藥物化學-第十三章新藥設計與開發(fā)-課件

第十三章新藥設計與開發(fā)DrugDesignandDiscovery第十三章新藥設計與開發(fā)DrugDesignandDi1發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…2藥物分類：根據(jù)分子水平上的作用方式，分成非特異性結(jié)構(gòu)藥物–（StructurallyNonspecificDrug）特異性結(jié)構(gòu)藥物–（StructurallySpecificDrug）第一節(jié)藥物作用的生物學基礎BiologicalBasisforDrugAction藥物分類：第一節(jié)藥物作用的生物學基礎Biological3非特異性結(jié)構(gòu)藥物藥理作用與化學結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響全身麻醉藥化學結(jié)構(gòu):氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等影響作用:脂水（氣）分配系數(shù)非特異性結(jié)構(gòu)藥物4特異性結(jié)構(gòu)藥物依賴于藥物分子的特異的化學結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間關(guān)系活性與化學結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)特異性結(jié)構(gòu)藥物5藥物和受體受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識別配體的能力該類藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補，可相互結(jié)合成復合物藥物或擬似天然的底物產(chǎn)生效應或拮抗天然的底物減弱、取消后者的效應藥物和受體6區(qū)別的本質(zhì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物與受體結(jié)合區(qū)別的本質(zhì)7藥物的基本結(jié)構(gòu)同一藥理作用類型的藥物能與某一特定的受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性同類藥物中化學結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)藥效結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）藥物的基本結(jié)構(gòu)8一、藥物作用的生物靶點與藥物結(jié)合的受體生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點一、藥物作用的生物靶點與藥物結(jié)合的受體生物大分子9靶點的種類受體酶離子通道核酸存在于機體靶器官細胞膜上或細胞漿內(nèi)靶點的種類10已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點總數(shù)近450個不包括抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點受體靶點占絕大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點111.以受體為靶點藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性選擇性藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。1.以受體為靶點12作用于受體的新藥絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑洛沙坦、依普沙坦治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑丁丙諾啡、布托啡諾中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑阿芬他尼a-受體激動劑白三烯抗過敏性哮喘普侖司特和扎魯司特LT受體拮抗劑作用于受體的新藥132.以酶為靶點酶催化生成或滅活一些生理反應的介質(zhì)和調(diào)控劑酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用2.以酶為靶點14酶抑制劑在現(xiàn)有的治療藥物中占有很重要的地位目前世界上銷售量最大的20個藥物中有近一半為酶抑制劑酶抑制劑15酶抑制劑研究比較活躍的領域降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑酶抑制劑研究比較活躍的領域163.以離子通道為靶點帶電荷的離子（Na+、K+、Ca+、Cl-等）由離子通道出入細胞，不斷運動、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進出細胞的量，進而調(diào)節(jié)相應的生理功能用于疾病的治療3.以離子通道為靶點17離子通道的阻滯劑Na+通道阻滯劑：奎尼丁、利多卡因K+通道阻滯劑：格列本脲、胺碘酮Ca2+通道阻滯劑：硝苯地平、維拉帕米離子通道的阻滯劑184.以核酸為靶點腫瘤的癌變是由于基因突變導致基因表達失調(diào)和細胞無限增殖所引起的可將癌基因作為藥物設計的靶，利用反義技術(shù)（antisensetechnology）抑制癌細胞增殖4.以核酸為靶點19反義技術(shù)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補方式抑制或封閉靶基因的表達，從而抑制細胞的增殖。反義寡核苷酸的脂溶性較差，不易跨膜轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，且易受核酸酶水解，致力于它的結(jié)構(gòu)修飾，并己取得了一定進展。反義技術(shù)20二、藥物作用的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個基本因素，一個是藥物到達作用部位的濃度，以藥物作用的動力學時相（pharmacokineticphase）來描述。另一個重要因素是藥物與生物靶點的特異性結(jié)合，以藥物作用的藥效學時相（pharmcodynamicphase）來闡述。二、藥物作用的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用211.動力學時相

藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產(chǎn)生應有的藥效該因素與藥物的轉(zhuǎn)運（吸收、分布、代謝和消除）密切相關(guān)1.動力學時相藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產(chǎn)生222．藥效學時相結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機小分子經(jīng)吸收、分布到達其作用的生物靶點后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復合物，進而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應。

2．藥效學時相結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機小分子經(jīng)23三、藥物一受體相互作用的化學本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物-受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學鍵的情況。生長因子和受體…三、藥物一受體相互作用的化學本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電241．共價鍵結(jié)合

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。1．共價鍵結(jié)合這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強的結(jié)合鍵，它難25具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細菌細胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是262．非共價鍵的相互作用化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價鍵，保持藥物與生物靶點的持久性結(jié)合，對于殺滅病原微生物和腫瘤細胞往往是理想的。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對于形成的藥物和受體復合物來說已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

2．非共價鍵的相互作用化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆27帶有電荷的蛋白多肽鏈

…帶有電荷的蛋白多肽鏈…28藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成過程中的第一個結(jié)合點。其他尚有多種非共價鍵形式，在藥物-受體相互作用過程中起著重要的作用。藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價鍵中最強的一種29受體大多是蛋白質(zhì)。若一個藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負電荷（或部分負電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負電荷（或部分負電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當接近到一定程度時，分子的其余部分還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復合物。

受體大多是蛋白質(zhì)。若一個藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定30局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…31四、藥物與受體相互作用的立體效應由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。四、藥物與受體相互作用的立體效應由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的32由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學異構(gòu)對藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。由于受體和藥物都是三維實體，也導致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異33光學異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強800倍。光學異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個對映體除了將偏振光向不同的方34藥物中光學異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求。一般認為，這類藥物需要通過三點與受體結(jié)合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個基團與受體在三點結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點結(jié)合。藥物中光學異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的35有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動劑。

有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利36除了藥物受體對藥物的光學活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進入機體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導致藥效上的差別。胃腸道對D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動轉(zhuǎn)運。在藥物代謝過程中代謝酶對藥物的立體選擇性也