腸道菌群與腸黏膜屏障課件

腸道菌群與腸粘膜屏障腸道菌群與腸粘膜屏障1

人體體表/體腔菌群種類達500余種數(shù)量達100萬億個（人體體細胞只有10萬億個）重量約1271克，相當于肝臟的重量

99.9%是以雙歧桿菌和類桿菌為主的專性厭氧菌

0.1%是以腸桿菌科細菌為主的兼性厭氧菌1g1000g(78.67%)20g200g20g10g20g人體微生態(tài)系統(tǒng)人體體表/體腔菌群種類達500余種1g1000g20g202正常胃腸道菌群(一）一、細菌在胃腸道各部位的定植情況胃:

由于胃內(nèi)酸度高、含大量消化酶,不適合細菌生長,胃內(nèi)菌量很少,<1000個,主要是需氧抗酸的革蘭陽性菌,如鏈球菌、葡萄球菌、乳酸桿菌和念珠菌,另外還有幽門螺桿菌；空腸:含大量消化酶、蠕動強烈、腸液流量大,足以將細菌在繁殖前沖洗到遠端回腸和結(jié)腸，細菌數(shù)量約105個,仍以革蘭陽性需氧菌為主；回腸:

在遠端回腸，腸液流量少、蠕動減慢，細菌數(shù)逐漸增加，G-菌開始超過G+菌,總數(shù)103-107個,以厭氧菌為主,如乳酸桿菌、類桿菌、大腸桿菌等；結(jié)腸:

結(jié)腸內(nèi)菌量多達1011-1012個,厭氧菌占絕對優(yōu)勢,>98％,菌種達400多種,主要菌種為類桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌及厭氧的G+球菌,糞便重量的40%由細菌組成。正常胃腸道菌群(一）一、細菌在胃腸道各部位的定植情況3正常胃腸道菌群(二）二、不同類菌在腸道的空間分布腸道菌群在腸腔內(nèi)形成3個生物層：1.深層:緊貼粘膜表面并與粘膜上皮粘連形成細菌生物膜的菌群,稱為膜菌群,主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌,為腸共生菌,屬厭氧菌,是腸道中最具生理意義的兩種菌,對機體有益無害；2.中層:為糞桿菌、消化鏈球菌、韋榮球菌和優(yōu)桿菌等厭氧菌；3.表層:表層細菌可游動稱為腔菌群,主要是大腸桿菌、腸球菌等需氧和兼性需氧菌。

深層和中層菌群均為腸道的優(yōu)勢菌群，具有營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)作用，為生理性菌群；表層菌群為腸道非優(yōu)勢菌群，特定條件下具有侵襲性，對人體有害，稱為條件致病菌。正常胃腸道菌群(二）二、不同類菌在腸道的空間分布4

腸道菌群種類和數(shù)量是相對穩(wěn)定的，受飲食、生活習慣、地理環(huán)境、年齡及衛(wèi)生條件的影響而變化。正常情況下，腸道菌群、宿主和外部環(huán)境建立起一個動態(tài)平衡，對人體健康起重要作用。正常胃腸道菌群(三）腸道菌群種類和數(shù)量是相對穩(wěn)定的，受飲食、生活習慣、地理環(huán)境5

腸道正常菌群的生理功能代謝與營養(yǎng)吸收胃腸免疫屏障生物拮抗作用抑癌作用

腸道菌群生物化學屏障

維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定促進微生態(tài)平衡及保護宿主健康的作用腸道正常菌群的生理功能代謝與胃腸生物拮抗作用抑癌6腸道菌群的生理作用1.物質(zhì)代謝作用:促進食物消化、代謝產(chǎn)生如乙酸、丙酸、丁酸等，使腸道PH下降，有利于鐵、鈣和維生素D吸收；腸道菌參與分解蛋白質(zhì)和尿素等。2.合成維生素:腸道菌可合成多種維生素，包括維生素K、B族、葉酸、泛酸等。3.性激素代謝：腸道菌群參與性激素的肝腸循環(huán)代謝。4.藥物代謝：參與許多口服藥代謝，使其活性及毒性發(fā)生改變,如柳氮磺胺吡啶。5.防御病原體侵犯：通過直接產(chǎn)生細菌素、毒性短鏈脂肪酸、降解病原體毒素等殺死或抑制外襲菌；通過間接刺激宿主免疫及清除機能。6.誘導免疫耐受：腸道菌群的生理作用1.物質(zhì)代謝作用:促進食物消化、代謝產(chǎn)生如7腸道菌群生物拮抗作用生物拮抗：微生物之間的相互制約、相互排斥降低腸道微環(huán)境pH抑制外籍菌生長形成生物屏障，防止外籍菌侵入營養(yǎng)爭奪占優(yōu)勢，限制外籍菌生長繁殖產(chǎn)生類抗生素物質(zhì)，抑制、殺傷外籍菌正常微生物群腸道菌群生物拮抗作用生物拮抗：微生物之間的相互制約、相互排斥8占位保護占位保護9

