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2023年蛋白棕櫚化修飾在心血管疾病中的爭論進(jìn)展〔全文〕2023年蛋白棕櫚化修飾在心血管疾病中的爭論進(jìn)展〔全文〕RNA,轉(zhuǎn)錄后加工,翻譯成蛋白,翻譯后加工轉(zhuǎn)運(yùn)等一系列簡潔過程才具有生物學(xué)活性。有些蛋白需要定位在細(xì)胞特定的亞器,如細(xì)胞膜,才能發(fā)揮其正常的生物學(xué)功能。在這些蛋G蛋白偶聯(lián)受體,而有些蛋白則要經(jīng)過翻譯后修飾才可以準(zhǔn)確定位到細(xì)胞膜,如法尼基化,而有些蛋白則要經(jīng)過翻譯后修飾才可以準(zhǔn)確定位到細(xì)胞膜,如法尼基化,[1]棕櫚?;俏ㄒ豢赡娴闹|(zhì)修飾,廣泛存在于各組織系統(tǒng)中,這種修飾過程參與了多種疾病的發(fā)生進(jìn)展過程,與腫瘤,神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管系統(tǒng)棕櫚?;俏ㄒ豢赡娴闹|(zhì)修飾,廣泛存在于各組織系統(tǒng)中,這種修飾過程參與了多種疾病的發(fā)生進(jìn)展過程,與腫瘤,神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管系統(tǒng)等疾病的發(fā)生進(jìn)展親熱相關(guān)。一、蛋白的脂質(zhì)化修飾蛋白的翻譯后加工包括磷酸化、糖基化、甲基化、羥基化和脂質(zhì)化修飾等。其中蛋白質(zhì)的脂質(zhì)化修飾是蛋白質(zhì)翻譯后加工修飾中重要的一種,指蛋白質(zhì)與脂質(zhì)分子的共價(jià)結(jié)合。依據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)合脂肪酸鏈的不同,可將其以分為法尼基化、豆蔻?;?、?;彤愇煜┗戎|(zhì)修飾[2,3]。脂質(zhì)化修飾對于蛋白定位、轉(zhuǎn)運(yùn)及蛋白質(zhì)間相互作用和信號(hào)傳導(dǎo)具有重要的意義[4-65%的人類基因組編碼蛋白參與了這些翻譯后的調(diào)控修飾[7N–Ras(c186s)雖然仍有GTP結(jié)合效率,但是其不能結(jié)合在胞膜上,因此缺乏對下游通路激活的的力氣[8經(jīng)過法尼基化單一修飾時(shí)只能與細(xì)胞膜進(jìn)展短暫的結(jié)合,當(dāng)經(jīng)過兩次脂質(zhì)修飾,即法尼基化和棕櫚?;揎椇?,蛋白與細(xì)胞膜的解離速率可以長達(dá)幾個(gè)小時(shí)。當(dāng)單一對于棕櫚?;揎椂詴r(shí),只有1個(gè)棕櫚酰修飾位點(diǎn)的5位點(diǎn)的H-Ras20[4]??梢?,脂質(zhì)修飾與蛋白的膜定位及其活性有親熱關(guān)系。二、蛋白的棕櫚酰修飾及相關(guān)酶在脂質(zhì)化的多種修飾中,只有棕櫚?;揎検强赡娴男揎椷^程。它是16〔palmitoyltransferases,PATs〕的作用下結(jié)合到靶蛋白的特定半胱氨酸殘基上,再在蛋白質(zhì)棕櫚酰基硫酯酶〔proteinpalmitoylthioesterase,PPT〕作用下硫酯鍵水解,實(shí)現(xiàn)去棕櫚?;瑢?shí)現(xiàn)了可逆的循環(huán)過程[9,10]。蛋白的棕櫚酰化修飾對蛋白轉(zhuǎn)運(yùn),定位,信號(hào)傳導(dǎo)起到格外重要的作用。這種動(dòng)1981transferrin年ankyrin和p21NRas蛋白也相繼覺察存在這種脂質(zhì)修飾過程[11-13]。PATs可以催化蛋白質(zhì)的S-棕櫚?;且唤M含有高度保守的半胱DHHCFukata[13]篩選人鼠基因庫,覺察23DHHC23DHHCDHHCDHHCPATs[14]。