第二十章藥物動(dòng)力學(xué)課件

第二十章生物藥劑學(xué)江西農(nóng)業(yè)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院生物物質(zhì)分離分析教研室第一節(jié)概述一、生物藥劑學(xué)的定義與研究內(nèi)容定義：

是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、用藥對(duì)象的生物因素與藥效三者之間的關(guān)系。研究內(nèi)容

劑型因素藥物的物理性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)輔料性質(zhì)劑型及用法處方中藥物的配合及體內(nèi)作用（配伍變化）工藝過程等用藥對(duì)象種族差異；性別；年齡；生理病理?xiàng)l件差異。藥效是指某藥物及其制劑

臨床療效副作用毒性

方面的總評(píng)價(jià)。二、藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度。藥物在體內(nèi)的過程吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程

分布分布是指藥物由血液循環(huán)運(yùn)送至各個(gè)臟器和組織的過程。由于藥物理化性質(zhì)及生理因素的差異，藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，僅有一小部分到達(dá)靶組織及產(chǎn)生藥理作用。

代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程，通常是在酶參與下的生物轉(zhuǎn)化過程。

排泄是指體內(nèi)藥物或代謝物通過排泄器官排出體外的過程，主要的排泄途徑為尿液、膽汁和糞便，有些藥物還可以通過呼吸道、唾液、乳汁和汗液排泄。藥物的吸收

藥物吸收是指藥物從給藥部位向血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。膜轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象，是藥物吸收、分布和排泄中的重要過程。一、藥物的胃腸道吸收細(xì)胞膜主要由磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。經(jīng)典模型是脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)。磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)一個(gè)簡單的磷脂分子:黃色的結(jié)構(gòu)代表親水基團(tuán)，從球體伸出的藍(lán)色尾巴代表疏水基團(tuán)磷脂藥物的透過機(jī)理由于生物膜通透性具有高度選擇性，所以藥物通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞有四種方式：被動(dòng)擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲和吞噬、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)擴(kuò)散凡是脂溶性藥物，由濃度高處經(jīng)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層向濃度低處運(yùn)輸，是一種單純的擴(kuò)散作用。另一種形式是膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)，為水溶性小分子藥物的吸收提供了途徑。被動(dòng)擴(kuò)散影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率的因素（1）藥物的理化性質(zhì)（2）膜本身的性質(zhì)（3）濃度梯度藥物擴(kuò)散動(dòng)力是胃腸道內(nèi)液體與血液間藥物濃度梯度。轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥物在吸收部位的濃度成正比。

Fick’s定律：V=A×K×DV-吸收速率A-膜表面積K-藥物的分配系數(shù)D-擴(kuò)散系數(shù)促進(jìn)擴(kuò)散通過鑲嵌在細(xì)胞膜上的載體蛋白的協(xié)助來進(jìn)行。細(xì)胞上的一定蛋白質(zhì)，可使一定的離子通過。（通道蛋白）是可飽和的。不能逆濃度梯度，速度比單純擴(kuò)散快得多。不消耗機(jī)體能量吞噬作用與胞飲作用粘附于細(xì)胞膜上的某些藥物如蛋白質(zhì)、甘油三酸酯等，隨著細(xì)胞膜的向內(nèi)凹陷而被包入小泡內(nèi)，該小泡隨即與細(xì)胞膜斷離而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這種過程稱為胞飲，