生物奪氧無毒、無害、非致病性耗氧微生物(如蠟樣芽胞枯草芽胞桿菌等)暫時在腸道內(nèi)定植，使局部環(huán)境氧分子濃度降低，造成適合正常腸道優(yōu)勢菌群—厭氧菌生長的微環(huán)境，促進厭氧菌的生長，最終恢復正常的微生態(tài)平衡。生物奪氧無毒、無害、非致病性耗氧微生物(如蠟樣芽胞枯草芽10腸道菌群與胃腸免疫腸道正常菌群促進機體免疫功能刺激免疫細胞促進吞噬細胞活力發(fā)揮特異性免疫功能促進B細胞產(chǎn)生抗體產(chǎn)生多種抗原物質(zhì)腸道菌群與胃腸免疫腸道正常菌群促進機體免疫功能刺激免疫細胞11

腸道菌群的營養(yǎng)吸收功能氨基降解氨蛋白質(zhì)+-葡萄糖醛酸酶、硫化酶膽固醇等進入肝膽循環(huán)乳酸醋酸降低腸道pH有利于鈣、鐵、vit.D的吸收合成多種維生素，如葉酸，B、K族維生素腸道正常菌群腸道菌群的營養(yǎng)吸收功能氨基降解氨蛋白質(zhì)+-葡萄糖醛酸12腸道菌群與腫瘤發(fā)生的可能關(guān)系雙歧桿菌糞桿菌糞鏈球菌參與N-亞硝酸鹽的降解抑癌

致病性類桿菌致癌物質(zhì)促癌突變腸道菌群與腫瘤發(fā)生的可能關(guān)系雙歧桿菌參與N-亞硝酸抑癌致病13影響腸道菌群的因素菌群失調(diào)胃酸腸蠕動不合理應用抗生素小腸細菌過度生長外科手術(shù)化療/放療影響腸道菌群的因素菌群失調(diào)胃酸腸蠕動不合理應用抗生素小腸14影響腸道菌群的其它因素或疾病年齡：老年人腸道雙歧桿菌明顯減少，而產(chǎn)硫化氫和吲哚的芽孢桿菌增多，腸道腐敗過程快，有害物質(zhì)產(chǎn)生多，加速老化過程。環(huán)境、體質(zhì)及精神因素：如旅游性腹瀉是腸道菌群不適應新環(huán)境而產(chǎn)生菌群失調(diào)的后果。應激狀態(tài)：胃腸道是機體應激反應的中心器官，應激使胃腸粘膜損傷、萎縮，屏障功能下降，細菌及其內(nèi)毒素易位，造成菌群失調(diào)、菌血癥及內(nèi)毒素血癥。小腸淤滯或胃酸缺乏：造成小腸細菌過渡增生。肝病：肝病時消化道運動減弱、抗體、黏液及酸堿分泌減少，腸黏膜屏障破壞，更有利于細菌增長及細菌易位。急慢性腹瀉：腹瀉使腸道常住菌大量排出，過路菌比例增加。洗腸？影響腸道菌群的其它因素或疾病年齡：老年人腸道雙歧桿菌明顯減少15腸黏膜屏障的概念腸道是機體最大的細菌和毒素集散地。 為什么機體并無中毒或感染現(xiàn)象？

—腸黏膜屏障—腸黏膜屏障的概念腸道是機體最大的細菌和毒素集散地。16腸道黏膜的功能選擇性過濾功能-吸收人體需要的營養(yǎng)物質(zhì)屏障功能-防止有害物質(zhì)的進入(微生物\各種抗原)免疫機制非免疫機制（機械、化學屏障）腸道黏膜的功能選擇性過濾功能-吸收人體需要的營養(yǎng)物質(zhì)17腸粘膜屏障

由4部分構(gòu)成：1.正常腸道生理性膜菌群構(gòu)成生物屏障。2.

