地中海貧血病診斷與治療規(guī)范

地中海貧血診斷規(guī)范地中海貧血是一種由珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致肽鏈合成障礙而引起的溶血性貧血，是我省發(fā)病率最高的人類單基因遺傳病之一。為了規(guī)范我省地中海貧血診斷，制定本診斷規(guī)范。一、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（基因診斷標(biāo)準(zhǔn)另定）（一）α地中海貧血1.重型α地中海貧血娠30～40周時，胎兒流產(chǎn)、死半小時內(nèi)死亡。胎兒嚴(yán)重貧血，全身水腫、蒼白，肝脾腫大，腹水，胸腔及心包亦常有積液，心臟擴(kuò)大，有輕度黃疸。胎盤巨大而易碎。孕檢時發(fā)現(xiàn)胎內(nèi)羊水過多可能是早期較特性的表現(xiàn)。臍血血紅蛋白分析：幾乎全為HbBar’s。（基因型檢查：為α0地中海貧血純合子,基因型為--/）2.中間型α地中海貧血臨床表現(xiàn)嬰1歲左右開始出現(xiàn)癥狀要現(xiàn)為輕中性貧血，疲乏無力、肝、可間歇發(fā)作輕度黃疸，約3患者有肝脾腫大。少數(shù)病情較重或年齡較大的患現(xiàn)類似重型β地中海貧血的特殊面容。般Hb70100g/L，者至Hb30～40g/LMCMCH及MCHC均降低。紅蛋白析：可見HBH量為5%～30%，還可見少量HbBart’s。HbA、HbA和HbF含量正?；蛏缘?。新2生兒臍血血紅蛋白分析：HbBarts多數(shù)>10%。（基因型檢查：為-α/--或αα/--）3.輕型α地中海貧血；感染時貧血可加重。實驗室檢查①血象MCVMCH與MCHC降低②紅細(xì)胞滲透脆性低z小體生成試驗陽性③血紅蛋白分析HbA和HbF含量正?；蛏缘托律鷥浩谀?血HbBart’s含量多數(shù)在1.5%～10%，于生后6個月消失。（基因型檢查：為αα/-或αα/α-或-α/-α）本病需與缺鐵性貧血相鑒別。4.靜止型α地中海貧血多數(shù)無臨床表現(xiàn)，成年人較難地貧篩查檢出。實驗室檢查新生兒期臍血能夠檢測到HbBart’s多在0.1%~1.5%，于出生后6個月消失。此類數(shù)通過新生兒疾病篩查檢出。（二）β地中海貧血1.重型β地中海貧血臨床表現(xiàn)：～12個月開癥狀，呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，腹，3～4歲時明顯，身材矮小，消性變形，顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額頂及枕部隆起、顴高、鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，兩眼距增寬形成特殊的“地中海貧血面容；實驗室檢查：象：貧血明顯，多數(shù)Hb<50g/L；呈小細(xì)胞低色素貧血，的1～35%②MV和紅細(xì)胞滲透脆性降低。③血紅蛋白分析：HbF明顯增高，大>40%，最高可達(dá)。HbF不增高應(yīng)排除近期輸血的影響，可在輸血后2周左右復(fù)查。HbA減少，HbA正?；驕p少。2（基因檢查：可確定基因型，結(jié)果為純合子）2.中間型β地中海貧血臨床表現(xiàn)：貧血程度和臨床癥狀多介于重型和輕型β發(fā)病年齡遲于重型，多在幼童期出現(xiàn)輕中度貧血，無特殊面容，脾臟常腫大。少數(shù)較重的中間型β地中海貧血患者，貧血較重，脾臟明顯腫大，需輸血。