難治性腎病綜合癥

難治性腎病綜合癥中南大學湘雅二院腎內科朱笑萍副教授腎病綜合癥臨床特點：三高一低①尿蛋白>3.5g/d②血漿白蛋白<30g/L③高度水腫④血脂升高其中①②為必備條件原發(fā)性腎病綜合征

微小病變腎病系膜增生性腎小球腎炎局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病系膜毛細血管性腎小球腎炎

繼發(fā)性腎病綜合征LN過敏性紫癜性腎炎乙肝相關性腎炎淀粉樣變性糖尿病腎病先天性NS骨髓瘤性腎病腫瘤相關性腎炎腎病綜合癥療效標準治愈：浮腫消失尿蛋白<200mg/d血脂及血白蛋白恢復正常有效：浮腫明顯減輕尿蛋白<2g/d或較基值下降50%以上血白蛋白>30g/L較基值有明顯上升無效：浮腫無明顯減輕尿蛋白無明顯減少或反而增加血白蛋白較基值無明顯上升或反而減少難治性腎病綜合癥定義：

所謂難治性NS是指激素抵抗、激素依賴，或反復發(fā)作而不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性NS難治性腎病綜合癥激素抵抗型：指強的松每日lmg/kg正規(guī)治療8周而尿蛋白無改善者。激素依賴型：指在減量過程中或在停藥14天內復發(fā)，連續(xù)二次者，反復發(fā)作型：指首次治療完全緩解后6月內復發(fā)二次或一年內復發(fā)四次者。難治性腎病綜合癥

定義：

(1)腎上腺皮質激素初治8周無效或僅部分有效，(2)初治8周有效，但復發(fā)后再治無效，(3)治療過程中出現(xiàn)頻繁復發(fā)(指半年內復發(fā)2次，1年內復發(fā)3次)或腎上腺皮質激素依賴者;(4)腎上腺皮質激素與細胞毒藥物聯(lián)合治療無效者.難治性腎病綜合癥的發(fā)生率約占原發(fā)性腎病綜合征的30%~50%不同的病理類型發(fā)生率不同難治性腎病綜合癥原因治療腎病綜合征的主要藥物是糖皮質激素糖皮質激素治療必須遵循的原則