大分子藥物通過與膜上某種蛋白質(zhì)有特異的親和力，附著在膜上，質(zhì)膜內(nèi)陷，形成小囊，該物質(zhì)就被包圍在內(nèi)。隨即從質(zhì)膜上分離下來形成小泡，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，稱為吞噬作用（主要攝取固體物質(zhì)）。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)當(dāng)鈉-鉀泵完成Na+、K+的雙向主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，與此同時(shí)，形成Na+濃度梯度，使單糖等非電解質(zhì)逆著濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)成為可能。需要消耗能量。（1）胃腸道的吸收胃腸道包括胃、小腸、大腸三大部分，肝、膽、胰等器官雖然不屬于腸的主干部分，但它們與腸的消化、吸收功能密切相關(guān)。胃胃的主要功能是貯存和消化食物，由于胃粘膜上缺少絨毛，所以胃的吸收面積十分有限，且食物在胃部的停留時(shí)間較短，故胃不是藥物主要的吸收部位。胃小腸小腸的有效吸收面積極大，可達(dá)100平米大腸大腸包括盲腸、結(jié)腸、直腸三部分，其主要功能為：吸收水分和電解質(zhì)，以及貯存和排出糞便。部位pH膜血流量表面積轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是否繞過肝口腔約7較薄低劑量吸收好，迅速小短，不易控制是食管5-6很厚，無吸收－小短－胃1-3正常豐富小30-40min否十二指腸6-6.5正常豐富很大很短（6s）否小腸5-7正常豐富很大80cm2/cm約3-5h否大腸5.5-7－豐富不很大長達(dá)24h直腸是表1胃腸道生理和藥物吸收影響藥物吸收的因素人體的生理因素藥物本身的理化因素藥物的劑型因素其它因素影響藥物吸收的生理因素胃腸液的成分與性質(zhì)胃排空藥物在腸內(nèi)運(yùn)行速率和滯留時(shí)間藥物在循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)行藥物在腸道內(nèi)的代謝胃腸液的成分與性質(zhì)人每天分泌的胃液量約為2升左右,空腹時(shí)pH值約1，進(jìn)食后pH值約3-5；胃腸液的pH值：胃腸道各區(qū)段的pH值有顯著的差異，胃液呈高度酸性，小腸近端呈弱酸性，小腸幽門近處pH約為5.7，近端空腸為7.7，到大腸為8。大多數(shù)有機(jī)藥物都是弱酸性和弱堿性物質(zhì)，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。胃腸液的成分與性質(zhì)胃腸液中含有影響藥物吸收的一些物質(zhì)如膽鹽、酶類及粘蛋白。疾病會(huì)影響胃液pH（十二指腸潰瘍病人胃液PH比正常人低）；一些藥物也會(huì)影響胃液的分泌和胃液的pH（西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的pH值升高）

。胃排空定義：胃內(nèi)容物從胃幽門處排至小腸上部，稱為胃排空。胃空速率：單位時(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量。胃排空速率慢，弱酸性藥物吸收會(huì)增加；大部分藥物胃排空加快，到達(dá)小腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效時(shí)間也加快。對(duì)主動(dòng)吸收藥物，胃排空速度快，大量藥物同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，只有一小部分藥物被吸收。胃排空機(jī)制胃內(nèi)液體的排空與胃內(nèi)壓力的增加呈正相關(guān)。胃內(nèi)固體的排空：當(dāng)固體食物變?yōu)槭趁樱漕w粒小于2mm，此時(shí)方能從胃排到十二指腸。不能消化的固體排空：顆粒大于2mm排空機(jī)制不同?！跋g期肌電綜合波”胃排空的決定因素

①食物的組成和性質(zhì)。固體食物的排空比液體食物慢，含大量脂肪的飲食能延遲胃排空3～6小時(shí)，而淀粉類食物胃排空時(shí)間約1.5～3.5小時(shí)。②內(nèi)容物的粘度和滲透壓，隨著內(nèi)容物的粘度和滲透壓的增高，胃排空速率減小。③胃內(nèi)容物的體積，胃排空速率隨胃內(nèi)容物的增大而增大，當(dāng)胃中充滿胃內(nèi)容物時(shí)，對(duì)胃壁產(chǎn)生較大的壓力，胃所產(chǎn)生的張力也大，因而促進(jìn)胃排空，但是由于內(nèi)容物的體積大，全部排空所需的時(shí)間也要延長。④一些藥物對(duì)胃排空速率有很大的影響，如普魯苯辛抑制胃排空，而滅吐靈促進(jìn)胃排空。⑤身體所處的姿勢(shì)，向右側(cè)橫臥胃排空速率快，左側(cè)橫臥排空速率慢，走動(dòng)時(shí)排空速率更快。

藥物在腸內(nèi)運(yùn)行速率和滯留時(shí)間藥物在腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)主要有兩種類型：推進(jìn)（蠕動(dòng)）與混合。藥物在腸內(nèi)運(yùn)行速率和滯留時(shí)間小腸運(yùn)動(dòng)包括推動(dòng)和混合：推進(jìn)運(yùn)動(dòng)亦即蠕動(dòng)，它決定腸內(nèi)容物的運(yùn)行速度，而混合運(yùn)動(dòng)是小腸收縮的結(jié)果，使內(nèi)容物與分泌液充分混合，并為藥物與腸表面上皮接觸提供條件。

混合運(yùn)動(dòng)增加藥物吸收有兩個(gè)原因：1.對(duì)于水溶性差的藥物，混合運(yùn)動(dòng)可增加其溶解速率，從而增加藥物吸收程度。2.藥物的吸收速度與腸內(nèi)表面粘膜面積直接相關(guān)，而混合過程增加藥物與腸粘膜的接觸面，因而促進(jìn)藥物吸收。食物（1）食物影響胃排空速率。（2）食物影響胃腸道中的水分，常使胃腸內(nèi)的體液減少，增加胃腸道的粘度和滲透壓。（3）食物中含有的一些成分可能影響藥物的吸收，如食物中的脂肪可促進(jìn)膽酸的分泌，可增加難溶性藥物的吸收。

