國(guó)家自然基金申請(qǐng)書寫作：腸道菌群和腫瘤

腸道菌群和腫瘤腸道菌群一般指人體腸道內(nèi)的正常微生物，如雙歧桿菌，乳酸桿菌，大腸桿菌等。人體腸道內(nèi)寄生著大約10萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，他們中的一些微生物能合成多種人體生長(zhǎng)發(fā)育必須的維生素，有的細(xì)菌還能利用蛋白質(zhì)殘?jiān)铣杀匦璋被?，并參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝。腸道菌群中的有益菌所產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)人類的健康有著重要作用，一旦缺少會(huì)引起多種疾病，例如炎癥反應(yīng)和自身免疫疾病等\o"Hooper,2012#148"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA1-3。腸道微生物、腸道上皮細(xì)胞以及人體免疫系統(tǒng)三者息息相關(guān)，他們之間的相互作用以及平衡與許多疾病有著緊密的聯(lián)系，癌癥也不例外\o"Ahn,2013#153"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA4。對(duì)于腸道菌群會(huì)如何影響腫瘤發(fā)生，以前人們由于對(duì)腸道菌群認(rèn)識(shí)的局限性，認(rèn)為他們只能形成腸道微環(huán)境，最終通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)影響腸癌的發(fā)生與進(jìn)展\o"Kamada,2013#154"ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kamada</Author><Year>2013</Year><RecNum>154</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">5</style></DisplayText><record><rec-number>154</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="ssdftpwx8efex3edxa8v59st9552a5zwz9ee">154</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kamada,N.</author><author>Seo,S.U.</author><author>Chen,G.Y.</author><author>Nunez,G.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofPathologyandComprehensiveCancerCenter,UniversityofMichigan,AnnArbor48109,Michigan,USA.</auth-address><titles><title>Roleofthegutmicrobiotainimmunityandinflammatorydisease</title><secondary-title>NatRevImmunol</secondary-title></titles><periodical><full-title>NatRevImmunol</full-title></periodical><pages>321-35</pages><volume>13</volume><number>5</number><edition>2013/04/27</edition><keywords><keyword>Animals</keyword><keyword>GastrointestinalTract/*immunology/*microbiology</keyword><keyword>Host-PathogenInteractions/immunology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Inflammation/immunology/microbiology</keyword><keyword>IntestinalMucosa/immunology/microbiology</keyword><keyword>Metagenome/*immunology</keyword><keyword>Symbiosis/immunology</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>1474-1741(Electronic) 1474-1733(Linking)</isbn><accession-num>23618829</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/23618829</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1038/nri3430 nri3430[pii]</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>5。一個(gè)直觀的例子是腹內(nèi)感染或者過(guò)度使用抗生素會(huì)增加結(jié)腸直腸癌的發(fā)病幾率，這是因?yàn)槟c道內(nèi)部（腸道微生物、腸道上皮細(xì)胞以及人體免疫系統(tǒng)）的平衡被打破了，腸道微生物影響增強(qiáng)結(jié)腸致癌作用\o"Irrazabal,2014#155"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA6。同時(shí)一些腸道微生物的代謝產(chǎn)物能夠直接減緩致癌作用或者抑制腫瘤發(fā)生。臨床研究確認(rèn)腸道菌群可以用來(lái)篩查直腸癌\o"Zackular,2014#156"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA7。研究人員還發(fā)現(xiàn)腸道在發(fā)生炎癥時(shí)，腸道微生物的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終會(huì)導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)的變化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA\o"Hickey,2015#157"8,\o"Greenblum,2012#158"9。2013年兩篇發(fā)表在science上的文章報(bào)道引發(fā)了關(guān)于研究腸道菌群對(duì)腫瘤影響的新浪潮。他們發(fā)現(xiàn)腸道微生物可以顯著影響包括環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）等幾個(gè)抗癌藥物所引起的宿主免疫反應(yīng)，微生物可以通過(guò)影響藥物活性影響腸外器官的腫瘤治療，這使得關(guān)于腸道菌群的研究成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。相比于具有豐富腸道微生物的小鼠，無(wú)菌小鼠對(duì)于腫瘤靶向性治療的反應(yīng)較差。環(huán)磷酰胺藥物可以改變動(dòng)物的腸道菌群組成，并使一些菌種到達(dá)淋巴器官促進(jìn)免疫細(xì)胞反應(yīng)能力，最終提高環(huán)磷酰胺效力，而無(wú)菌小鼠則對(duì)這種藥物耐藥。因此，腸道微生物不僅影響腸道局部炎癥，而且影響了全身炎癥的形成，進(jìn)而影響腸道外器官癌癥的進(jìn)展ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA\o"Viaud,2013#159"10,\o"Iida,2013#162"11。最新的研究還發(fā)現(xiàn)腸道微生物有助于一類新型抗癌藥物的抑癌效果。這些抗癌藥物是檢查點(diǎn)抑制劑類（checkpointinhibitor）的通過(guò)喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的藥物，然而臨床研究表明該類藥物對(duì)一些病人沒(méi)有效果，而導(dǎo)致藥物無(wú)效的原因正是這部分病人體內(nèi)的微生物種群異常。正常情況下，免疫細(xì)胞通過(guò)表達(dá)受體來(lái)識(shí)別自體細(xì)胞而避免殺傷，然而腫瘤細(xì)胞同樣能通過(guò)激活這些受體來(lái)逃避免疫細(xì)胞的殺傷，檢查點(diǎn)抑制劑類藥物則能夠通過(guò)阻止腫瘤細(xì)胞對(duì)這些受體的激活而維持免疫細(xì)胞殺傷腫瘤的能力\o"Mahoney,2015#166"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA12。然而僅有20%的黑色素瘤患者經(jīng)過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑類藥物治療后壽命延長(zhǎng)，而對(duì)另外80%患者沒(méi)有效果\o"Reardon,2015#170"ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA13。通過(guò)研究檢查點(diǎn)抑制劑類藥物副作用腸潰瘍發(fā)現(xiàn)，這類藥物會(huì)引起腸道一部分細(xì)菌死亡，而且對(duì)無(wú)菌小鼠無(wú)效。將特定的微生物移植到無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)部，檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果則會(huì)回復(fù)。通過(guò)鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)真正影響了藥物對(duì)小鼠抗腫瘤效果的是雙歧桿菌屬的益生菌ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA\o"Spadoni,2015#171"14,\o"Sivan,2015#172"15。這些新發(fā)現(xiàn)為癌癥治療開(kāi)辟了新天地，由于腸道微生物的作用，也許未來(lái)人們可以通過(guò)食用特定益生菌避免癌癥；這些結(jié)果還可能改變醫(yī)生的用藥方式，例如用雙歧桿菌輔助抗癌藥物治療等。參考文獻(xiàn)ADDINEN.REFLIST1. 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