實驗室檢查①血象輕中度貧血細(xì)胞形態(tài)同重型β地中海貧血②MCV和紅細(xì)胞滲透脆性降低。③血白分析：HbF增高，含量一般為40%～80%；HbA正?；蛟龈?，可達(dá)4%～5%。2（基因檢查：可明確基因型，結(jié)果多為雙重）3.輕型β地中海貧血臨床表現(xiàn)：多無癥狀及體征；或有輕度貧血，脾臟輕度腫大，貧血可因妊娠或感染而加重；生長發(fā)育正常，無骨骼改變，能存活至老年。實驗室檢查：①血象：Hb正常或輕度降低，成熟紅細(xì)胞有輕度形態(tài)改變，可見少量靶形紅細(xì)胞②V和紅細(xì)胞滲透脆性輕度降低③血紅蛋白分析A2含量輕度增高，平均約5％，這是本型要特點F多正?；蜉p度增高，約為1%～3%；HbA輕度減少。（基因檢查：可明確基因型，結(jié)果為雜合子）二、治療規(guī)范傳統(tǒng)療：是指血鐵為主的療方法。地貧患者說規(guī)律輸血，足量除鐵，避免并發(fā)癥的發(fā)生”是治療的最基本原則，只有堅持這種最基本治療原則，才能夠保障患者日常良好的身體狀況和正常的生長發(fā)育，為日后進(jìn)行移植等進(jìn)一步治愈疾貴的機(jī)會。1．輸血1）輸血的目的輸血的主要功能紅細(xì)胞以保持患兒的血紅蛋白在正常范正常情況下6個月－6歲兒童血紅蛋白應(yīng)大于110g/L,6-14歲應(yīng)大于120g/L如果白30－40/L蛋于80g/L得患者極少能活至成人。目前主張采用高量輸血法就是在患兒血紅很低時給集輸注濃縮紅細(xì)胞使患兒血白水平迅速上至120－150g/L再每四周輸一次，使患兒的血紅蛋白維持在100g/L以上。高量輸長發(fā)育。高量輸血法的長處在于：1.明顯改善貧血狀況，使身體各足夠的氧氣，保證患兒的正常生長發(fā)育，心臟功能維持良好。2.抑制骨髓的明顯增生，使骨骼，減輕地中海貧血的特殊外貌。3.預(yù)防脾功能亢進(jìn)。4.糾正貧血，避免從食物中吸收過。，身體較能抵抗鐵質(zhì)所成的損害。2）如何規(guī)律輸血大部分重型β-患兒血紅蛋白不能保持達(dá)到70g/L生長發(fā)育落后有明顯的骨骼的改變，特有失聰?shù)那樾螘r患兒需要開始規(guī)血。通常情況下患者每周血紅蛋白下降10因此每四周需要輸注濃縮紅細(xì)公斤體重12ml。接受高量輸血法患的心臟功能較好，每公斤體重12ml的輸血量是安全的對于不規(guī)律輸血或低量輸血的患兒，由于有貧血性心臟病，因此宜采量多次的輸血的方法，將所需輸血量分為兩天輸注或每兩周輸注一次。隨著患兒的長大，每次所需血量亦隨著增加。輸血需要重呈，脾臟切除后又可減少輸注量。每次輸血前后均應(yīng)檢測血紅蛋白水平，從而掌握輸血的防止出現(xiàn)“低量輸血”的情形。對于以往低量輸血的患者，在輸完一次血后的第二到第給予第二次輸血將血紅蛋白提升至120－150g/L以后再維持每四周輸血1－2感到很有活力，食欲好轉(zhuǎn)，生長半年后骨骼會變得強(qiáng)壯。3）輸血并發(fā)癥a)過敏反應(yīng)當(dāng)患者對所輸注血液的血細(xì)胞發(fā)生過敏反應(yīng)時，可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)；當(dāng)對所輸注的血漿成分發(fā)生過敏反應(yīng)時，患者可出現(xiàn)尋麻疹。如果僅僅是偶然發(fā)生，用過濾器過濾白細(xì)胞。防止輸血反應(yīng)比較經(jīng)濟(jì)的方法是在輸血前注射地塞米松或氫化可的松，每月一次小劑量的類固醇激是安全的。