完整無損的粘膜上皮細胞、細胞間緊密連接和覆蓋于上皮表面的稠厚黏液構(gòu)成機械屏障。3.腸道淋巴組織及其產(chǎn)生分泌型IgA分布于粘膜表面形成免疫屏障。4.化學屏障:胃腸液、膽汁、溶菌酶、肽類等

腸－肝軸屏障:當腸道內(nèi)的細菌、氨和胺類及內(nèi)毒素經(jīng)過門靜脈轉(zhuǎn)移至肝臟，可經(jīng)Kupffer細胞殺滅和清除。腸粘膜屏障由4部分構(gòu)成：18機械屏障不移動水層（100-800um）、黏液層黏膜上皮細胞細胞的緊密連接-特殊的膜樣結(jié)構(gòu)，只允許2μm以下的小分子通過毛細血管內(nèi)皮屏障血流灌注機械屏障不移動水層（100-800um）、黏液層19化學屏障

膽汁、多種消化酶、溶菌酶益生菌分泌的乙酸、細菌素化學屏障膽汁、多種消化酶、溶菌酶20免疫屏障

腸道是人體最大的免疫器官，其中：腸黏膜細胞：APC作用腸巨噬細胞-在內(nèi)毒素刺激下分泌TNF-αIgA-抑制致病菌定植;中和毒素;包裹G-菌;肥大細胞-一種特殊分化的膜細胞，有抗原遞呈作用，促進輔助T淋巴細胞的形成，釋放細胞因子如TNF-α,調(diào)節(jié)腸道通透性免疫屏障腸道是人體最大的免疫器官，其中：21生物屏障(益生菌)

腸道中的一種厭氧菌,以黏附、嵌合等方式，形成膜樣結(jié)構(gòu)，通過其定植抗力，阻止致病菌黏附到上皮細胞并能抑制致病菌的繁殖生物屏障(益生菌)腸道中的一種厭氧菌,以黏附、嵌合22為什麼動物死亡紅霉素鏈霉素等多種大量抗生素菌群紊亂菌群正常

腸炎沙門菌死亡正常

甚麼原因?為什麼動物死亡紅霉素菌群紊亂菌群正常腸炎沙門菌死亡正常23黏膜屏障的破壞黏膜屏障的破壞24腸粘膜屏障的損傷粘膜局部的直接損傷---化療藥物,腸梗阻,血管性病變?nèi)硇試乐丶膊?--創(chuàng)傷,燒傷,中毒感染,失血性休克的應激性損傷腸道菌群失調(diào)---如偽膜性腸炎長期胃腸外營養(yǎng)免疫功能損傷:如IBD腸粘膜屏障的損傷粘膜局部的直接損傷---化療藥物,腸梗阻,血25腸道屏障功能障礙的病生理腸黏膜缺血及再灌注損傷--產(chǎn)生自由基致腸黏膜通透性增加內(nèi)毒素血癥--由腸道G-菌過度繁殖產(chǎn)生,經(jīng)腸壁進入門脈黏膜蛋白質(zhì)供應缺乏--腸黏膜萎縮;通透性增加(細菌及毒素進入循環(huán));T細胞、IgA腸道菌群失衡--益生菌減少,致病菌繁殖腸道屏障功能障礙的病生理腸黏膜缺血及再灌注損傷--26

腸道黏膜屏障破壞的后果

腸道黏膜屏障破壞腸道內(nèi)細菌細菌毒素通過腸道黏膜屏障腸壁組織腸系膜淋巴結(jié)其他臟器細菌易位(橫向與縱向易位)門靜脈腸道黏膜屏障破壞的后果腸道黏膜腸道內(nèi)細菌細菌毒素27腸道菌群的易位1.橫向易位:腸道正常菌群由原定位向周圍轉(zhuǎn)移,如胃酸過低，使小腸菌群過度繁殖。2.縱向易位:

