腫瘤免疫學(xué)-課件

腫瘤免疫

（tumorimmunology）12全世界每年約有1000萬人新患癌癥，有600萬人死亡。中國每年約有170萬人新患癌癥，有120萬人喪生。癌癥已成為城市第一、農(nóng)村第三位的死亡原因。3腫瘤(tumor):正常組織細(xì)胞異常增生所形成的贅生物。腫瘤免疫學(xué)(tumorimmunology):

研究機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及利用免疫學(xué)方法診治腫瘤的學(xué)科。

概述4

機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（Burnetin1967）5淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤6

機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退減弱的過程機(jī)體免疫反應(yīng)低下的兩個(gè)年齡段：嬰幼兒時(shí)期，老年時(shí)期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個(gè)年齡高峰：第一個(gè)高峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)

第二個(gè)高峰——>60歲老年人（功能衰退）普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，腫瘤可自行消退或緩解，患者預(yù)后較好；7腫瘤抗原（tumorantigen)定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機(jī)制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)8（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高9腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA）腫瘤特異性移植抗原（TSTA）腫瘤排斥抗原（TRA）101112(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原131.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學(xué)：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵?；瘜W(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性同一致癌劑不同個(gè)體甚至不同部位不同特異性142.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1（HTLV-1）T細(xì)胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒15由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原（病毒腫瘤相關(guān)抗原）特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動物種類如何不同，均表達(dá)相同抗原，且抗原性強(qiáng)。163.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白（p21）突變的抑癌基因編碼蛋白（p53）染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白（p210）174.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)：胚胎組織的正常抗原，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細(xì)胞的特定分化階段表達(dá)，而正常細(xì)胞不表達(dá)，故又稱為分化抗原（differetiationantigen)。甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：結(jié)腸癌18甲胎蛋白濃度是肝癌早期普查、診斷、判斷療效、監(jiān)視復(fù)發(fā)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。正常濃度:<20ng/ml異常濃度>100:可能是肝細(xì)胞癌>1000:肝細(xì)胞癌19根據(jù)特異性分類根據(jù)誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生的方法分類腫瘤特異性抗原理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原腫瘤相關(guān)抗原胚胎性抗原或分化抗原20機(jī)體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫21

體液免疫

激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體

抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附性改變或消失增強(qiáng)抗體（enhancingantibody)：封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用22細(xì)胞免疫T細(xì)胞的抗腫瘤作用

1、CD8+CTL

A.結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞

B.分泌細(xì)胞因子

2、CD4+Th

A.輔助激活CTL,B細(xì)胞,NK，巨噬細(xì)胞;

B.分泌細(xì)胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-βC.少數(shù)屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有殺瘤作用2324NK細(xì)胞不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特異性免疫2526處理和呈遞抗原活化的巨噬細(xì)胞通過溶酶體酶直接殺傷可通過分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞合成和釋放NOADCC、調(diào)理作用巨噬細(xì)胞27腫瘤的免疫逃逸機(jī)制一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素28與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素：

腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenicmodulation)腫瘤細(xì)胞的“漏逸”(sneakingthrough)腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號

29缺乏有效抗原

3031缺乏MHCI類分子

32

缺乏協(xié)同刺激分子

33腫瘤分泌免疫抑制分子3435與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)3637腫瘤的免疫學(xué)診斷

檢測腫瘤抗原

檢測腫瘤抗體

腫瘤的放射免疫顯像診斷3839抗原名稱腫瘤AFP原發(fā)性肝細(xì)胞癌CEA直結(jié)腸癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤腫瘤免疫診斷40腫瘤的免疫治療（ImmunotherapyofTumor)民間傳說:是癌治不好，治好不是癌

10個(gè)癌9個(gè)埋，剩下一個(gè)不是癌

癌癥=絕癥=死亡41

WHO：今天的科學(xué)水平，可以使1/3的癌癥得到預(yù)防；1/3的癌癥可以治愈，長期存活1/3的晚期患者經(jīng)過積極的綜合治療，可以延長生命，減少痛苦。42手術(shù)療法放射療法化學(xué)藥物療法免疫療法腫瘤434445腫瘤的免疫治療調(diào)動和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫活性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性打破免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫耐受狀態(tài)464748主動非特異性卡介苗，短小棒狀桿菌，中藥及其有效成分，細(xì)胞因子特異性各種瘤苗（基因修飾的瘤苗），腫瘤細(xì)胞提取物，純化或重組的腫瘤抗原被動非特異性過繼細(xì)胞免疫療法（LAK，TIL）特異性抗體或結(jié)合藥物，毒素或放射性同位素（雙特異性抗體）聯(lián)合LAK細(xì)胞和雙特異性抗體49激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞(通過細(xì)胞因子)卡介苗,短小棒狀桿菌,細(xì)菌產(chǎn)品非特異性免疫治療50黃芪多糖、人參多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中藥及其有效成分能刺激單核巨噬細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性51細(xì)胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,TNF-α激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞52特異性主動免疫治療腫瘤疫苗（tumorvaccine)1）腫瘤細(xì)胞疫苗2）腫瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗獨(dú)特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原遞呈細(xì)胞疫苗53545556被動免疫治療

取對腫瘤有免疫力的供者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，或取患者自身的免疫細(xì)胞在體外活化、增殖后再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。外周血淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2激活LAK

(lymphokineactivatedkillercells)

實(shí)體瘤中分離淋巴細(xì)胞經(jīng)IL-2激活TIL

(tumorinfiltratinglymphocyte)過繼免疫療法adoptiveimmunotherapy57

LAK細(xì)胞并非是一個(gè)獨(dú)立的淋巴群或亞群，而是NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)，在高劑量IL-2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細(xì)胞的殺傷細(xì)胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokineactivatedkillercells,LAK）。目前應(yīng)用LAK細(xì)胞過繼免疫療法（adoptiveimmunotherapy）與直接注射IL-2等細(xì)胞因子聯(lián)合治療某些腫瘤，已獲得一定的療效。58過繼免疫治療：LAK細(xì)胞療法外周血分離淋巴細(xì)胞大量IL-2培養(yǎng)誘導(dǎo)出對腫瘤具有殺傷作用的淋巴細(xì)胞3-4天5960抗體導(dǎo)向治療（antibody-mediatedtherapy)McAb-殺傷分子(放射性核素、化學(xué)藥物、毒素)61免疫放化療：免疫偶聯(lián)物中常用的效應(yīng)分子

類別舉例毒素同