b)溶血反應(yīng)由于配血或輸血過程中的錯誤，造成ABO血型不合溶血反應(yīng)，患者表現(xiàn)為發(fā)熱寒戰(zhàn)解醬油色這要求血庫工作人員及輸嚴(yán)格查對姓名及血型，防止發(fā)生輸錯血。25％地中海貧血患者可產(chǎn)生某種紅細(xì)胞抗體，使得患者在輸血后血紅蛋白快在5法是找出“完全的適合的供血者，這需要非常仔細(xì)的篩查血液，確定所輸血液不會對患者特定的紅細(xì)胞抗體產(chǎn)生反應(yīng)另一解決的方法就是給患者服用小劑量的類固醇激素。c)傳染性疾病輸血最常見是病毒性肝炎1人處以仍有輸血引的。因此地中海應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行三劑乙肝疫苗的接種（第06個月注射2，重急慢性肝炎，目前丙肝尚無有效疫苗來預(yù)防。2療1）鐵過多的毒性的β-地中海貧血患者體內(nèi)鐵負(fù)荷過多。反應(yīng)體內(nèi)鐵過多的最好指標(biāo)是鐵蛋白濃度。鐵蛋白是結(jié)合了鐵并儲存在肝臟和其他組質(zhì)，小量鐵蛋白流入血中，應(yīng)體內(nèi)儲存含量。鐵在體內(nèi)具有非常高的活性，二價鐵和三價鐵之間的轉(zhuǎn)換將獲得或丟失電及DNA的損害，引起細(xì)胞死亡和纖維化，導(dǎo)致全身多組織損害。如果不進(jìn)行除鐵治療，這種損害將是致命的。重型β-負(fù)荷年是要臟并發(fā)癥，此外還可因腦垂體的損害引起性機(jī)能減退及生長遲緩，還可見到內(nèi)分泌的并發(fā)癥包括糖尿病、甲狀腺機(jī)能減退、甲狀旁腺機(jī)能減退。肝臟纖維化和肝硬化、伴發(fā)肝炎也都是嚴(yán)重的并發(fā)癥。2）開始除鐵治療的時機(jī)對于重型β-血應(yīng)該開始除鐵治療。通常是在輸血1－20次后或體內(nèi)鐵蛋白水平超過000g/L時開始。如果在3歲以下開始除鐵，需要降低去鐵胺用量并生長和骨發(fā)育情況。如果可能，建議檢量。3）如何監(jiān)測鐵負(fù)荷在除鐵治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測鐵負(fù)荷，以便評價除鐵治療的效率，預(yù)防過渡除鐵帶來的并發(fā)癥。：這法，它鐵的多斷β-于2500ugL可降低心臟并發(fā)癥的發(fā)生率推薦的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為血清鐵蛋白持續(xù)低于1000ug/L如果短時間內(nèi)血應(yīng)查一次對于降性反應(yīng)具要意義。有條件的醫(yī)院可檢測肝鐵含量及。4)常用的除鐵劑前常用的除鐵劑包括去鐵胺注射鐵酮口服片劑。5)去鐵胺的應(yīng)用目前應(yīng)用最早且較為廣泛的除鐵劑是去鐵胺（諾華公司的生存及降低鐵過多相關(guān)的并發(fā)癥。不利之處在于去鐵胺過于昂貴及非腸道途徑給藥。a）影響去鐵胺除鐵治療的因素：給藥劑量：劑量增加，排鐵增多，但劑量與排鐵并不成正比，因此，隨著劑量的增加，去鐵胺的結(jié)合效。給藥途徑和時間：給藥時間越長，去鐵胺結(jié)合鐵的效率越高。肌肉注射較緩慢靜脈注射和皮下注射效既往的研究顯示，每日兩次皮下注射可達(dá)到與持續(xù)皮下注射類似。體內(nèi)鐵儲存量：體內(nèi)鐵儲存量越大藥后排除的鐵越多。維生素C素C它可增加合而增加鐵的排泄，但是如果攝則可造成鐵的毒性增加。推薦劑量為2－3mg/kg/d維素C被結(jié)合而出體外。