苯二氮卓類藥物地西泮合成工藝改進(jìn)

苯二氮卓類藥物地西泮合成工藝改進(jìn)

一:前言苯二氮卓類化合物是一大類化合物,用作冷靜劑、抗焦慮藥和或骨骼肌松弛劑。

它們具有良好的治療窗、毒性低和藥理作用廣泛。

首次合成的苯二氮卓類藥物為利巴韋林或***氮卓類藥物。

。

當(dāng)他們提交了一份他們認(rèn)為可能是抗生素的樣本時,他們錯誤地確定了化合物的結(jié)構(gòu),它在合成過程中重新排列成利眠寧。

利眠后不久消失的一種苯二氮卓類藥物是***,通常以安定的商標(biāo)出售,它是典型的苯二氮卓類藥物。

可以相對簡單地,以大約50%的產(chǎn)率從市售起始材料5-***-靛玉酸酐合成,如下所示,全部這些步驟。

二:***合成工藝:15-***--***-靛紅酸酐的合成:將13克5-***-靛紅酸酐溶于120毫升甲酰***中,加入7克鈉和18克碘。

將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌200小時,然后倒入700毫升水中,得到粗-***-5-***-靛紅酸酐。

乙酸再結(jié)晶得到85%的產(chǎn)率,產(chǎn)品在201-203下熔化。

27-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***的合成:將精細(xì)研磨的5-***--***靛藍(lán)酸酐、酸、三乙***和30水的混合物在室溫下攪拌50小時。

~4后,固體物質(zhì)全部消逝。

使用旋轉(zhuǎn)蒸餾儀盡可能徹底地去除易揮發(fā)物質(zhì),殘?jiān)?0毫升冰處理,加熱回流45小時。

混合物冷卻后,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上盡可能多地除去醋酸,并用30***處理棕褐色油渣。

在混合物短暫旋轉(zhuǎn)后,結(jié)晶開頭,無色結(jié)晶物質(zhì)在靜置一夜后收集,用***洗滌,-178。

把***濾液兩相用足夠的乙酸乙酯稀釋使其勻稱,用稀碳酸鈉洗滌兩次,然后用水洗,用無水硫酸鈉干燥,過濾并濃縮。

結(jié)晶殘?jiān)?熔點(diǎn)177-179℃,%。

34-乙酰-7-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***的合成:-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***上述化合物2和3毫升***的混合物在克雷格管中加熱回流25小時。

原來的懸浮液差不多很快就溶解了,大約10小時后,結(jié)晶物質(zhì)開頭分別,冷卻,讓它靜置一夜,然后收集起來。

94%無色棱柱狀葉片,熔點(diǎn)207-。

45-***-2-甘氨酰甲***基-二苯甲***的合成:將483毫克精細(xì)研磨的4-乙?；?7-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***來自上述試驗(yàn)3懸浮于1200四氫呋喃中,在室溫15-18下,,商用費(fèi)希爾苯***化鎂攪拌。

新奇回流8小時,從4中蒸餾,在200分鐘內(nèi)緩慢處理。

在添加過程中,輸送注射器的尖端保持在攪拌溶液的表面以下。

在添加過程中,溶液變成深紅色,懸浮物進(jìn)入溶液。

加入完畢后連續(xù)攪拌15,攪拌過程中顏色變淺為明顯的亮黃色。

反應(yīng)混合物經(jīng)***化銨溶液處理,用二***甲烷萃取四次,萃取液經(jīng)無水硫酸鈉過濾濃縮,殘?jiān)?00℃下減壓抽出,得黃色玻璃684。

該物質(zhì)主要由產(chǎn)品二苯甲***和少量起始材料組成,:1由高效液相色譜法測定;在其他狀況下,該比例在7:1和10:1之間變化。

55-***-2-甘氨酸***氨基-二苯甲***肟的合成:將上述試驗(yàn)4中的5-***-2-甘氨酰甲***基-二苯甲***粗品568和485鹽酸在10吡啶中于370℃的氮?dú)庵屑訜?5小時。

用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀盡可能完全地除去吡啶,殘?jiān)?0%的醚溶液中被汲取,分層,醚層用30%再萃取三次。

全部酸萃取物用二***甲烷洗滌四次,二***甲烷用30%反洗一次,混合的30%鹽酸萃取物用過量的氨水制成堿性萃取物。

將釋放出的堿性物質(zhì)放入二***甲烷四種萃取液,通過無水硫酸鈉過濾,濃縮并抽出,得到259幾乎無色的玻璃,該玻璃自發(fā)結(jié)晶;熔點(diǎn)202-204。

將原始***萃余液和30%酸溶液的二***甲烷洗滌液合并、過濾和濃縮,得到248黃色玻璃,其顯示其含有相當(dāng)一點(diǎn)未轉(zhuǎn)變的***。

在氮?dú)庀?用210鹽酸在7,如上所述。

類似的處理產(chǎn)生更多的肟106毫克,201-和122毫克酸不溶性物質(zhì)。

肟,結(jié)晶在大多數(shù)有機(jī)溶劑中是特別難溶的。

甲醇中經(jīng)過多次重結(jié)晶,得到了熔點(diǎn)為212-213℃的無色晶體。

6***的合成:***的混合物中回流6小時。

乙醇大部分在真空下去除,殘?jiān)?**和