常用的抗惡性腫瘤藥物2影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物特點(diǎn)課件

第38章抗惡性腫瘤藥物Antineoplasticdrugs基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系章國良電話：82801421第38章抗惡性腫瘤藥物基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系章國良1一、概述手術(shù)治療放射治療

化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤治療的新進(jìn)展生物治療：細(xì)胞因子，腫瘤疫苗基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞一、概述手術(shù)治療惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法惡性腫瘤治療的新進(jìn)2二、抗腫瘤藥物的分類1.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑抗腫瘤植物藥抗代謝藥抗腫瘤抗生素激素類其他甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU),巰嘌呤(Mercaptopurine,6-MP),阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide),塞替派(Thiotepa),卡莫司汀(Carmustine),馬利蘭(Busulfan)放線菌素D(DactinnomycinD),多柔比星(Doxorubicin),柔紅霉素Daunorubicin,DNR),博來霉素(Bieomycin),絲裂霉素(Mitomycin,MMC),替卡霉素(Plicarmycin)長春(新)堿(Vinblastine,VLB,VCR),紫杉醇(Paclitaxel),(羥)喜樹堿(Camptothecine),三尖杉酯堿(Harringtonine),順鉑(Cisplatin),卡鉑(Carboplatin),維甲酸(retinocacid),三氧化二砷(Arsenictrioxide),門冬酰胺酶(L-Asparaginase)糖皮質(zhì)激素,雌激素,雄激素二、抗腫瘤藥物的分類1.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類烷化劑抗腫瘤3二、抗腫瘤藥物的分類2.根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制分類

干擾核酸生物合成:影響DNA結(jié)構(gòu)與功能:干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成:干擾蛋白質(zhì)合成與功能:調(diào)節(jié)激素平衡:抗代謝藥

烷化劑,抗腫瘤抗生素,拓?fù)涿敢种苿?鉑類,

抗腫瘤抗生素,抗腫瘤植物藥

激素類細(xì)胞增殖周期動力學(xué)機(jī)制二、抗腫瘤藥物的分類2.根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制分類干擾核酸生4三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡三、抗腫瘤藥物的基本作用機(jī)制干擾核酸生物合成5四、常用的抗惡性腫瘤藥物1.干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1.二氫葉酸還原酶抑制劑

絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤(6-MP):S-期；4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲(hydroxycarbamide,HU):S-期；慢粒；黑色素瘤。5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷(Ara-C):S-期；急非淋(急粒、單核細(xì)胞白血病)。甲氨蝶呤(MTX):兒童急性白血病;宮頸癌,卵巢癌,絨癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌?？ㄅ嗨麨I(capecitabine)兒童急淋(維持治療),絨癌。硫鳥嘌呤四、常用的抗惡性腫瘤藥物1.干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1.6四、常用的抗惡性腫瘤藥物2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物?特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。?作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡1）烷化劑四、常用的抗惡性腫瘤藥物2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物72.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑分類及代表藥環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：高效，速效，廣譜。CYPP450醛磷酰胺磷酰胺氮芥DNA烷化；惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、塞替哌(Thiotepa,TSPA)：乙撐亞胺類，乳腺癌,卵巢癌,肝癌;可注射和腔內(nèi)給藥。骨髓抑制。骨髓抑制，消化道，脫發(fā)；代謝物丙烯醛

化學(xué)性膀胱炎。2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑分類及代表藥環(huán)磷酰胺82.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑分類及代表藥白消安(busulfan;馬利蘭,myleran):

慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細(xì)胞增多癥;久用肺纖維化(馬利蘭肺),閉經(jīng),睪丸萎縮。亞硝脲類卡莫司汀(carmustine),洛莫司汀(lomustine),司莫司汀(semustine);脂溶性高易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。骨髓抑制，肝毒性2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物烷化劑分類及代表藥白消安(92）

破壞DNA的抗生素類博來霉素(bleomycin):DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；G2和M期；鱗狀上皮癌，淋巴瘤,睪丸癌,卵巢癌；間質(zhì)性肺炎纖維化。2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物絲裂霉素(mitomycin)：生物還原烷化作用(與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié),抑制其復(fù)制;使DNA斷裂);周期非特異性;廣譜；消化系癌、肺癌、子宮頸癌、慢性白血病。毒性大.2）破壞DNA的抗生素類博來霉素(bleomycin):103）

破壞DNA的鉑類順鉑(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基(G、A、C)交叉聯(lián)結(jié)；周期非特異性,廣譜;口服無效,靜注;睪丸、卵巢、膀胱癌;子宮內(nèi)膜、頭頸部癌；腎和耳毒性?？ㄣK(carboplatin)

2.影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物依托泊苷((etoposide)和替尼泊苷(teniposide)II；S和G1期；(鬼臼毒素半合成衍生物)睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）4）拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥喜樹堿(camptothecine)和羥喜樹堿:I;S期,G2M;胃腸癌、絨癌、急慢粒。3）破壞DNA的鉑類順鉑(cisplatin,DDP)113.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素D(dactinomycin)：G1期;G1C;拓?fù)涿窱I;腎母細(xì)胞瘤、絨癌、惡性葡萄胎?！胺派湔倩亍?柔紅霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤；心臟毒性。普卡霉素(plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。低鈣血癥,肝毒性.嵌入DNA堿基對,干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止RNA合成；共性：抗癌抗生素周期非特異性。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物放線菌素D(dact124.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)1）微管蛋白活性抑制藥長春堿(vinblatine)、長春新堿(vincristine)急性白血病,惡性淋巴瘤,絨癌;外周神經(jīng)炎.紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管裝配和紡錘絲形成有132）干擾核蛋白體功能的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物?三尖杉酯堿(harringtonine)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段核蛋白體分解釋出新生肽鏈有絲分裂；急粒,急單(急非淋),淋巴肉瘤,肺癌;心肌損害。3）影響氨基酸供應(yīng)的藥物?門冬酰胺酶(asparaginase):急淋；過敏反應(yīng)、精神癥狀。2）干擾核蛋白體功能的藥物4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物?145.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡?糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋?雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌?雄激素：晚期乳腺癌?選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥:他莫昔芬(tamoxifen)乳腺癌

5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡15五、抗惡性腫瘤藥的用藥原則（1）序貫抑制:使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化抑制:序貫使用周期特異性藥物。1.細(xì)胞增殖動力學(xué)機(jī)制：2.生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制):核酸合成(Doxorubicin)+細(xì)胞毒(cyclophosphamide)DNA修復(fù)3.毒性反應(yīng):合用激素,長春新堿,博來霉素骨髓抑制4.抗癌譜：消化道腺癌5-FU;鱗癌MTX:骨肉瘤Doxo五、抗惡性腫瘤藥的用藥原則（1）序貫抑制:使用周期特異和16六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性骨髓抑制：除外激素類,博來霉素,門冬酰胺酶;消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐脫發(fā)

一、毒性反應(yīng)1.共有反應(yīng)六、抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)和耐藥性骨髓抑制：除外激素類,博來霉素17?

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿?呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX?肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類?腎和膀胱毒性：CTX、順鉑?神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶?過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、