這一家族在不同物種中的同源基因具有高度保守性,但是同一物種不同成員之間的序列保守性卻很差?!瞤almitoylproteinthioesterases,PPTs〕,它們可以去除棕櫚?;揎?。PPTs的比PATs要早,1993年P(guān)PT1在牛腦組織勻漿中覺察,其可以去除提前經(jīng)[3HH-Ras和Gα的棕櫚酸鹽[15PPTsPPTsPPTsPPT1,APT1,APT2,APTL1[16]。PPTs屬于絲氨酸水解酶,含有激活的絲氨酸位點(diǎn),用以水解多肽,蛋白以及脂質(zhì)的酰胺,酯及硫脂鍵[17PPT1致嬰兒型神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病,這種病是由于脂質(zhì)修飾的蛋白質(zhì)積累在神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)退行性溶酶體貯積失調(diào)而引起[18]。但是有關(guān)PPT1在1996年,另一種PPT被HiroyukiLysophospholipases〔溶血磷脂酶〕在大鼠的肝臟中提取出來的,所以Lypla1APT1〔acylproteinthioesterases1〕[19]。所以APT1同時(shí)兼有兩種酶的活性,但是其棕櫚酰化硫脂酶的活性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于溶血磷脂酶活性,相差約100倍[20]。隨后越來越多的APT1作用蛋白相繼被覺察,如eNOS,Gα,SNAP-23和病毒蛋白[21-23],并參與了相應(yīng)的疾病病理過程。三、棕櫚酰蛋白硫酯酶的棕櫚?;揎桝PT1APT2N-端都有一個(gè)棕櫚?;揎椀陌腚装彼嵛稽c(diǎn),使得這兩個(gè)蛋白和其他它們它們作用的蛋白一樣也可以定位于細(xì)胞膜,而正是這種作用,也促進(jìn)了這Kongetal.等[24]覺察棕櫚?;梢源龠M(jìn)APT1在細(xì)胞膜的聚攏,并且催化棕櫚酰化蛋白的去棕櫚酰。隨后,Vartak等覺察,非棕櫚?;腁PTs還可以與棕櫚酰化的蛋白在細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)結(jié)合,說明去棕櫚?;^程是一個(gè)短暫而廣泛存在的修飾過程[25APTs定位于高爾基復(fù)合體,在那里這些蛋白可以重棕櫚?;揎?,所以對于APT1和APT2局部定位于高爾基復(fù)合體,在那里這兩個(gè)蛋白相互結(jié)合而去棕櫚?;?,使他們重進(jìn)入胞漿。而且爭論者覺察在高爾基存在一個(gè)負(fù)反響的棕櫚?;h(huán),即,棕櫚?;梢哉心既プ貦磅C福沟酶郀柣淖貦磅:腿プ貦癆PTs一個(gè)調(diào)控者,而不是關(guān)鍵因子存在,這也就解釋為什么在低等動(dòng)物中,APT1的棕櫚酰半胱氨酸的保守性并不好。當(dāng)阻擋去棕櫚化過程就會(huì)延長蛋白與質(zhì)膜的結(jié)合,使得蛋白錯(cuò)誤定位于內(nèi)膜系統(tǒng)。這樣就會(huì)消耗定位于細(xì)胞膜的N-Ras,H-Ras,減弱其下游信號(hào)通路從而抑制腫瘤的發(fā)生進(jìn)展[26]。四、棕櫚?;c心血管病的關(guān)系NCX1/鈣交換因子,介導(dǎo)鈣的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),其的活性受到鈉梯度和膜電位的把握。在心肌中,NCX1可以通過影響鈣流出把握心肌的舒張功能,NCX1功能特別與心律失常和缺血再灌注損傷親熱相關(guān)[27]。