對于剛開始除鐵治病人，維生素C的補(bǔ)充應(yīng)當(dāng)在數(shù)周之后開始。b）去鐵胺的應(yīng)用方法標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用方法是使用注射泵8－2小時持續(xù)皮下注射10％去鐵胺溶液。去鐵胺的用量應(yīng)根據(jù)鐵負(fù)荷和年齡進(jìn)行調(diào)整。一般來講，去鐵胺用量不超過40mg/kg/d，否則可造成生長停止。標(biāo)準(zhǔn)劑量為兒童20－40mg/kg/d，成人50mg/kg/d，每周5－6次。使用注射泵時應(yīng)將去鐵胺1瓶500mg溶解于5ml液體中成10的溶液，濃度過高可造成注射局部的反應(yīng)。針頭的注射部位應(yīng)避開重要血管、神經(jīng)和器官，腹部是最好的注射部位。為防止注射局部的紅腫和硬結(jié)，應(yīng)經(jīng)常輪換注射部位，除腹部外，三角肌部位及大腿外側(cè)也是可供選擇的注射部位。建議使用日歷記錄每周的用藥情況。在輸血的時候，常規(guī)治療以外增去鐵胺的輸注，1g注4小時，可接入輸液管道中，但切記不能直接加入血液中靜滴。c）應(yīng)用去鐵胺的并發(fā)癥皮膚局部反應(yīng)：搔癢、紅斑、硬結(jié)、輕－的不適是最常見的局部反應(yīng)，主要是去鐵胺的濃度不。注射部位的新瘍主要是因為去鐵胺注射到真皮內(nèi)所當(dāng)將注射針頭稍進(jìn)深層些。感染：耶爾小腸炎與去鐵胺相關(guān)，診斷起來困難，但是如果臨床懷疑感染，應(yīng)當(dāng)暫停胺的治療，尤其者表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹瀉和痛時。病人出現(xiàn)癥狀時應(yīng)立即給療。當(dāng)病人的癥狀得到控制以成足夠的抗生素時，可重新應(yīng)用胺。其他的感染例如克雷白菌感染在持續(xù)應(yīng)用胺時可出現(xiàn)病情。當(dāng)病人出現(xiàn)不可解釋的發(fā)熱時應(yīng)停止應(yīng)用去鐵胺,直到明確了病因為止。對去鐵胺的過敏反應(yīng)：很少可在嚴(yán)密觀察下脫敏治療。對同一個病人敏治療可能需要一次以上，如果成功脫敏，則可改用另外的除鐵劑。劑量相關(guān)的癥：對于鐵負(fù)荷太高的病人，如用過量的去鐵胺可導(dǎo)致以下并發(fā)癥：?聽力障礙：高頻聽覺失、耳鳴及耳聾現(xiàn)在大劑量應(yīng)用胺時，尤其是對荷不多的兒童。出現(xiàn)明顯的聽力，這將是永久的。因此應(yīng)每年聽力測定，去鐵量導(dǎo)致的聽力改對稱性的，如果是不對稱性的，提示是其他病理改變。?眼睛的毒副作用：癥狀包括夜盲、不對稱的視野、不對稱視覺及視力降低。的可出現(xiàn)視網(wǎng)膜沉著，對糖尿病是服用硫代二苯胺的病人發(fā)生高。當(dāng)病人出現(xiàn)并發(fā)癥時應(yīng)暫時去鐵胺，當(dāng)問題解決后改用小劑量。?生長遲緩：當(dāng)應(yīng)用大劑量去鐵胺時可發(fā)生生長遲緩，尤其是在小于3始除鐵治療的兒童。當(dāng)劑量降至40mg/kg/d以下時生長速度又可很快恢復(fù)。所以去鐵胺的推薦劑量為不超過40mg/k/d，同時進(jìn)行生長監(jiān)測。?骨骼的改變：在鐵負(fù)低的病人使用過鐵胺時較常見骨改變?？梢姼晒割愗E病骨損害其是發(fā)生在脊柱改變，出現(xiàn)不成比例的脊柱縮短，放射為脊柱骨的去骨化。