早期治療、足量劑量、緩慢減量、足夠療程糖皮質激素治療不規(guī)范可導致腎病綜合征難治難治性腎病綜合癥原因早期治療、足量劑量：NS診斷一經(jīng)明確，在沒有反指征的情況下應及早采用激素治療開始應足量使用。以強的松為例，兒童每天劑量為1.5-2mg/kg,成人lmg/kg治療階段應以8周為宜.如果用藥4周以上才使蛋白尿及水腫完全消退，則療程應延至12周。難治性腎病綜合癥原因緩慢減量、足夠療程。緩慢減量：減藥速度應慢，可考慮雙平臺療法足夠療程：維持階段以6個月至12個月為宜.通常強的松維持量為10mg/d難治性腎病綜合癥原因如果早期激素劑量不足，減藥速度過快，維持階段過早停藥等因素均可造成激素依賴、激素抵抗、腎病綜合征反復發(fā)作等難治的機率。難治性腎病綜合癥原因激素的使用方法不得當影響激素的療效---導致腎綜難治：由于激素的使用方法不當影響激素的吸收、生物利用度以及排泄等環(huán)節(jié)，從而影響激素發(fā)揮作用。臨床上具體的治療誤區(qū)包括：（１）對于臨床表現(xiàn)重度浮腫的重癥腎病綜合征的病人使用口服強的松治療，此時由于胃腸道粘膜存在嚴重水腫可影響藥物的吸收。（２）對于合并肝功能不好的病人服用強的松，由于強的松在體內需經(jīng)過肝臟轉化為強的松龍而發(fā)揮作用，肝臟功能不好時，此轉化功能可能出現(xiàn)障礙而影響該藥的生物利用度。（３）忽視藥物之間的相互作用，腎病綜合征病人常合并多種并發(fā)癥，同時需使用幾種藥物治療。然而部分藥物，如卡馬西平和利福平等，可分別使強的松龍在體內的排泄速度增快６０％和１４３％，從而降低強的松龍的血藥濃度。此時醫(yī)生若忽視了這些藥物之間的相互作用，則可影響激素的治療效果。難治性腎病綜合癥原因腎病綜合癥存在以下合并癥時可能影響其治療效果，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征：（１）感染，（２）血栓栓塞并發(fā)癥，（３）低蛋白血癥及營養(yǎng)不良（４）腎功能衰竭，難治性腎病綜合癥原因感染：腎病綜合征患者本身由于存在低蛋白血癥、低免疫球蛋白血癥、低補體血癥、微量元素缺乏、大劑量糖皮質激素及免疫抑制劑的應用等因素，免疫功能低下，容易合并感染。感染是難治性腎病綜合征最常見原因的原因之一。難治性腎病綜合癥原因血栓栓塞并發(fā)癥：由于嚴重低蛋白血癥，肝臟代償性加速合成白蛋白增加，同時合成Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ等凝血因子增多、抗凝血酶Ⅲ以及尿激酶等纖溶酶從尿中的大量丟失，造成機體凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)紊亂而出現(xiàn)高凝狀態(tài)，再加上不適當?shù)睦蛑委?，病人容易出現(xiàn)血栓栓塞合并癥，特別是在出現(xiàn)腎靜脈血栓時，患者可出現(xiàn)腎病綜合征復發(fā)或對激素抵抗。難治性腎病綜合癥原因低蛋白血癥及營養(yǎng)不良：腎病綜合征常合并低蛋白血癥及營養(yǎng)不良，此時藥物的結合蛋白減少，改變了藥物的體內代謝狀況，使利尿劑等藥物不能很好發(fā)揮作用；激素結合蛋白降低以及甲狀腺激素從尿中丟失過多，可導致病人出現(xiàn)甲狀腺功能低下，進一步加重水腫等癥狀以及影響激素的療效。難治性腎病綜合癥原因腎功能衰竭：腎病綜合征病人由于嚴重的低白蛋白血癥的存在可引起有效循環(huán)血容量不足，而出現(xiàn)腎前性腎衰竭、特發(fā)性腎衰竭、乃至于急性腎小管壞死，此時，病人可表現(xiàn)為激素抵抗。難治性腎病綜合癥原因腎臟病理類型的相關因素：頻繁復發(fā)型或激素依賴型腎病綜合征病人的常見腎臟病理類型為腎小球微小病變和輕度系膜增殖性腎小球腎炎，激素抵抗型腎病綜合征的常見病理類型包括局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、膜性腎病、中重度系膜增殖性腎小球腎炎和膜增生性腎炎。難治性腎病綜合癥原因

各種病理類型NS都可能成為難治性NS綜合國外9位作者報告難治性NS140例，微小病變54例(38.57%)局灶節(jié)段性腎小球硬化40例（28.57%)IgMN19例(13.57%)系膜增殖性腎炎14例(10%)膜性腎病ll例(7.86%)膜增殖性腎炎2例(1.43%)難治性腎病綜合原因不同的病理類型，難治性NS發(fā)生率亦各異.膜增殖性腎炎約90%局灶節(jié)段性硬化約70%膜性腎病約50%系膜增殖性腎炎約40%微小病變占極少數(shù)，約7%左右難治性腎病綜合癥原因存在特殊的遺傳背景而表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征：近十年來的研究發(fā)現(xiàn)，約５％～２０％的激素抵抗型腎病綜合征存在某些基因突變。這些基因突變包括導致腎小球足細胞的nephrin蛋白異常的NPHS1基因突變，導致腎小球足細胞的podocin蛋白異常的NPHS2基因突變導致CD2相關蛋白異常的CD2AP基因突變導致腎小球足細胞骨架蛋白α－輔助蛋白4異常的ACTIN4基因突變難治性腎病綜合癥原因除NS的表現(xiàn)外，伴有腎炎的表現(xiàn)如血尿及或低補體血癥、尿C3陽性，尿FDP陽性，尿蛋白圓盤電泳示高分子蛋白尿，NS難治性發(fā)生率明顯高于單純NS.難治性腎病綜合癥原因NS伴有腎功能不全使NS的難治性發(fā)生率大大增加。據(jù)國內葉任高等報道，強的松或強的松加細胞毒藥物治療成人原發(fā)性腎病綜合征.SCr<0.13g/L,78/83例緩解，有效率為93.9%SCr0.13-0.24g/L,35/48例緩解，有效率為72.9%SCr>0.25g/L，9/24緩解，有效率為37.5%難治性腎病綜合癥原因隱匿性感染灶的存在與否，有無高血壓，有無深靜脈血栓形成及年齡等因素與難治性NS的發(fā)生率關系密切.因此，在治療NS的同時，清除隱匿性感染灶、有效控制高血壓，可望提高NS的療效。難治性腎病綜合治療