胃腸分泌物胃腸液中含有膽鹽、酶類及粘蛋白等物質(zhì)，可能對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生影響。

膽汁中的膽酸鹽對(duì)一些難溶性藥物有增溶作用，可促進(jìn)吸收，但也能與一些藥物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物質(zhì)而影響吸收，還可使制霉菌素、多粘菌素和萬古霉素失效。胃腸液中含有各種酶類，催化藥物發(fā)生各種代謝和轉(zhuǎn)化，從而影響進(jìn)入體循環(huán)的藥物量。

藥物在腸內(nèi)運(yùn)行速率和滯留時(shí)間結(jié)腸也有蠕動(dòng)和混合運(yùn)動(dòng)，增加了結(jié)腸內(nèi)膜的相對(duì)表面積，從而有利于水分的吸收。直腸給藥，其吸收面積小，腸液少，且有較多的糞便存在，因而影響藥物的釋放與溶解。影響藥物吸收的生理因素一、解離度和脂溶性

由于胃腸道的上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)主體為類脂質(zhì)雙分子層，對(duì)于以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制吸收的藥物來說，脂溶性大的易于細(xì)胞膜，未解離的分子型藥物比離子型藥物易于透過細(xì)胞膜。因此藥物的吸收常受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響，未解離型藥物的比例由吸收部位pH值支配。

藥物

pKa

吸收

pH4pH5pH6pH7酸性藥物

水楊酸

3.064353010乙酰水楊酸

3.54127--苯甲酸

4.26236355堿性藥物

氨基比林

5.021354852奎寧

8.49114154不同pH下藥物從大鼠小腸吸收的比較

影響藥物吸收的生理因素

二、溶出速率

①粒徑：粒徑越小，表面積越大，溶出愈快；②溶解度：溶解度增加則溶出增加，可用成鹽的方法，增加酸性和堿性藥物的溶解度，也可選擇多晶型藥物中的亞穩(wěn)定型、無定形或選擇無水物等來增加藥物的溶出；③降低介質(zhì)的粘度或升高溫度，有利于藥物的溶出。