指正常菌群從原定位向腸粘膜深處轉(zhuǎn)移,即穿過粘膜上皮經(jīng)淋巴管到達腸系膜淋巴結(jié)，再進入臟器和血液循環(huán)；也可通過腸道血管進入全身組織器官，形成菌血癥或膿毒血癥，感染組織器官(內(nèi)源性感染)，是最嚴重的細菌易位。發(fā)生條件：腸粘膜屏障受損、通透性增加；某種情況某些細菌過渡繁殖；免疫功能低下。腸道菌群的易位1.橫向易位:腸道正常菌群由原定位向周圍轉(zhuǎn)28內(nèi)毒素的易位內(nèi)毒素是G-菌細胞壁脂多糖組分,內(nèi)毒素產(chǎn)生后存儲于腸道內(nèi)毒素池,由于內(nèi)毒素分子小,即使粘膜通透性輕微增加,內(nèi)毒素便可通過粘膜屏障經(jīng)門靜脈進入肝臟,由Kupffer細胞清除。另外內(nèi)毒素可以激活Kupffer細胞釋放一系列炎性介質(zhì)，通過腸－肝軸由膽管排入小腸，引起腸粘膜再次損傷，導致細菌易位。而大量炎性介質(zhì)可引起全身炎癥反應綜合癥（SIRS）--瀑布效應，甚至導致MODS。當菌群失調(diào),則G-菌大量繁殖,內(nèi)毒素增多；肝功能減退和/或門脈高壓側(cè)支循環(huán)豐富的患者均可誘發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素的易位內(nèi)毒素是G-菌細胞壁脂多糖組分,內(nèi)毒素產(chǎn)生后存29腸道菌群失調(diào)與疾病腸道菌群失調(diào)與疾病30過敏性疾病：配方奶喂養(yǎng)嬰兒日后患變態(tài)反應性疾病，如皮疹、哮喘及IBD的概率顯著升高。

肥胖：體重正常兒童期間糞便雙岐桿菌數(shù)量顯著高于以后變?yōu)榉逝謨和變浩诩S便；腸道細菌參與體內(nèi)能量平衡及脂肪儲存；菌群失調(diào)內(nèi)毒素血癥代謝紊亂代謝綜合征。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。憾鄤影Y、抑郁癥等可能與菌群失調(diào)有關(guān)。ENSCNS;ENS調(diào)節(jié)腸道免疫、運動。結(jié)腸癌：菌群失調(diào)；服用NSAIDS老人腸道益生菌菌量多于未服者。（微生態(tài)制劑預防結(jié)腸癌）衰老：微生態(tài)制劑抗衰老。過敏性疾?。号浞侥涛桂B(yǎng)嬰兒日后患變態(tài)反應性疾病，如皮疹、哮喘31腸屏障功能障礙定義：各種原因引起的黏膜損傷、萎縮、腸通透性增加、腸道菌群失調(diào)，從而導致細菌及內(nèi)毒素移位；并可誘發(fā)和加重全身炎癥反應(SIRS)和多器官功能障礙(MODS)。腸屏障功能障礙定義：各種原因引起的黏膜損傷、萎縮、腸通透性增32腸屏障功能障礙的治療早期腸內(nèi)營養(yǎng)-食物刺激黏膜生長,細胞更新應用谷氨酰胺--增加黏膜細胞密度(機械屏障);維持IgA分泌;刺激巨噬細胞活性(免疫屏障)微生態(tài)制劑的應用抗內(nèi)毒素-腸道灌洗;乳果糖;免疫治療(抗內(nèi)毒素單抗)抗細胞因子/炎性介質(zhì)治療-地塞美松/抗TNF抗體中草藥-大黃及其它清熱解毒藥物腸屏障功能障礙的治療早期腸內(nèi)營養(yǎng)-食物刺激黏膜生長,細胞更新33益生菌與谷氨酰胺的作用腸黏膜上皮細胞Toll樣受體(TLR)與腸粘膜穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切。TLR-4是脂多糖LPS的受體，LPS是革蘭陰性細菌細胞壁的重要組成部分，細