用。藥效學(xué)

7【藥理】8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，C-7位上的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)47硝咪唑類（甲硝唑、替硝唑）對(duì)G+及G-厭氧菌具有強(qiáng)大殺菌作用。（包括破傷風(fēng)桿菌），對(duì)一些原蟲也有活性。對(duì)需氧菌無效，用于需氧/厭氧菌混合感染，需聯(lián)合用藥。孕婦禁用，哺乳婦女至少停藥5-7天。替硝唑?qū)Υ嗳鯏M桿菌及梭狀牙胞桿菌屬活性比甲硝唑強(qiáng)。半衰期12-14h。硝咪唑類（甲硝唑、替硝唑）對(duì)G+及G-厭氧菌具有強(qiáng)大殺菌作用48禁忌：有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患和血液病者禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用。

禁忌：有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患和血液病者禁用。49厭氧菌分類厭氧菌分為厭氧芽孢桿菌和無芽孢厭氧菌。厭氧芽孢桿菌屬梭菌屬革蘭氏陽性菌，臨床常見的有破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、肉毒梭菌及艱難梭菌。主要引起外源性感染。無芽孢厭氧菌為多個(gè)屬的球菌和桿菌。大多為人體正常菌群的成員，主要引起內(nèi)源性感染。在臨床厭氧菌感染中，無芽孢厭氧菌的感染率占90%，以混合感染多見。與人類疾病相關(guān)的主要無芽孢厭氧菌桿菌球菌革蘭氏陰性類桿菌屬、普雷沃菌屬、樸啉單胞菌屬、梭桿菌屬韋榮球菌屬革蘭氏陽性丙酸桿菌屬、雙歧桿菌屬、真桿菌屬、放線菌屬消化鏈球菌屬厭氧菌分類厭氧菌分為厭氧芽孢桿菌和無芽孢厭氧菌。桿菌球50肺部厭氧菌感染：肺部厭氧菌感染的診斷極端困難，原因是任何通過口咽的分泌物均可被污染，故咳出來的痰送厭氧菌培養(yǎng)，均不能作為厭氧菌感染診斷的依據(jù)。目前采用環(huán)甲膜穿刺法，收集標(biāo)本進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)，是比較安全可靠的方法。本組所分析的肺部感染患者中，厭氧菌感染占66%，其原因可能與下列因素綜合作用有關(guān):①慢性肺部疾病，因長(zhǎng)期缺氧，使氧化一還原電位(Eh)降低，有利于厭氧菌在組織中生長(zhǎng)繁殖。②年老體弱及長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素等，引起全身免疫機(jī)能下降。此外，口腔衛(wèi)生不良及咳嗽反射受抑制，也是肺部厭氧菌感染的常見背景。肺部厭氧菌感染的病原與臨床分析實(shí)用內(nèi)科雜志1988年第8期肺部厭氧菌感染：肺部厭氧菌感染的診斷極端困難，原因是任何通過51厭氧菌感染的臨床特征排出物呈黃綠色、有惡臭，與腫瘤相關(guān)的感染，發(fā)生在使用氨基糖甙類抗生素的感染；病程呈亞急性或慢性；涂片有菌,而需氧菌培養(yǎng)無細(xì)菌生長(zhǎng)；用青霉素類抗生素藥物治療癥狀無明顯緩解；應(yīng)用替硝唑；甲硝唑治療有效。厭氧菌感染的臨床特征52膿胸的藥物治療Ｍａｋｉｎｏ等測(cè)定了美羅培南從血液到胸水的穿透率（ＡＵＣ胸水／ＡＵＣ血液）為２６％～４６％。而克林霉素的穿透率為８０％甲硝唑的穿透率為９８％。作者未查到關(guān)于奧硝唑?qū)π啬ご┩感缘馁Y料，本病例從該病人的治療結(jié)果可推測(cè)奧硝唑?qū)π啬ご┩感砸草^好。臨床藥師參與膿胸藥物治療病例分析藥學(xué)服務(wù)與研究膿胸的藥物治療Ｍａｋｉｎｏ等測(cè)定了美羅培南從血液到胸水的穿透53與厭氧菌有關(guān)的感染：