FionaPlain[28]NCX1C739位半胱氨基酸可以發(fā)生棕櫚酰化修飾,NCX1的棕櫚酰修飾特別可以影響其的功能及下游信號(hào)傳導(dǎo),勢必在心律失常和缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。心臟的另一種通道蛋白-電壓門控鈉通道〔Nav1.5〕可以通過啟動(dòng)和傳導(dǎo)心臟中的動(dòng)作電位在調(diào)整心臟電活動(dòng)中起重要作用。Nav1.5QT3BrugadaPeiNav1.5受棕櫚?;揎?,從而增加晚期鈉電流活動(dòng),提高心臟興奮性并延長動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。阻斷棕櫚?;髸?huì)降低肌細(xì)胞的興奮性。Pei[29]等人覺察Nav1.5有四個(gè)可能的棕櫚?;揎椢稽c(diǎn),其中的一個(gè)修Nav1.5興奮性,因此棕櫚?;揎椗c心律失常親熱相關(guān)。Jindal[30]等人覺察Kv1.5可以在C593Kv1.5棕櫚酰修飾突變的穩(wěn)定細(xì)胞系中,Kv1.5向鉀電流。在人類心臟中,Kv1.5通道選擇性地在心房肌細(xì)胞中表達(dá),并Kv1.5Kv1.5肌細(xì)胞中的過表達(dá)可以縮短動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間,產(chǎn)生類似于短QT綜合征中的表型,因此,受棕櫚?;揎桲v1.5勢必與心肌纖維化和心律失常親熱相關(guān)。ZDHHC21〔一種α1腎上腺素能受體感動(dòng)劑反響變得遲鈍。在體試驗(yàn)中,其對去氧腎上腺素的反響也同樣變得遲鈍,使得兒茶酚胺水平和α1消滅心動(dòng)過速和低血壓,這種現(xiàn)象正好與其血管張力減弱親熱相關(guān)。最終爭論者覺察上述反響與ZDHHC21對α1D腎上腺素受體的棕櫚酰化影響親熱相關(guān)[31]??梢娮貦磅;揎椏梢酝ㄟ^影響腎上腺素受體的活性來影響血壓或心率的變化。zf-DHHC16〔Aph2-/-〕zf-DHHC16Aph2/誕生后存活,眼睛發(fā)育和心臟中發(fā)揮著重要作用。Aph2-/-胚胎和幼仔表現(xiàn)出心肌病和心臟缺陷,包括心動(dòng)過緩等病理變化。Aph2缺乏導(dǎo)致受磷蛋白磷酸化的低磷酸化狀態(tài),使此蛋白處于一種高抑制形式。Aph2-/-小鼠中受磷蛋白功能的抑制減輕了心臟缺陷。這些覺察使Aph2成為一種關(guān)鍵的心臟功能調(diào)整因子,并提示了蛋白質(zhì)棕櫚?;揎椩谛呐K等器官發(fā)育中的重要作用[32]。Lin[33吞作用〔massiveendocytosis〕DHHC5,一種棕櫚?;D(zhuǎn)移酶的參與。此外,DHHC5的缺失對缺氧后心肌的表現(xiàn)有益,這意味著抑制蛋白質(zhì)的棕櫚酰化修飾可能會(huì)保護(hù)復(fù)氧時(shí)心臟受損,進(jìn)一步豐富了棕櫚?;揎椩谛难芗膊≈械臓幷?。五、展望棕櫚化修飾在細(xì)胞信號(hào)和細(xì)胞生長發(fā)育等各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮著重要作用,與惡性腫瘤,神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病親熱相關(guān)。而其與心血管相關(guān)的爭論卻多集中在對離子通道蛋白的影響極其下游信號(hào)通路的爭論,因此,也主要集中在與心律失常相關(guān)的疾病中的爭論,而其他心血管相關(guān)疾病的爭論相對較少。對于影響廣泛的蛋白的棕櫚?;揎椇捅磉_(dá)廣泛的棕櫚酰修

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