目前對難治性NS沒有統(tǒng)一的治療方案，由于難治性腎病綜合征的病因比較復雜，根據(jù)不同原因有區(qū)別的進行個體化治療是非常重要。治療的重點在于積極去除可逆因素、合理規(guī)范使用激素以及結合病理類型聯(lián)合用藥，也要根據(jù)患者以前治療情況及治療反應性有區(qū)別地制定個體化治療方案。難治性腎病綜合治療對癥治療：包括嚴格的飲食管理與利尿消腫。飲食管理：（１）限制鈉鹽攝入量是治療腎病綜合征水腫的基本措施（２）蛋白質攝入：適當?shù)牡鞍踪|攝入以補充尿中丟失的蛋白，有助于預防營養(yǎng)不良的發(fā)生。目前多主張腎功能正常者每日攝入蛋白質以0.8～1g/kg/d左右為宜，出現(xiàn)腎功能不全時應該予0.6～0.8g/kg/d左右為宜。難治性腎病綜合治療

利尿消腫治療：利尿治療不可過快、過猛，以免血液濃縮形成血栓，以體重下降0.5-1kg/d為宜。利尿劑的選擇：輕度水腫者可用噻嗪類利尿劑，中重度水腫，宜選用袢利尿劑。治療期間須注意低血鉀問題。擴容治療：對于合并低血容量的患者，可靜脈輸注低分子右旋糖酐、血漿和白蛋白等液體，提高血漿的膠體滲透壓以擴張血容量，改善腎臟的血液灌注，達到利尿效果。難治性腎病綜合治療規(guī)范地使用糖皮質激素：起始足量：1mg/kg/d口服８～１２周，一般40～60mg/d緩慢減量：足量治療后每２～３周左右減10％～20％，30mg/d后減量更慢適當維持：以最小有效劑量10～15mg/d）適當維持治療，療程半年～一年。難治性腎病綜合治療防止有效后撤藥過快包括療程不足和足療程后撤藥過快嚴重水腫時糖皮質激素片劑不能有效吸收可給予靜脈甲基強的松龍肝功能差時的用藥：強的松龍難治性腎病綜合治療規(guī)范地使用糖皮質激素：糖皮質激素是治療腎病綜合征的首選藥物，對于治療不正規(guī)或激素使用不當?shù)奈⑿〔∽兓蜉p度系膜增殖性腎小球腎炎患者，單純改變治療方案（藥物類型、劑量、給藥途徑、和療程，就可使部分所謂的難治性腎病綜合征變?yōu)榧に孛舾行偷哪I病綜合征。難治性腎病綜合治療糖皮質激素對腎病綜合征的療效反應在很大程度上取決于其病理類型。最好能根據(jù)不同的病理類型選擇相應的治療方案。難治性腎病綜合治療微小病變腎?。撼踔危杭に貜椭危杭に芈?lián)合環(huán)磷酰胺激素聯(lián)合或苯丁酸氮芥激素聯(lián)合環(huán)孢霉素Ａ治療激素聯(lián)合霉酚酸酯難治性腎病綜合治療系膜增生性腎小球腎炎輕微系膜增生可參考難治性微小病變的治療方案；系膜呈中到重度增生者，對治療反應差，予激素聯(lián)合細胞毒類藥物或免疫抑制劑治療３個月后，腎病綜合征無緩解者，則應盡快停用這些治療。難治性腎病綜合治療

膜性腎?。貉C醫(yī)學研究顯示單用激素治療膜性腎病是無效的。可首選足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療或激素聯(lián)合苯丁酸氮芥治療。對于上述方案治療無效的病例可試用環(huán)孢霉素Ａ和霉酚酸酯足量激素聯(lián)合雷公藤多甙難治性腎病綜合治療

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥：一般需使用長療程的激素聯(lián)合細胞毒類藥物或免疫抑制劑治療，約50％～70％的病人可獲緩解。強的松治療12～16周后緩慢減量，總療程６～１２月。同時可選用ＣＴＸ、環(huán)孢霉素Ａ、霉酚酸酯和Ｆｋ５０６中的一種藥物聯(lián)合治療。對于治療４～６個月無效的病例，可快速撤掉激素與細胞毒類藥物；條件許可還需進行相關的遺傳學研究，以明確有無相關的基因突變。難治性腎病綜合治療