這種變化是不可逆。?＞10mg/kg/h治。對無鐵過多并服用代二苯胺的病使用去鐵胺可導(dǎo)致昏。禁止快速靜鐵胺，以及快速沖洗含胺的靜脈管道。6)奧貝安可（去鐵酮）的應(yīng)用奧貝安可（加拿大奧貝泰克制藥有限公司）是目前國內(nèi)上市的唯一一個口療更加舒適，更加方便，堅持起來也更加地。奧貝安可與三價鐵有很強(qiáng)的親和力為31法為2/公斤體重，3/日，口服。服用奧貝安可后尿液呈紅色，紅褐色，棕色。奧貝安可不促進(jìn)致病性小腸耶菌的生長，而且奧貝安可有的去除心臟荷的療效。奧貝安可的不良反應(yīng)包括：關(guān)節(jié)痛、嗜中性粒細(xì)胞減少癥、胃腸功能紊亂、ALT升高、粒細(xì)胞缺乏癥（可逆性、體重增加。3脾栓塞在脾腫大時必要時可行部分脾栓塞術(shù)或部分脾切除術(shù)。三、預(yù)防規(guī)范（一）地中海貧血遺傳咨詢的種類1、婚前遺傳咨詢因為男女雙方或一方、或親屬中有地貧患者的困擾，但不知可否結(jié)婚、傳給后代機(jī)會如何而要求指導(dǎo)時而前來咨詢。咨詢醫(yī)生在明確男女雙方的診斷后，可就再發(fā)風(fēng)險做出評估。2、孕前或孕期咨詢夫妻雙方在孕前前來進(jìn)行咨詢，出的問題如下：（1）夫妻雙方或一方有地貧他們生育該患兒的有多大？是否需要做產(chǎn)前診斷？這類問題可按婚前咨詢的同類問。（2）咨詢者曾生育過重型或中貧患兒詢問再生育是否會出現(xiàn)情況，是否可以避免這類患兒的次再懷孕需要如何處理。（3）因XX市屬于地貧高發(fā)地區(qū)，擔(dān)心自己患有地貧要求檢查者。（二）遺傳咨詢的對象1、篩查疑為地貧的新生兒/兒童（家長；2、產(chǎn)前咨詢的對象；（1）夫妻雙方或一方為地貧攜帶者；（2）生育過重型或中間型地貧患兒的夫婦‘3、產(chǎn)前診斷對象；（1）夫婦雙方患有同型地貧攜帶者；（2）生過重型或者中間型地兒的夫婦。（三）遺傳咨詢的程序產(chǎn)前咨詢的程序：（1）C滲透脆性、地中相關(guān)檢查結(jié)果等；生過巴氏水腫胎、型α地貧或重型β患兒者詳閱先證者的地貧檢查結(jié)果孕婦生育史家族史等。（2）實驗室檢查：對于MCV≤80fl和/或MCH<27pg和/或紅細(xì)胞滲透脆性<60%或者其他地貧地貧篩查結(jié)果提示可能為地中海貧血者，建議進(jìn)行用，以確診稀有基因型地貧。（3）風(fēng)險評估處理意和建議根據(jù)者先證者的地貧基因診斷結(jié)果，否需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷，評估育的再發(fā)風(fēng)險。（4）產(chǎn)前基因檢測：根據(jù)需要確定檢查項目（α地貧產(chǎn)前基因診斷或β地貧產(chǎn)前基因診斷或羊水、臍地中海貧血產(chǎn)前診斷。（5）產(chǎn)前基因檢測結(jié)果的解釋以及可能的妊娠結(jié)局，干預(yù)措施的指導(dǎo)和提供。（6）密原則，存檔。地貧篩查、確診與產(chǎn)前診斷服務(wù)流程:、由當(dāng)?shù)馗麽t(yī)療機(jī)構(gòu)完成地貧篩查；、篩查陽市地貧行確診是通過《XX市地中海貧血轉(zhuǎn)診單，讓病人自行到市地貧診斷分中心完成診斷和干預(yù)；、市地貧診斷分中心應(yīng)為確診的地貧患治療和遺傳咨詢；、市地貧為需要供產(chǎn)前過綠色通道轉(zhuǎn)診。