三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活，與酶抑制劑合用可以阻止藥物的酶解。

（2）鼻粘膜給藥優(yōu)點(diǎn)：鼻粘膜內(nèi)的豐富血管和鼻粘膜的高度滲透性有利于吸收；可避開肝首過作用、消化道粘膜代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)；鼻腔內(nèi)給藥方便易行。一、鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理1.鼻腔和鼻粘膜的結(jié)構(gòu)：鼻腔從鼻前庭開始到鼻咽管，長度大約12-14cm，鼻中隔將鼻腔分為結(jié)構(gòu)相同的兩部分。鼻前庭下鼻道下鼻甲上鼻甲上鼻道中鼻道中鼻甲影響鼻粘膜吸收的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收生理因素鼻粘膜存在脂質(zhì)通道和水性孔道兩種途徑；粘膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富；鼻腔的血液循環(huán)和分泌機(jī)制對(duì)外界及病理狀況均很敏感；鼻腔分泌物含多種酶類，可使藥物失去活性；鼻粘膜纖毛的同步運(yùn)動(dòng)，可能縮短藥物在鼻腔吸收部位滯留時(shí)間，影響藥物的生物利用度。藥物的理化性質(zhì)藥物的脂溶性和解離度藥物的分子量和粒子大小可溶性藥物以溶液劑或氣霧劑給藥吸收好；藥物的粒子大小不溶性藥物粒子：大于50μm沉積于鼻腔，不能達(dá)到鼻粘膜主要吸收部位；小于2μm的粒子可被氣流帶入肺部；2-20μm可分布在鼻腔吸收部位的前部，并能進(jìn)一步被氣流，纖毛或膜擴(kuò)散作用引入吸收部位后部；發(fā)揮局部作用的藥物為避免肺吸收，粒徑應(yīng)大于10μm.劑型因素氣霧劑、噴霧劑療效最好，溶液劑優(yōu)于其他液體制劑；生物粘附性微球因粘性較大，能降低鼻腔纖毛的清除作用，增加滯留時(shí)間，有利于多肽和蛋白質(zhì)類藥物的吸收；（3）注射給藥靜脈注射：靜脈血管皮下注射：真皮與肌肉之間皮內(nèi)注射：表皮與真皮之間肌內(nèi)注射：肌肉結(jié)締組織內(nèi)其它部位：動(dòng)脈注射、鞘內(nèi)注射、腹腔注射1.靜脈給藥直接進(jìn)入血管，血藥濃度最高。由于藥物迅速進(jìn)入血液循環(huán)，比其它給藥途徑容易產(chǎn)生藥物休克、過敏反應(yīng)等危險(xiǎn)的副作用，因此要求靜脈注射緩慢進(jìn)行。藥物刺激性過大會(huì)引起靜脈炎，甚至因藥液流出血管外引起注射部位壞死。2.肌肉注射肌肉組織中有大量毛細(xì)血管，藥物可從組織中擴(kuò)散，穿進(jìn)毛細(xì)血管壁進(jìn)入血循環(huán)。2.肌肉注射肌肉血流量的差異對(duì)肌注部位有重要意義，三角肌的靜止血流量明顯大于臀大肌，股肌外側(cè)的血流量介于二者之間3.皮下與皮內(nèi)注射皮下結(jié)締組織內(nèi)間隙多，藥物注射后擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管吸收。由于皮下組織血管較少，血流速度亦比肌內(nèi)組織慢，故皮下注射藥物的吸收較肌內(nèi)注射慢，有些甚至比口服慢。4.其它部位注射腹腔注射：多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)脈內(nèi)注射：用于使藥物或診斷藥靶向分布入特殊組織或器官。鞘內(nèi)注射：如治療結(jié)核性腦膜炎二、影響注射給藥吸收的因素1.生理因素＊血管外注射，血流豐富部位藥物吸收快。三角肌>股肌外側(cè)>臀大肌＊肌內(nèi)注射藥物水溶液一般在10-30min內(nèi)吸收。＊按摩、熱敷能促進(jìn)藥物的吸收。＊運(yùn)動(dòng)使血管擴(kuò)張，血流加快，藥物吸收加快。2.藥物理化性質(zhì)＊分子量大的藥物肌肉注射后通過淋巴吸收；＊藥物的油/水分配系數(shù)對(duì)注射劑吸收速度影響不大，而難溶藥物的溶解度能影響；＊與蛋白質(zhì)結(jié)合能顯著影響藥物的吸收。3.劑型因素水溶液>水混懸液>油溶液>O/W乳劑>W/O乳劑>油混懸液藥物混懸于油中溶于組織液藥物溶解于組織擴(kuò)散分配溶出藥物溶解于油中分配進(jìn)入組織藥物被吸收藥物的分布藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)各個(gè)可分布到的臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布。

藥物在體內(nèi)的分布與藥物的作用速度、強(qiáng)度、毒副作用及在體內(nèi)的蓄積性密切相關(guān)。如果藥物分布的主要器官和組織正是藥物的作用部位，則藥物分布與藥效之間有密切聯(lián)系；如果藥物分布于非作用部位，則往往與藥物在體內(nèi)的蓄積和毒性有密切關(guān)聯(lián)。

組織分布過程

藥物血漿結(jié)合型藥物游離型藥物組織外液組織細(xì)胞內(nèi)影響分布的因素

(1)組織血流量(2)毛細(xì)血管及組織細(xì)胞膜的通透性(3)藥物－血漿蛋白結(jié)合率(4)藥物與組織成分結(jié)合血腦屏障

腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層致密的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間聯(lián)接致密，細(xì)胞間隙極少，形成了連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁，對(duì)外來物質(zhì)的攝取具有高度的選擇性。腦組織的這種對(duì)外來物質(zhì)的選擇能力被稱為血腦屏障，其功用在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有更加穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。

血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)血腦屏障的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)包括：（1）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接；（2）毛細(xì)血管基膜致密；（3）毛細(xì)血管基膜外有星形膠質(zhì)細(xì)胞終足圍繞形成的膠質(zhì)膜。

血－腦屏障模式圖胎盤屏障胎盤絨毛組織與子宮血竇間的屏障稱為胎盤屏障，其通透性與其它生物膜相似，作用過程類似于血腦屏障。研究藥物向胎內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)于了解母體與胎兒之間營養(yǎng)物質(zhì)、生理物質(zhì)和藥物的交換，防止藥物對(duì)胎兒的致畸等副作用，有著十分重要的意義。

藥物的代謝代謝部位1.肝——肝細(xì)胞微粒體中有代謝酶；肝臟血流量大，藥物大量分布

肝臟是藥物代謝的主要部位2.消化道——胃腸中消化酶、腸道菌叢微生物產(chǎn)生的酶類3.肺——與藥物相關(guān)的代謝酶濃度較低4.皮膚——表皮也可進(jìn)行幾種藥物代謝反應(yīng)。腎上腺固醇類5-氟脲