膜增生性腎炎:多數(shù)療效不好，預后差。對于腎功能正常者可試用足量激素聯(lián)合細胞毒類藥物治療３個月，無效則快速撤藥；緩解的病例可繼續(xù)予激素正規(guī)治療。當腎功能不全時，可用抗血小板聚集藥物阿斯匹林或雙嘧達莫聯(lián)合血管緊張素轉化酶抑制劑治療。難治性腎病綜合治療

仍然難治的腎病綜合征的處理：常見的原因包括存在嚴重的血栓栓塞并發(fā)癥、嚴重的病理類型（如中重度系膜增殖性腎炎、膜增生性腎炎、膜性腎病與ＦＳＧＳ）和存在某些基因突變者。這些病人的預后較差.。為了減少發(fā)生嚴重感染等合并癥的機會，暫時不宜再予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，而應該采取中藥治療和延緩慢性腎臟病進展的綜合治療措施。對于病理類型較輕者，可于停用免疫抑制治療３～６個月后再予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。難治性腎病綜合治療前三天50－60mg/d，后20－30mg/d,應用6月后減量至10/d難治性腎病綜合治療對難治性NS可選擇如下治方案:一、甲基強的松龍(MP)沖擊+腎上腺皮質激素+細胞毒藥物(環(huán)磷酞胺CTX或苯丁酸氮芥CB)。二、MP沖擊十強的松三、環(huán)抱素A十強的松（Cyclosporin,CsA)難治性腎病綜合治療四、大劑量環(huán)磷酥胺間斷沖擊療法+腎上腺皮質激素五、腎上腺皮質激素十(或)細胞毒藥物+抗凝藥及血小板解聚藥六、MMF+腎上腺皮質激素難治性腎病綜合治療七、非甾體類抗炎藥(NSAID)八、ACEI+ARB九、中醫(yī)辨證－－雷公藤多甙十、靜脈輸注免疫球蛋白十一、抗凝治療難治性腎病綜合治療加強對難治性腎病綜合征合并癥的防治難治性腎病綜合征常有許多合并癥，這些合并癥使NS復雜化，是某些NS難以治愈的原因之一

難治性腎病綜合治療一、感染：仍是影響NS療效，構成難治性NS的一個因素，尤其是腎上腺皮質激素和細胞毒藥物以及沖擊治療后大大增加了易感因素，故一旦感染發(fā)生，應及時選用敏感、強效及無腎毒性的抗菌素治療，并加強支持療法難治性腎病綜合治療對嚴重感染的病人應注意調整糖皮質激素的劑量；尤其是對激素抵抗者。對于反復出現(xiàn)感染者可予丙種球蛋白100～200md/kg靜脈點滴，每２～３周一次。難治性腎病綜合治療二、高脂血癥：NS時持續(xù)存在的高脂血癥有兩個主要的結果(1)導致動脈粥樣硬化，使冠心病的危險因素增加;(2)在高脂血癥時刺激腎小球系膜細胞，引起腎小球系膜損害，加速腎衰的進展。難治性腎病綜合治療必須對難治性腎病綜合征患者的高脂血癥給予積極治療①飲食控制，膳食應少含飽和脂肪酸及膽固醇（主要指動物油脂，每日膽固醇的攝入量＜３００ｍｇ），而應富含多聚不飽和脂肪酸（豆油、玉米胚油和芝麻油、深海魚油）及固醇（向日葵、米糖油及菜籽油富含固醇），并應增添可溶性纖維食物（燕麥、谷類麩皮）②降脂藥物，以血清膽固醇增高為主者，應首選羥甲基戊二酰輔酶Ａ（ＨＭＧ２ＣｏＡ）還原酶抑制劑治療；而以血清甘油三酯增高為主者，應首選纖維酸類衍生物治療。兩藥均能使雙香豆素類藥抗凝作用加強，所以與雙香豆素類藥物并用時，后者需酌情減量。難治性腎病綜合治療

三、血栓、栓塞：NS并血栓栓塞尤其是合并腎靜脈血栓形成是難治性NS主要原因之一.NS發(fā)生RVT以MN多見，其次為MPGN當血漿白蛋白<20g/L者更易發(fā)生。當成人MN，血漿白蛋白<20g/L,有RVT的臨床跡象時，應做腎靜脈