治療技術(shù)規(guī)范重度地貧：的規(guī)律輸血和去鐵治療治的方法造血干細(xì)胞移植。1.中度地貧及早的規(guī)血和去鐵也可以輔以中醫(yī)療法脾腫大者可作脾切除術(shù)。2.輕型地貧未出現(xiàn)貧血須治療出現(xiàn)輕度貧血者應(yīng)使用抗氧化保護(hù)紅細(xì)胞藥治療，出現(xiàn)黃疸的新生兒應(yīng)對癥退黃治療。輕型地中海貧血大多數(shù)患者無臨床癥狀，無需特殊治療，有個別患者由于造血功能不成熟上此生長發(fā)育旺可有中度貧如Hb<90g/L可服用抗氧化劑如維生素C、維生素E保護(hù)紅細(xì)胞、葉酸、維生素B6補(bǔ)充造血原料，減輕貧血癥狀。Hb在91-100g/L之間的，應(yīng)在15天后再測血常規(guī)，若15天后Hb若15天后Hb一般不用進(jìn)行補(bǔ)鐵治療，不要服用以補(bǔ)鐵為主的補(bǔ)血藥物，日常生活中應(yīng)適宜而不可過量食用含鐵較高的食物：如菠菜、蘋果、西蘭花、肝臟、牛肉等。如果確診合并有缺鐵性貧血則要進(jìn)療。、靜止型地貧：多癥狀，無需治療。地中海貧血遺傳咨詢要點（成年人：1.體檢時若血常規(guī)發(fā)現(xiàn)MCV和/或MCH降低者，應(yīng)疑為地貧，及時轉(zhuǎn)診到到XX市婦幼保健院遺傳?？崎T診進(jìn)行確接受遺傳咨詢。2.婚檢時男女雙方一方疑為地貧，雙方必須進(jìn)貧基因診斷。3.懷孕后應(yīng)盡早進(jìn)行地貧檢查，孕檢時若夫妻有一方疑為地貧，則夫妻雙方都必須進(jìn)行地貧基因診斷并接受遺傳咨詢。如果夫妻雙方均確診為同一類型的地貧，胎兒有1/4的幾率為重度貧血，則必須在孕16-20周抽羊水（20周后抽臍血）進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷，避免重型地貧兒出生。4.細(xì)菌或病毒感染、發(fā)燒、懷孕等可導(dǎo)致地貧患者出現(xiàn)貧血癥狀，應(yīng)對癥治療。實用案例分析案例1一對婚檢男女規(guī)檢查一方Hb119g/LMCV66.5fLMCH2.1pg,另一方MC847fL、MCH29.2pg血紅蛋白電泳均未發(fā)現(xiàn)異常醫(yī)生意見：一方地血篩查陽性，建議到基因診位進(jìn)一步診斷。分析與處理MCMH低于正常切值婚檢醫(yī)生已得出地貧篩查陽性的診斷。但處理意見中還需注意，M、MCH作為地貧篩查，有相當(dāng)一地貧不，此應(yīng)向男女雙方進(jìn)行地貧知識的宣教，強(qiáng)調(diào)作進(jìn)一步診斷的重要性，建議男女雙方同時到地貧基因診斷機(jī)構(gòu)作進(jìn)一步診斷，并做好知情告知和按有關(guān)要求的簽字記錄工作。案例、黃某，女，28，結(jié)婚一年半，娠，要求孕前檢查，地貧篩查結(jié)果Hb102g/L，MCV80fL、MCH27pg，HbA2.5%，被告知無異常，未要求其丈夫2進(jìn)行地貧篩查孕13周產(chǎn)檢時另一位醫(yī)生檢測其丈夫血常規(guī)Hb102g/LMCV75fL、MCH23pg，HbA1.9%，基因診斷結(jié)果為輕型α地貧（—SE/αα，黃某檢測結(jié)果2為靜止型α地貧（—α37—αα，并抽羊水進(jìn)行產(chǎn)前診斷，結(jié)果顯示胎兒為中間型α地貧（—α3/—SEA。黃某夫婦在充分了解中間型α地貧表現(xiàn)后，最終選擇終止妊娠。有對夫婦雙方均進(jìn)行地貧篩查，造成了漏診，臨床醫(yī)生應(yīng)注意地貧為常染色體隱性