2.1五官系統(tǒng)：慢性中耳炎、竇炎、齒齦炎、扁桃體炎等。2.2呼吸系統(tǒng)：吸入性肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫以及膿胸等2.3腹腔與腸道：闌尾炎、憩室炎、腹膜炎、肝膿腫、腹腔膿腫、支氣管肺炎、支氣管肺癌等。難辨梭狀芽胞桿菌則可引起偽膜性腸炎。2.4外傷或手術(shù)引起的創(chuàng)傷感染、缺氧性壞疽和壞死性肌膜炎等。2.5女性生殖系統(tǒng)：產(chǎn)后感染、膿性流產(chǎn)、盆腔或附件膿腫、子宮內(nèi)膜炎、子宮積膿等。2.6皮膚膿瘍、甲溝炎、乳房或腋下膿腫等。論厭氧菌感染用藥中國(guó)醫(yī)藥指南2012年1月第10卷第1期與厭氧菌有關(guān)的感染：

2.1五官系統(tǒng)：慢性中耳炎、竇炎、齒齦54無芽胞慶氧菌不產(chǎn)生外毒素，這是它們與梭狀芽胞桿菌明顯不同的地方。類桿菌屬能產(chǎn)生多種對(duì)人體有毒性的酶，主要有神經(jīng)氨酸酶、膠原酶、DNA酶等，這些酶都與細(xì)菌的侵襲力有關(guān)。革蘭氏陰性無芽胞厭氧桿菌也能產(chǎn)生內(nèi)毒素，引起膿毒性休克和彌漫性血管內(nèi)凝血。無芽胞厭氧菌感染人民軍醫(yī)1989年第1期無芽胞慶氧菌不產(chǎn)生外毒素，這是它們與梭狀芽胞桿菌明顯不同的地55磺胺類廣譜：對(duì)G+及G-菌均有抗菌作用，耐藥嚴(yán)重，現(xiàn)已少用。易導(dǎo)致肝腎損害及周圍神經(jīng)炎。致畸，孕婦、過敏者禁用?；前粪奏ぃ簽榱髂X的首選藥物。磺胺甲基異惡唑：應(yīng)多喝水避免結(jié)晶尿析出?；前奉悘V譜：對(duì)G+及G-菌均有抗菌作用，耐藥嚴(yán)重，現(xiàn)已少用。56三.細(xì)菌耐藥機(jī)制滅活酶產(chǎn)生孔蛋白改變主動(dòng)外排其他機(jī)制…靶點(diǎn)改變?nèi)?細(xì)菌耐藥機(jī)制滅活酶產(chǎn)生孔蛋白改變主動(dòng)外排其他機(jī)制…靶點(diǎn)改57滅活酶種類-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶:

磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素、紅霉素乙?；噶挚擅顾?、克林霉素乙?；傅茸钪饕臏缁蠲改壳耙寻l(fā)現(xiàn)300多種新的種類不斷出現(xiàn)對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素造成嚴(yán)重威脅滅活酶種類-內(nèi)酰胺酶最主要的滅活酶目前已發(fā)現(xiàn)300多種58臨床關(guān)注的重要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯類酶(AmblerB類金屬酶;AmblerA,D類-內(nèi)酰胺酶)臨床關(guān)注的重要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)59產(chǎn)ESBLs菌感染可選擇的藥物1.碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南2.酶抑制劑復(fù)合制劑：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦3.頭霉素類：頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾4.氨基糖苷類：阿米卡星、奈替米星5.喹諾酮類？：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，依據(jù)藥敏試驗(yàn)。6.四代頭孢菌素？：依據(jù)藥敏試驗(yàn)，原則上是不安全的。產(chǎn)ESBLs菌感染可選擇的藥物1.碳青霉烯類：亞胺培南、美羅60Ampc酶

Ampc酶是G-桿菌（陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌）所產(chǎn)生，由Ampc基因編碼產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶的代表酶，野生株低水平表達(dá)，接觸三代頭孢菌素后可使Ampc酶量增加，去除誘導(dǎo)劑后，酶表達(dá)水平將恢復(fù)至正?；A(chǔ)水平。首選作用底物是頭孢菌素、且不被克拉維酸所抑制,Ampc酶Ampc酶是G-桿菌（陰溝桿菌、61產(chǎn)ESBL與AmpC的耐藥譜差別

ESBLAmpC

耐藥譜 多重 多重對(duì)三代頭孢 多耐藥 耐藥頭孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐藥哌拉/他唑巴坦 大多敏感 耐藥頭霉素 大多敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感 敏感產(chǎn)ESBL與AmpC的耐藥譜差別62產(chǎn)Ampc酶細(xì)菌感染治療選擇藥物他唑巴坦對(duì)Ampc酶分子有較好的滅活作用，哌拉西林/他唑巴坦可抑制高產(chǎn)Ampc酶細(xì)菌的耐藥。亞胺培南、美羅培南四代頭孢氨基糖苷類抗生素喹諾酮類及磺胺類根據(jù)藥敏結(jié)果選用產(chǎn)Ampc酶細(xì)菌感染治療選擇藥物他唑巴坦對(duì)Ampc酶分子有較63耐甲氧西林G+球菌感染—萬古霉素

萬古霉素推薦用于：

1.甲氧西林耐藥G+球菌所致的嚴(yán)重感染

2.粒缺合并G+球菌感染者

3.青霉素過敏或其他抗生素治療無效的嚴(yán)重G+球菌感染

4.甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致的假膜性腸炎耐甲氧西林G+球菌感染—萬古霉素萬古霉素推薦用于：64非發(fā)酵菌屬感染藥物選擇綠膿桿菌：碳青霉烯類、阿米卡星、頭孢他啶、頭孢哌舒、頭孢吡肟不動(dòng)桿菌：碳青霉烯、頭孢哌舒嗜麥芽窄食單孢菌：替卡西林/克拉維酸、頭孢哌舒、氧氟沙星、SMZ/TMP

以上根據(jù)2008年度全國(guó)細(xì)菌耐藥情況監(jiān)測(cè)結(jié)果推薦用于經(jīng)驗(yàn)用藥，具體要根據(jù)本地區(qū)、本院的流行病學(xué)趨勢(shì)和細(xì)菌敏感情況經(jīng)驗(yàn)用藥，還需根據(jù)藥敏試驗(yàn)和臨床情況調(diào)整用藥。非發(fā)酵菌屬感染藥物選擇綠膿桿菌：碳青霉烯類、阿米卡星、頭孢他65四、優(yōu)化抗菌藥物治療四、優(yōu)化抗菌藥物治療66Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留爪】抗生素使用理想目標(biāo)1.有效控制感染，達(dá)到最佳療效；2.有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用；3.劑量和療程合理，防止產(chǎn)生耐藥菌株；4.避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)；5.選藥、給藥途徑、給藥方式合理。Dep.ofEmergencyMedicine【粉乖留67給藥濃度濃度依賴時(shí)間依賴給藥濃度濃度依賴時(shí)間依賴68給藥次數(shù)抗生素類別pk/pd參數(shù)藥物時(shí)間依賴性T>MIC>40%ζ青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、（短PAE）碳青霉烯類、克林霉素、惡唑烷類、

氟胞嘧啶、大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)間依賴性AUC24/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、（長(zhǎng)PAE）氟康唑、阿齊霉素濃度依賴性AUC24/MICG+>35G->100氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑

Cmax/MIC>8兩性霉素B、酮內(nèi)酯類PAE(post-ant